藥物化學(xué)課件：第十三章作用于kama-氨基丁酸能神經(jīng)的藥物

1、 -氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)生理生化特征生理生化特征 擬擬 -氨基丁酸氨基丁酸藥藥 GABA受體激動(dòng)劑 GABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑 減少GABA代謝和重吸收的藥物 抗抗 -氨基丁酸氨基丁酸藥藥 -氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)是重要的抑制性神經(jīng)系 統(tǒng)，-氨基丁酸(-aminobutanoic acid，GABA) 為該神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)遞質(zhì)。 -氨基丁酸能神經(jīng)元變性、功能改變及其遞質(zhì) 異常多與種精神疾病有關(guān)，包括癲癇、帕金 森氏癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、酒精依賴和睡眠 障礙性疾病等。 內(nèi)源性配體-氨基丁酸在亞單位與亞單位之間的位置 與受體結(jié)合，造成受體構(gòu)象改變，使中央氯離子通道啟 開，該位

2、點(diǎn)稱為正正構(gòu)結(jié)合構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)位點(diǎn)( (orthostericorthosteric site) site) 受體上還存在一些結(jié)合位點(diǎn)，可使受體的構(gòu)象改變能對(duì) 內(nèi)源性配體的作用產(chǎn)生影響，這些位點(diǎn)稱為變構(gòu)結(jié)合位 點(diǎn)(allosteric site) GABAA受體主要分布于中樞神經(jīng)元胞體部位，激活時(shí) 氯離子通道開放，Cl-內(nèi)流使膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸 后電位(IPSP)，抑制突觸后神經(jīng)元興奮和神經(jīng)信號(hào)傳遞。 HOOH O NH2 O HOOH O O- O OH H2N O OH O O H OH O O HO GAD GABA-T 谷谷氨氨酸酸 戊戊酮酮二二酸酸 琥琥珀珀酸酸半半醛醛 琥琥珀珀酸

3、酸 三三羧羧酸酸循循環(huán)環(huán) 氨氨基基丁丁酸酸( (GABA) 擬-氨基丁酸藥物是一類能產(chǎn)生與GABA相似 作用的藥物。 按其作用機(jī)制的不同，可分為GABA受體激動(dòng) 劑、GABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑以及能減少GABA 代謝和重吸收的藥物。 擬-氨基丁酸藥物具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和抗 驚厥等作用，臨床用途廣泛。 -氨基丁酸是GABA受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑，能適應(yīng)各 種受體的構(gòu)象要求，為體內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。 GABA在中樞神經(jīng)中與睡眠、疼痛、焦慮及認(rèn)知和神 經(jīng)元的保護(hù)等密切相關(guān)。 GABA還作用于許多外周組織及器官中，包括肺、肝 臟、腎臟、胃腸道、胰腺、膀胱及心血管等。 在生理?xiàng)l件下GABA以兩性離子形式存

4、在。 普羅加比(Progabide)為GABA的前體藥物 N NH2 OH F Cl O H2N NH2 O H2N OH O N OH OH F Cl O OOH F Cl GABAmide GABA 普普羅羅加加比比 S SL L- -7 79 91 18 82 2 S SL L- -7 75 51 10 02 2 蠅蠅蕈蕈醇醇 ON H2N OH 作用較GABA強(qiáng)10倍， 蒼蠅誘殺劑 加加波波沙沙朵朵 O N OH HN 用于老年人睡眠質(zhì)量的改善 巴巴氯氯芬芬 H2N OH O Cl 選擇性GABAB受體激動(dòng)劑 解除肌強(qiáng)直、痙攣狀態(tài)的最有效藥 物，臨床用于治療脊髓源性運(yùn)動(dòng)神 經(jīng)元疾病如脊

5、髓瘤、脊髓空洞癥、 脊髓損傷、橫貫性脊髓炎導(dǎo)致的隨 意肌痙攣 二、GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑和GABAGABA重 攝取抑制劑 加巴噴丁(Gabapentin)的分子結(jié)構(gòu)可看作是在位插入環(huán)己 基的GABA 作用在GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體的位點(diǎn)上，抑制對(duì)GABA的重?cái)z取，從而 提高神經(jīng)突觸間隙的GABA水平而發(fā)揮作用。 脂溶性好，能透過血腦屏障，提高 腦內(nèi)的-氨基丁酸濃度。臨床用于 全身強(qiáng)直陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作， 也可用于治療所有神經(jīng)性疼痛疾病。 加加巴巴噴噴丁丁 H2N OH O 二、GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑和GABAGABA重 攝取抑制劑 普瑞巴林(Pregabalin)是位引入異丙基的GABA

6、 作用機(jī)制與加巴噴丁相似，臨床用于治療神經(jīng)元性 疼痛疾病，如糖尿病外周神經(jīng)病變的神經(jīng)痛和皰疹 后遺神經(jīng)痛等。 也用于癲癇部分發(fā)作的輔助治療， 還可用于焦慮癥、社交恐怖癥、 關(guān)節(jié)炎等。 普普瑞瑞巴巴林林 H2N OH O H3C H3C 丙戊酸(Valproic Acid)是1963年Meunierz在篩選抗癲癇 藥物時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗 癲癇作用，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪羧酸結(jié)構(gòu) 的抗癲癇藥物。 作用機(jī)制一般認(rèn)為是通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性， 減少了GABA的降解代謝，同時(shí)還增加GABA的合成， 從而提高腦內(nèi)GABA的含量。 H3C H3C OH O 丙丙戊戊酸酸

7、H3C H3C NH2 O 丙丙戊戊酰酰胺胺 三、GABAGABA受體變構(gòu)激動(dòng)劑 作用在受體的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)上，使受體的 改變能對(duì)內(nèi)源性配體的作用產(chǎn)生影響的藥 物稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(Allosteric Regulators)， 能促進(jìn)或增強(qiáng)內(nèi)源性配體的作用的稱為變 構(gòu)激動(dòng)劑(Allosteric Agonists)。 苯二氮卓類，巴比妥類等 苯二氮卓類藥物 抗癲癇和抗焦慮及鎮(zhèn)靜作用與GABA系統(tǒng)有關(guān) 苯二氮卓類藥物與GABAA受體上特異的苯二氮卓位 點(diǎn)結(jié)合，增加GABA與受體的結(jié)合速率和減慢其離 解速率，從而增加了氯離子通道的開放頻率和開放 時(shí)間，產(chǎn)生抗驚厥、抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、中樞性松 弛肌肉和失

8、憶效應(yīng)等藥理作用。 鎮(zhèn)靜、抗驚厥耐受性、依賴性，焦慮癥無耐受性 藥物名稱藥物名稱R1R2R3R4 奧沙西泮奧沙西泮ClHOHH 替馬西泮替馬西泮ClCH3OHH 勞拉西泮勞拉西泮ClHOHCl 硝西泮硝西泮NO2HHH 氯硝西泮氯硝西泮NO2HHCl 氟西泮氟西泮ClHF 氟地西泮氟地西泮ClCH3HF NCH3 CH3 1,4-1,4-苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型 （1）A環(huán)上環(huán)上7位有吸電子基團(tuán)增加位有吸電子基團(tuán)增加活性活性 當(dāng)7位引入吸電子取代基時(shí)，藥物活性明顯地增強(qiáng)， 吸電子性越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹O2Br CF3Cl。 （2）C環(huán)上環(huán)上2位取代基對(duì)活性的位取代

9、基對(duì)活性的影響影響 C環(huán)取代也是產(chǎn)生作用的重要藥效團(tuán)之一，無苯 取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2位 引入體積小的吸電子基團(tuán)如F、Cl可使活性增強(qiáng)。 2. 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （3）3位位引入手性引入手性碳產(chǎn)生活性的碳產(chǎn)生活性的差別差別 地西泮的代謝產(chǎn)物（ N-脫甲基，3位氧化）奧沙 西泮(Oxazepam)具有活性，其作用強(qiáng)度與地西泮 相同，而副作用則低于地西泮，現(xiàn)己成為臨床常 用藥物。 奧沙西泮的3位羥基取代后產(chǎn)生了不對(duì)稱碳原子， 光學(xué)異構(gòu)體的生物活性有差別，研究發(fā)現(xiàn)(+)-S-異 構(gòu)體體的作用比(-)-R-異構(gòu)體強(qiáng)。 （4）生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠生物電子等排體仍有

10、較好的鎮(zhèn)靜催眠作用作用 將苯二氮卓的苯環(huán)用生物電子等排體如噻吩等雜環(huán) 置換時(shí)，仍保留較好的生理活性。 當(dāng)1位N上引入CH2CF3，2位上O被電子等排體S替代 時(shí)，仍具活性。 N N N N H3C Cl S R R = Br溴溴替替唑唑侖侖 R = C2H5依依替替唑唑侖侖 N N S CF3 F Cl 夸夸西西泮泮 （5）1位和位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性并能提高對(duì)位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性并能提高對(duì) 位點(diǎn)的位點(diǎn)的親和性親和性 1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者 都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)，因此，該類藥物不穩(wěn)定、作用 時(shí)間短。 在1,4-苯二氮卓的1，2位拼上三唑環(huán)，不僅可使代

11、謝穩(wěn) 定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。 N N Cl N N R1 R2 R1R2 艾艾司司唑唑侖侖HH 阿阿普普唑唑侖侖CH3H 三三唑唑侖侖CH3Cl N N N H3C F Cl 咪咪達(dá)達(dá)唑唑侖侖 （6）4，5位拼入含氧噁唑環(huán)增加藥物的位拼入含氧噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 4，5位雙鍵是重要的藥效團(tuán)，雙鍵飽和時(shí)可導(dǎo)致活性降 低。為了減少4，5開環(huán)代謝，可在4，5位并入四氫噁唑環(huán)。 前體藥物。 鹵噁唑侖的作用部位在大腦邊緣系統(tǒng)，阻止各種刺激向覺 醒系統(tǒng)傳導(dǎo)而誘發(fā)睡眠，對(duì)神經(jīng)障礙造成的失眠效果最好。 噁噁唑唑侖侖 N N N N H3C R3 R4 R1 R2 R1R2R

12、3R4 ClHHCH3 鹵鹵噁噁唑唑侖侖BrFHH ClClCH3H美美沙沙唑唑侖侖 3. 3. 苯二氮卓類藥物的穩(wěn)定性 4. 4. 苯二氮卓類藥物的代謝 苯二氮卓類藥物在體內(nèi)代謝主要在肝臟中進(jìn)行。苯二氮卓類藥物在體內(nèi)代謝主要在肝臟中進(jìn)行。 體內(nèi)代謝包括體內(nèi)代謝包括N-N-去甲基、去甲基、C C3 3位上羥基化、苯環(huán)酚位上羥基化、苯環(huán)酚 羥基化、氮氧化合物還原、羥基化、氮氧化合物還原、1 1，2 2位開環(huán)。位開環(huán)。 地西泮的代謝 N N O Cl CH3 diazepan N H N O Cl OH 4hydroxydesoxydemoxepam N H N O Cl nordazepam N

13、 H N O Cl OH 9-hydroxydesoxydemoxepam （二）非1,4-苯二氮卓類 佐佐匹匹克克隆隆 N N N O O N N CH3 Cl O * N N H3C N CH3 H3C O CH3 唑唑吡吡旦旦 HNNH O O O NNH O OH O NN OH OH O NN OH OH HO 巴比妥酸單內(nèi)酰亞胺雙內(nèi)酰亞胺三內(nèi)酰亞胺 1 2 4 5 6 3 R3NNH O X O 1 2 4 5 6 3 R1R2 1. 1. 巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系 名稱名稱pKa分子態(tài)藥物分子態(tài)藥物 離子態(tài)藥物離子態(tài)藥物 巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.95 5-苯基巴比妥苯

14、基巴比妥 酸酸 3.750.0299.98 苯巴比妥苯巴比妥7.2943.7056.30 海索比妥海索比妥8.4090.919.09 HNNH O O O 1 2 4 5 6 3 R1R2 NH NH C6H5 C2H5 O O ONH NH C2H5 O O O HO NH NH C2H5 O O O NH NH C2H5 O O O OH NH NH C2H5 O S O H3C NH NH C2H5 O O O H3C 硫巴比妥類硫巴比妥類 N NH H3C O O O CH3 NH NH H3C O O O NH NH R1 R2 O O O CHCNHCNH2 R1 R2 OO C

15、R1 R2 CONH2 CONH2 2. 巴比妥類藥物的穩(wěn)定性 巴比妥類結(jié)構(gòu)為環(huán)狀酰脲，分子中雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)，比酰 胺。水解速度及產(chǎn)物取決于溶液的pH及環(huán)境溫度。 在中性和室溫條件下水解較難發(fā)生，隨pH和溫度升高，水 解反應(yīng)加速。 巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置時(shí)，可水解生成酰脲 類化合物，若加熱可進(jìn)一步水解并脫羧。 巴比妥類藥物一般都作成粉針，臨用前配制。 （四）其他類（自學(xué)） 烷基酚類烷基酚類 氟烷類氟烷類 抗-氨基丁酸藥物能抵消GABA及擬-氨基丁酸 藥物的作用。 按其作用機(jī)制分為三類： 第一類是GABA受體拮抗劑 第二類是GABA受體變構(gòu)拮抗劑 第三類是GABA受體變構(gòu)位點(diǎn)反向激動(dòng)劑

16、 滅鼠藥，殺蟲劑 N CH3 O O O O HH O O 能競(jìng)爭(zhēng)性地與能競(jìng)爭(zhēng)性地與GABAGABAA A受體結(jié)合，阻斷受體結(jié)合，阻斷GABAGABAA A受體受體- -ClCl- -通道的開放，通道的開放， 抑制抑制 - -氨基丁酸介導(dǎo)的突觸后電位，產(chǎn)生驚厥等作用。該化合物氨基丁酸介導(dǎo)的突觸后電位，產(chǎn)生驚厥等作用。該化合物 是研究是研究 - -氨基丁酸能突觸傳遞的重要工具藥。氨基丁酸能突觸傳遞的重要工具藥。 荷包牡丹堿荷包牡丹堿 與苯二氮卓位點(diǎn)有很強(qiáng)的親和力，但對(duì)與苯二氮卓位點(diǎn)有很強(qiáng)的親和力，但對(duì)GABGGABG受體幾乎不產(chǎn)受體幾乎不產(chǎn) 生影響，能阻斷激動(dòng)劑與該位點(diǎn)結(jié)合，拮抗其激動(dòng)效應(yīng)。生影響，能阻斷激動(dòng)劑與該位點(diǎn)結(jié)合，拮抗其激動(dòng)效應(yīng)。 臨床用于含苯二氮卓類藥物介導(dǎo)的全身麻醉術(shù)后的喚醒及臨床用于含苯二氮卓類藥物介導(dǎo)的全身麻醉術(shù)后的喚醒及 過量中毒的解毒。過量中毒的解毒。 三、GABAGABA受體變構(gòu)位點(diǎn)反向激動(dòng)劑 印防己毒內(nèi)酯作用在氯離子通道附近的特殊位點(diǎn)，通過變構(gòu)效應(yīng)抑制印防己毒內(nèi)酯作用在