藥物化學(xué)(第七版)第八章完整版

1、 重點(diǎn)藥物 地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英鈉苯妥英鈉 卡馬西平卡馬西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 嗎啡嗎啡 噴噴 他佐辛他佐辛 溴新斯的明溴新斯的明 氯貝膽堿氯貝膽堿 阿托品阿托品 阿曲庫銨阿曲庫銨 腎上腺素腎上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普魯卡因普魯卡因 利多卡利多卡 因因 普萘洛爾普萘洛爾 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奧美拉唑奧美拉唑 阿司匹林阿司匹林 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉 布洛芬布洛芬

2、萘普生萘普生 環(huán)磷酰氨環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 青霉素鈉青霉素鈉 頭孢噻污鈉頭孢噻污鈉 紅霉素紅霉素 氯霉素氯霉素 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 異煙肼異煙肼 甲氧芐啶甲氧芐啶 氟康唑氟康唑 奧司他韋奧司他韋 阿昔洛韋阿昔洛韋 齊多夫定齊多夫定 利巴韋林利巴韋林 青蒿素青蒿素 甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲 雌二醇雌二醇 丙酸睪酮丙酸睪酮 氫化可的松氫化可的松 維生素維生素A 維生素維生素C 第第 八八 章章 抗抗 生生 素素 Antibiotics o抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外 能抑制生物的生長和存活，而對宿主不會

3、產(chǎn)生嚴(yán)重能抑制生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重 的毒副作用。的毒副作用。 o抗生素用途：治療大多數(shù)感染性疾病、用于腫瘤的抗生素用途：治療大多數(shù)感染性疾病、用于腫瘤的 治療、免疫抑制和刺激植物生長。治療、免疫抑制和刺激植物生長。 o抗生素的來源：生物合成抗生素的來源：生物合成(發(fā)酵發(fā)酵)、化學(xué)全合成或半、化學(xué)全合成或半 合成。合成。 抗生素的來源抗生素的來源 o生物合成生物合成(發(fā)酵發(fā)酵) o化學(xué)全合成化學(xué)全合成 o半合成方法半合成方法 o -內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 四環(huán)素類四環(huán)素類 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 o抗生素的分類：抗生素

4、的分類： (化學(xué)結(jié)構(gòu)特征化學(xué)結(jié)構(gòu)特征) 作用機(jī)理作用機(jī)理 o抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì) 胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。(-內(nèi)酰胺抗內(nèi)酰胺抗 生素生素) ) o與細(xì)胞膜相互作用：影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有與細(xì)胞膜相互作用：影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有 致命的作用。致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素多粘菌素和短桿菌素) o干擾蛋白質(zhì)的合成：使細(xì)胞存活必需的酶不能被合干擾蛋白質(zhì)的合成：使細(xì)胞存活必需的酶不能被合 成。成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素) o抑制核酸的

5、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(喹諾酮類喹諾酮類) 氨基苷類 氨基苷類 氨基苷類 四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 林可霉素類 抑抑 制制 細(xì)細(xì) 菌菌 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 合合 成成 抑抑 制制 細(xì)細(xì) 菌菌 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 合合 成成 耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制 o使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 o使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變 o細(xì)胞特性的改變細(xì)胞特性的改變 o細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞 o耐藥性耐藥性又稱抗藥性又稱抗藥性,一般是指一般是指病原體病原體與藥物多次接觸后與藥物多次接觸后, 對藥物的敏感性下降甚至消失對藥物

6、的敏感性下降甚至消失,致使藥物對該病原體的療效致使藥物對該病原體的療效 降低或無效。微生物降低或無效。微生物.改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、 改變靶結(jié)構(gòu)或改變原有代謝過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的改變靶結(jié)構(gòu)或改變原有代謝過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的 機(jī)制耐藥性的藥物較多，機(jī)制耐藥性的藥物較多，除了常用的抗生素類外，還除了常用的抗生素類外，還 可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤腫瘤 o耐受性耐受性(Tolerance)指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體,其效應(yīng)其效應(yīng) 逐漸減弱逐漸減弱,必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受必須不

7、斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受 性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象,其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性 質(zhì)的不同而異?？焖倌褪苄院徒徊婺褪苄砸桩a(chǎn)生耐受性的質(zhì)的不同而異?？焖倌褪苄院徒徊婺褪苄砸桩a(chǎn)生耐受性的 藥物較少，常用的有：藥物較少，常用的有：硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、 地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等。 o耐受性耐受性是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，耐藥性耐藥性是病原體對藥物的是病原體對藥物的 反應(yīng)。反應(yīng)。 1. -內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics o分子

8、中含的由四個原子組成的分子中含的由四個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生內(nèi)酰胺環(huán)的抗生 素。素。 o-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基 團(tuán)團(tuán) N O 概 述 o主要指青霉素類和頭孢菌素類。 o1929年英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯 抑制革蘭氏陽性菌的作用；1941起，青霉素G開始 應(yīng)用于臨床。 o由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、 抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因此對其進(jìn)行 結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合 成青霉素類藥物。 o1945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；1962年第一代頭孢菌素用 于臨床。 o頭孢菌素類抗生素是二十世紀(jì)七十

9、年代以來發(fā) 展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后 出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。 o具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低 等特點(diǎn)，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。 o頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中占 較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售 額的40%。 分類分類 o青霉素類青霉素類 o頭孢菌素類頭孢菌素類 o非典型的非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯，青霉烯，氧內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯，青霉烯，氧 青霉烷和單環(huán)的青霉烷和單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 N S HX O COOH RCONH X = -H or -OCH3 N S HX O COOH A RCONH X = -H or -OCH

10、3 N O N S O N O O N O 青霉素 Penicillins 頭孢菌素 Cephalosporins 碳青霉烯 Carbapenem 青霉烯 Penem 單環(huán)-內(nèi)酰胺 Monobactam 氧青霉烷 Oxypenam 結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展 o1、青霉素類、青霉素類 o2、頭孢菌素類、頭孢菌素類 o3、單環(huán)的、單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 o4、碳青霉烯、碳青霉烯 o5、-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 o都具有一個四元的都具有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) o-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第 二雜原子稠合二雜原子稠合

11、(單環(huán)除外單環(huán)除外) o與氮相鄰的碳原子連有一個羧基與氮相鄰的碳原子連有一個羧基 o-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺基位有一個酰胺基(具有單環(huán)具有單環(huán) 結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外) 立體結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu) o稠合環(huán)不共平面稠合環(huán)不共平面 o環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用和和符號符號 O O N N S O O 右圖為芐青霉素鉀的單晶衍射三維立體結(jié)構(gòu)圖像 CephalosporinsPenicillins N S O NH H O R H A O OH N S O H NH H O R H O OH o手性碳手性碳: o青霉素類的絕對構(gòu)型：青霉素類的絕對

12、構(gòu)型：2S、5R、6R o頭孢菌素類的絕對構(gòu)型：頭孢菌素類的絕對構(gòu)型：6R、7R H2O . H H H N S O OOH H NH2 N O CN S O O ONa H H HH N O 1.青霉素類青霉素類 分為：分為： o天然青霉素天然青霉素 n從天然發(fā)酵中得到從天然發(fā)酵中得到 o半合成青霉素半合成青霉素 n 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的， 其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶 N H H H CN S O O H2 OH 1.天然青霉素 n從青霉素培養(yǎng)液和頭孢

13、菌素發(fā)酵液中得到共七種。 n芐青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有臨床應(yīng)用價值，第一個臨床應(yīng)用的抗 生素，生物發(fā)酵得到。 青霉素N 1. 青霉素鈉青霉素鈉 Benzylpenicillin Sodium o(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)- 7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸 鈉鹽鈉鹽 o又名：芐青霉素、青霉素又名：芐青霉素、青霉素G o第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉 鹽，增強(qiáng)水溶性，臨床通常粉針鹽，增強(qiáng)水溶性，臨床通常粉針 CN

14、S O O ONa H H HH N O 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 o由由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu) 成成 o-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個 環(huán)的張力比較大環(huán)的張力比較大 o-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛， 易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 環(huán)破裂，進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來源環(huán)破裂，進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來源 于其它，則失效于其它，則失效 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 o青霉素鈉遇酸、堿、酶或氧化

15、劑等迅速失效青霉素鈉遇酸、堿、酶或氧化劑等迅速失效 o1、不耐酸：、不耐酸： o在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青 霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，生成青霉醛霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，生成青霉醛 N S HH O COOH N H H O HN S COOH N H H O O OH N H O H O OH O N H O O - CO2 + 青霉酸 Penicilloic Acid 青霉醛酸 Penaldic Acid 青霉醛 Penilloaldehyde H+ or HgCl2 o在稀酸溶液中在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，

16、側(cè)鏈上羰基氧原子室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子 上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成中內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成中 間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成 青霉醛和青霉胺青霉醛和青霉胺 S H COOH N O HO N S COOH N+ H H O O HN S HH O COOH N H H O N N H O O HS H NH2 O OH 青霉二酸 Penillic Acid 青霉醛 Penilloaldehyde 青霉胺 Penicillamine + + H+ H+ . . pH = 4

17、CN S O O ONa H H HH N O o2、不耐酶、堿、不耐酶、堿 在堿性條件下，或在某些酶在堿性條件下，或在某些酶(如如-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶)的作的作 用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時易失去進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時易失去CO2，生存青霉，生存青霉 噻唑酸噻唑酸 OH- + 青霉胺 Penicillamine 青霉醛 Penilloaldehyde HS H NH2 O OHN H O O S HH O COOH N H H O N S HH O COOH N H H O HN OH -CO2 S H COOH

18、 N H H O HN HgCl2 青霉酸 Penicilloic acid 青霉噻唑酸 Penilloic acid o3、遇到胺和醇時，生成青霉酰胺和青霉酸酯、遇到胺和醇時，生成青霉酰胺和青霉酸酯 o4、生產(chǎn)和使用過程中，、生產(chǎn)和使用過程中， -內(nèi)酰胺環(huán)開裂，發(fā)生內(nèi)酰胺環(huán)開裂，發(fā)生 分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，失去了抗菌分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，失去了抗菌 活性，又活性，又引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。使用前新配制，皮。使用前新配制，皮 試。試。 作用機(jī)理作用機(jī)理 o抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制內(nèi)酰胺類抗生素的作用

19、部位主要是抑制 粘肽轉(zhuǎn)肽酶粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn) 行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死 亡亡 o細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，作用具有較細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，作用具有較 高的選擇性。高的選擇性。G+的細(xì)胞壁粘肽含量比的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，高， 因此因此青霉素青霉素G對對G+的活性比較高，也造成的活性比較高，也造成 其抗菌譜比較窄的原因其抗菌譜比較窄的原因。 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 o青霉素青霉素G的鈉鹽，不能口服，因?yàn)槲钢袕?qiáng)的胃酸會的鈉鹽，不能口服，因?yàn)槲钢袕?qiáng)的胃酸會 導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而

20、失去活性內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去活性 o臨床注射給藥后，能夠迅速吸收，同時也很快以游臨床注射給藥后，能夠迅速吸收，同時也很快以游 離酸的形式經(jīng)腎排出離酸的形式經(jīng)腎排出 臨床應(yīng)用及特點(diǎn) o臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球 菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。 o優(yōu)點(diǎn)：副作用小。 o缺點(diǎn): n不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在 室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。 (胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性) n某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡(皮試針) n體內(nèi)作用時間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛。 n耐藥性：長期使用過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些

21、分解酶，如- 內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。 延長作用時間的方法 o與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延長， 但血藥濃度不高，不用于嚴(yán)重感染普魯卡因青霉素、芐星西林； o羧基酯化，延長作用時間醋甲西林。 普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin 芐星青霉素 benzathine benzylpenicillin 使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng) o對酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；對酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服； o抗菌譜窄；抗菌譜窄； o產(chǎn)生耐藥性；產(chǎn)生耐藥性； o對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會死亡；對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會死亡； o

22、-內(nèi)酰胺類抗生素之間常發(fā)生交叉過敏現(xiàn)象內(nèi)酰胺類抗生素之間常發(fā)生交叉過敏現(xiàn)象。 產(chǎn)生過敏的原因產(chǎn)生過敏的原因 o-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源 性兩種性兩種 外源性過敏源主要來自外源性過敏源主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜 質(zhì)。質(zhì)。 內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用 過程中過程中-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的 高分子聚合物高分子聚合物。 交叉過敏反應(yīng)交叉過敏反應(yīng) o1,7位開環(huán)，聚合位開環(huán)，聚合

23、 o-內(nèi)酰胺類抗生素都內(nèi)酰胺類抗生素都 能形成相同結(jié)構(gòu)的缺能形成相同結(jié)構(gòu)的缺 原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。 o使用前皮試使用前皮試 C N S O H H H NHRCO O 連接點(diǎn) 抗原決定簇 青霉噻唑基 OH 青霉素青霉素V Penicillin V o在青霉素的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙在青霉素的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙 酸而得到的天然的青霉素酸而得到的天然的青霉素 o可口服可口服 o側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，,阻止側(cè)鏈的羰基電子向阻止側(cè)鏈的羰基電子向 -內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移

24、，增加了對酸的穩(wěn)定性。 o抗菌譜，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素抗菌譜，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素 G相同相同 N S O O OH H H HH N O O 半合成青霉素半合成青霉素 o自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合 成青霉素的衍生物成青霉素的衍生物 o以以6-APA為原料，對青霉素改造，取得了為原料，對青霉素改造，取得了 重大進(jìn)展重大進(jìn)展 n口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 n耐酶青霉素耐酶青霉素 n廣譜的青霉素廣譜的青霉素 H H N S O COOH H2N 其縮合方法通常有三種。酰氯法：是較常用的方法，將側(cè) 鏈酸制成酰氯，在低溫、

25、中性或近中性（pH 6.57.0）條件 下進(jìn)行；酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反 應(yīng)；DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合， 以N，N-二環(huán)己碳亞胺（DCC）作為縮合劑。 （1）耐酸）耐酸 青霉素青霉素V N S O O OH H H HH N O O 非奈西林Phenethillin R = -CHOC6H5 丙匹西林Propicillin R = -CHOC6H5 阿度西林Azidocillin R = -CHC6H5 CH3 C2H5 N3 N S HH O COOH NH O R 側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán) （2）耐酶）耐酶 苯唑西林鈉苯唑西林鈉 Ox

26、acillin Sodium o具有較大空間位阻具有較大空間位阻 H2O. N S O COONa H H H N O N O 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) N O N O H H H N S O COONa . H2O 異f 唑基 甲基 苯基空間位阻,吸電子 () 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) o是第一個耐酸，耐酶的青霉素是第一個耐酸，耐酶的青霉素 o可口服、注射用藥可口服、注射用藥 o主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表的金黃色葡萄球菌和表 皮葡萄球菌的周圍感染皮葡萄球菌的周圍感染 奈夫西林奈夫西林Nafcillin o乙氧萘西林乙氧萘西林 o耐酸，耐酶耐酸，耐酶 N S O O OH H H

27、H H N O O 6引入甲氧基引入甲氧基 N S HH O COOH NH O CH COOH S 替卡西林替卡西林 替莫西林：耐酶替莫西林：耐酶 抗菌譜窄，對抗菌譜窄，對G 有活性 有活性 是血漿半衰期最長的青霉素類藥物是血漿半衰期最長的青霉素類藥物 OCH3 S COOH CH N S H O COOH NH O 廣譜青霉素 o從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比 青霉素弱，但是對G-菌作用強(qiáng)于青霉素； o其6位有D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基 是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團(tuán)。 o在青霉素酰基位引入極性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、 -SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青

28、霉素。 阿莫西林 與氨芐西林具有相同的抗菌譜；口服 吸收好，血藥濃度高。 NH2 H 3H2O . N S O COOH H HH N O HO NH2 H N S O O OH H HH N O H N N N N O O O O N S O COOH H H H H H N S O COOH N O COOH H 阿莫西林阿莫西林 氨芐西林氨芐西林 哌拉西林哌拉西林 羧芐西林羧芐西林 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 四元環(huán)及五元環(huán)的 駢合是活性必需的 此二個甲基不 是活性必需的 變?yōu)榱虼峄蝓０房刹?失活，還原成醇失活 羧基是保持活性的必需基 團(tuán)，簡單酯化可失活，但 有時也可做成前藥 三個手性中心 是活

29、性必需的 甲基或甲氧基 取代活性降低 6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾 的主要部位，能產(chǎn) 生各式各樣的作用 S N H H O H O OH NH O R 阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin):羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基-2- (4-羥基苯基羥基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮雜氮雜 雙環(huán)雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷 NH2 H 3H2O . N S O COOH H HH N O HO 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1. 性狀：性狀： oAmoxicillin是白色或類白色結(jié)晶是白色或類白色結(jié)晶 性粉末性粉末,味微苦

30、味微苦. o微溶于水微溶于水,不溶于乙醇不溶于乙醇. 2. 酸堿兩性：酸堿兩性： o羧基羧基(酸性酸性)、酚羥基、酚羥基(弱酸性弱酸性) o氨基氨基(堿性堿性) NH2 H 3H2O . N S O COOH H HH N O HO 3. 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： o水溶液水溶液pH6時比較穩(wěn)定時比較穩(wěn)定. oAmoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng)易發(fā)生聚合反應(yīng): 側(cè)鏈中含游離氨基側(cè)鏈中含游離氨基 nHN S N O NH O HN S O NH N O HNH2 H N S O N O H HO HO HO COOH COOH COOH N S HH O COOH NH O H NH2 HO N S

31、HH O COOH NH O H NH2 HO 合成 N O HH H N S O COOH H H N S O COOH H2N N O HO HH H N S O COOH H NH2 N O HO HH H N S O COONa H NH2 O HO Cl H NH2 Penicillin Acylase NaOO OH 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 oAmoxicillin對胃酸穩(wěn)定對胃酸穩(wěn)定,口服吸收良好口服吸收良好,半衰期為半衰期為1.5 小時小時. o約有約有1250%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出. o24小時排出量約為給藥量的小時排出量約為給藥量的2060%. NH2

32、 H 3H2O . N S O COOH H HH N O HO 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 o對對G+菌的抗菌作用與青霉素菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低相同或稍低,對對G- 菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿 菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng). o主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染. o使用后易產(chǎn)生耐藥性使用后易產(chǎn)生耐藥性. NH2 H 3H2O . N S O COOH H HH N O HO 氨芐西林氨芐西林 (Ampicillin ): NH2 H N S O O OH H HH N O

33、 氨芐西林對流感桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌氨芐西林對流感桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌 等有效等有效.臨床用于心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等臨床用于心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等. 哌拉西林哌拉西林(Piperacillin): H N N N N O O O O N S O COOH H H H 抗綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等抗綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等.作用強(qiáng)作用強(qiáng), 耐耐 酶酶.用于上述細(xì)菌引起的感染用于上述細(xì)菌引起的感染. 羧芐西林羧芐西林(Carbenicillin): H H N S O COOH N O COOH H 需注射給藥需注射給藥,毒性較低毒

34、性較低,體內(nèi)分布廣體內(nèi)分布廣.臨床主要用于綠臨床主要用于綠 膿桿菌、大腸桿菌等引起的感染膿桿菌、大腸桿菌等引起的感染.用其消旋體的鈉鹽用其消旋體的鈉鹽. 青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系 6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾 的主要部位，能產(chǎn) 生各式各樣的作用 甲基或甲氧基 取代活性降低 三個手性中心 是活性必需的 羧基是保持活性的必需基 團(tuán)，簡單酯化可失活，但 有時也可做成前藥 變?yōu)榱虼峄蝓０房刹?失活，還原成醇失活 此二個甲基不 是活性必需的 四元環(huán)及五元環(huán)的 駢合是活性必需的 S N H H O H O OH NH O R * * * * 頭孢菌素類頭孢菌素類: 分為：分為： o天然頭孢菌素

35、天然頭孢菌素 頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素、頭菌素C o半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 分類分類 o天然頭孢菌素天然頭孢菌素 : o頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素、頭菌素C o半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 : o以以7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸 (7-ACA)為基本母核為基本母核,引入適當(dāng)?shù)囊脒m當(dāng)?shù)?側(cè)鏈側(cè)鏈 H2 N S O COOH O O N H H (一一). 天然頭孢菌素天然頭孢菌素 o頭孢菌素頭孢菌素C: o對酸較穩(wěn)定對酸較穩(wěn)定 o頭霉素頭霉素C: o對酶穩(wěn)定對酶穩(wěn)定 H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 H OCH3 H N S O COOH N O O H

36、OOC ONH2 頭孢菌素頭孢菌素C (Cephalosporins C): o對酸較穩(wěn)定對酸較穩(wěn)定 o能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌, 對革蘭對革蘭 氏陰性菌亦有活性氏陰性菌亦有活性. H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 o具有一個四元的具有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化 噻嗪環(huán)駢合而成，噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元四元駢六元”環(huán)的張力環(huán)的張力 比青霉素的環(huán)張力小比青霉素的環(huán)張力小 o2,3位雙鍵可與位雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，的未共用電子對共軛， 因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定因此

37、頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定 oC-3位乙酰氧基的存在是一個較好的離去位乙酰氧基的存在是一個較好的離去 基團(tuán)基團(tuán) 引起頭孢菌素失活的原因引起頭孢菌素失活的原因 o頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易位的乙酰氧基易 被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無 游離的羧基存在，而無活性游離的羧基存在，而無活性 N HH O NH O S OOH O O R N HH O NH O S OOH OH R N HH O NH O S R O O 3-Hydroxycephalosporin 頭孢菌素內(nèi)酯環(huán) Ceohalosporin Lactone C-3

38、羥基化合物 N HH O NH O S OOH R OH HO O + HO- N HH O NH O S OOH O O R 過敏性過敏性 o發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。 o側(cè)鏈為主的抗原簇側(cè)鏈為主的抗原簇 結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 o7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán)酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán) o7-氫原子：能影響對氫原子：能影響對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 o環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響 o 3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學(xué) 的性質(zhì)的性質(zhì) H R CNH O H N

39、 S O COOH O O 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代 對革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的 抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。 對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用 較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。 對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品 種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。 3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了 藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。 半合成Cephalosporins衍生物分類 頭孢氨芐頭孢氨芐 Cefalexin o又稱為先鋒霉素又稱為先鋒霉素、頭孢力新、頭孢力新 o口服給藥口服給藥 o對革蘭氏陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌的效果較對革蘭氏

40、陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌的效果較 差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、 皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療 H2O . H H H N S O OOH H NH2 N O H NH2 N O N S O OOH O H H H O 頭孢甘氨 頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium o化學(xué)名：化學(xué)名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7- (2-氨基氨基- 4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亞氨基甲氧亞氨基)乙酰氨基乙酰氨基- 8-氧代氧代-5-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮

41、雜雙環(huán)4.2.0辛辛-2-烯烯-2- 甲酸鈉甲酸鈉 N S O N O N O S N H2N O ONa O O H H H 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 o7-位的側(cè)鏈酰胺位的側(cè)鏈酰胺位是順式的甲氧肟基、位是順式的甲氧肟基、2- 氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對-內(nèi)酰胺酶的內(nèi)酰胺酶的 高度穩(wěn)定作用。高度穩(wěn)定作用。 2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加氨基噻唑基團(tuán)可以增加 藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、 廣譜。廣譜。 理化性質(zhì)理化性質(zhì) o穩(wěn)定性：光照穩(wěn)定性：光照 N HH O NH O S OONa O O N O N S H2N N HH O

42、NH O S OONa O O N N S H2N O UV254nm Cis-Trans- 順式異構(gòu)體的活性是反式異構(gòu)體的40 100 光照轉(zhuǎn)化，鈉鹽水溶液 在 hv下 分鐘，一半轉(zhuǎn)化 可 達(dá)到 的 損 失 45 4 故避光，臨用前配制 小時95% 合成 H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 H H N S O COOH O O NO H O HO H H N S O COOH O O NH2 N S O N O N O S N H2N O OH O O H H H 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 o在腸道中不吸收，注射給藥在腸道中不吸收，注射給藥 o在肝中代謝為活性較低的代謝

43、物，連同一些在肝中代謝為活性較低的代謝物，連同一些 原型物由尿排出原型物由尿排出 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 o對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌作用對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌作用 強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。 o用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎， 呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部 位的感染位的感染 o可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功 能低下的感染性疾病的治療能低下的感染性疾病的治療 頭孢乙腈頭孢乙腈 Cefac

44、etrile o用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌 o注射給藥注射給藥 H H H N S O N O O OH O O N 頭孢唑林頭孢唑林 Cefazolin o先鋒霉素先鋒霉素 o對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐 酶，作用較長酶，作用較長 o注射給藥注射給藥 H H H N S O N O N OOH S N N N N N S 頭孢拉定頭孢拉定 Cefradine o先鋒霉素先鋒霉素 o對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服 或注射給藥或注射給藥 H H H N S O N O O OH N

45、H2 頭孢克洛頭孢克洛 Cefaclor o又名頭孢氯氨芐又名頭孢氯氨芐 o主要用于革蘭氏陽性菌主要用于革蘭氏陽性菌 o對胃酸穩(wěn)定，口服給藥對胃酸穩(wěn)定，口服給藥 H H H N S O N O O OH Cl NH2 頭孢呋辛頭孢呋辛 Cefuroxime o對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 穩(wěn)定穩(wěn)定 o注射給藥注射給藥 H H H N S O N O OOH N O O O NH2 O 頭孢他啶頭孢他啶 Ceftaxidime o對革蘭氏陰性菌的作用突出，對綠膿桿菌對革蘭氏陰性菌的作用突出，對綠膿桿菌 作用強(qiáng)，超過其它抗生素作用強(qiáng)，超過其它抗生素 H H

46、 H N S O N O O O N N O S N H2N HOOC _ + 頭孢西丁頭孢西丁 Cefoxitin o對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏 陰性菌作用強(qiáng)。陰性菌作用強(qiáng)。 o與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用 S N S O O N O OOH O O NH2 H H 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 S N O H NH O OH OAc H R 若以氧原子或亞甲基取 代，不降低活性而得到 另一類型內(nèi)酰胺抗生素 被甲基、氯原子或含氮 雜環(huán)取代，活性增強(qiáng)或 改變體內(nèi)藥代動力學(xué) 雙鍵移位則無活性 C-7應(yīng)為L-構(gòu)型，而酰胺側(cè)鏈為 -構(gòu)型，C-6、

47、C-7的氫為-構(gòu) 型，絕對構(gòu)型為6R，7R C-7為同向(Syn-)肟型或較大的取 代基側(cè)鏈時，對-內(nèi)酰胺酶有較 大穩(wěn)定性，C-7對向構(gòu)(Anyi-)型時 則不耐酶 R為苯基、環(huán)烯基、噻吩或含氮雜環(huán)時 能增強(qiáng)活性，擴(kuò)大抗菌譜。芳核-碳引 入-SO3Na、-NH2、-OH、-COOH等極 性基團(tuán)時，同時改變C-3上的取代基， 可改進(jìn)口服吸收、分布，也可擴(kuò)大抗菌譜 四元環(huán)與六元環(huán)不在同一 平面，在C-6-N-1處折合 三三.非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 及及-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 o非典型的非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類：內(nèi)酰胺抗生素類： 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧

48、青霉烷 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 氨曲南氨曲南 諾卡霉素諾卡霉素 o-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸鉀克拉維酸鉀 舒巴坦舒巴坦 -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 o-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某 些些-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位 之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性 的主要機(jī)制。的主要機(jī)制。 o-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對細(xì)菌對內(nèi)酰胺酶抑制劑針對細(xì)菌對-內(nèi)酰胺抗內(nèi)酰胺抗 生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。 o-內(nèi)酰胺酶抑制劑對內(nèi)

49、酰胺酶抑制劑對-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的 抑制作用，本身又具有抗菌活性抑制作用，本身又具有抗菌活性 克拉維酸鉀克拉維酸鉀 o又名：又名：棒酸，第一個用于臨床的棒酸，第一個用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制內(nèi)酰胺酶抑制 劑劑 o氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu) o抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物 聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 N O O OH O OK H 舒巴坦鈉舒巴坦鈉 Sulbqctam Sodium o又稱青霉烷砜鈉又稱青霉烷砜鈉 o為不可逆競爭性為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 o用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的

50、感染用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染 H N S O O ONa O O o舒他西林舒他西林 氨芐青霉素與舒巴坦以氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成的形式以次甲基形成 雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物 o口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血 清中有較高的濃度清中有較高的濃度 S N HH O NH O O O O S N H O O O O H NH2 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一個碳青霉烯類抗生素。 幾乎能耐受所有主要類型的-內(nèi)酰胺酶，對細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有 較好的穿透性，在體

51、內(nèi)分布廣； 臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G菌、G菌及厭氧菌的感染。 o20世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于 細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過程中，從Streptomyces cattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物即沙 納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。 沙納霉素沙納霉素 othienamycin與penicillins類抗生素 在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的 硫原子被亞甲基取代，由于亞甲 基的夾角比硫原子小，加之C2- C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成 一 個 平 面 結(jié) 構(gòu) ， 從 而 使 得 thienamycin不穩(wěn)定。 o另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會進(jìn)

52、攻-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開 環(huán)失活。因此，thienamycin未能 在臨床使用。thienamycin的6位氫 原子處于構(gòu)型，而penicillins的6 位氫為構(gòu)型。 o通過對thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem） ， 亞胺培南單獨(dú)使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上 亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合并使用，以 增加療效，減少腎毒性。 亞胺培南亞胺培南西司他丁西司他丁 o美羅培南（meropenem）是臨床上第一個能單獨(dú)使用的碳青霉烯 類抗生素。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌均敏感， 尤其對革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活

53、性。美羅培南注射給藥的體內(nèi) 分布廣，能進(jìn)入CSF和膽汁 。 o比阿培南（biapenem）是第二個帶有4位甲基的碳青霉烯類抗生 素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨(dú)給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活 性強(qiáng)，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強(qiáng)48倍，可用 于細(xì)菌性腦膜炎的治療。 美羅培南美羅培南(meropenem) (meropenem) 比阿培南比阿培南(biapenem)(biapenem) 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 諾卡霉素諾卡霉素 o對酸、堿都比較穩(wěn)定，對各種對酸、堿都比較穩(wěn)定，對各種-內(nèi)酰胺酶都很內(nèi)酰胺酶都很 穩(wěn)定穩(wěn)定 o抗菌作用差，至今未用于臨床抗菌作用差，至今未用于臨床 HH

54、 N O H O OH OH N O N OH O HO O H NH2 O N H2N CHOH COOH 氨基諾卡霉素( ANA)33 氨曲南氨曲南 o是第一個全合成的單環(huán)的是第一個全合成的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素，并用內(nèi)酰胺抗生素，并用 于臨床。于臨床。 o需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性， 對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各 種種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。 o臨床用于呼吸道感染。尿路感染。軟組織感染。臨床用于呼吸道感染。尿路感染。軟

55、組織感染。 敗血癥等，療效良好敗血癥等，療效良好 H N N O HO O O N S NH2 H H N O S OH OO 2. 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 Tetracycline Antibiotics o四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié)四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié) 構(gòu)構(gòu) o土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代位取代 基不同基不同 R1 R4 N(CH 3)2 OH CONH 2 OOHO OH OH OHCH3 土霉素土霉素5-OH，7-H 金霉素金霉素5-H，7-Cl 四環(huán)素四環(huán)素5-H，7-H 四環(huán)素四環(huán)素 Tetracyclin

56、e o1.酸堿性：都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及酸堿性：都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及 堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物， 臨床上用其鹽酸鹽臨床上用其鹽酸鹽 OH HH N(CH3)2 1 2 3 45 6 OH OHOOHO CONH2 OH 12 11 7 o2.穩(wěn)定性：干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。穩(wěn)定性：干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。 在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。 酸性條件下：酸性條件下： + N OH CONH2 OH OH H H OHOO H+ - H2O - H+ OHN

57、OH CONH2 OH OH H H OHOO OH2+N OH CONH2 OH OH H H OHOO N OH CONH2 OH H OHOHOO 脫水物 opH26條件下，條件下，C-4二甲胺基很容易發(fā)生可逆的差二甲胺基很容易發(fā)生可逆的差 向異構(gòu)化，生成無效而毒性較大的差向異構(gòu)體。某些向異構(gòu)化，生成無效而毒性較大的差向異構(gòu)體。某些 陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子存在，可加陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子存在，可加 速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行 OHN OH CONH2 OOHO OH H H OH OH OH CONH2 OHOHO OH H H OH H+N

58、 OH CONH2 OHOHO OH H H OH N O OH CONH2 OOHO OH H H OH N OH 4-Epitetracycline 土霉素土霉素 oC-5位羥基與位羥基與C-4位二甲胺基形成氫鍵位二甲胺基形成氫鍵 OH HH N(CH3)2 1 2 3 45 6 OH OHOOHO CONH2 OH 12 11 7 OH 金霉素金霉素 oC-7氯原子的空間排斥作用，使位異構(gòu)化氯原子的空間排斥作用，使位異構(gòu)化 反應(yīng)比四環(huán)素更易發(fā)生反應(yīng)比四環(huán)素更易發(fā)生 o眼膏或軟膏眼膏或軟膏 OH HH N(CH3)2 1 2 3 45 6 OH OHOOHO CONH2 OH Cl 12

59、11 7 o 堿性條件下堿性條件下 由于由于OH-的作用，的作用，C-6上的羧基形成氧負(fù)離子，向上的羧基形成氧負(fù)離子，向 C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破環(huán)破 裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。 OH- OHN OH CONH2 OH OH H H OHOO O-N OH CONH2 OH OH H OHOO N OH CONH2 OH OH O O OO H N OH CONH2 O- OH OH O O O H N OH CONH2 O -O OH OH OH O o 和金屬離子的反應(yīng)形成不溶性的螯合物。和金屬離子的反

60、應(yīng)形成不溶性的螯合物。 OHN OH CONH2 OOHO OH H H OH Mn+ OHN OH CONH2 OOO OH H H OH Mn+ 作用機(jī)理作用機(jī)理 o與細(xì)菌核蛋白體與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋亞基結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋 白質(zhì)生物合成白質(zhì)生物合成 o與細(xì)菌細(xì)胞膜上與細(xì)菌細(xì)胞膜上Mg2+形成絡(luò)合物，抑制蛋形成絡(luò)合物，抑制蛋 白質(zhì)合成白質(zhì)合成 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 o為廣譜抗生素為廣譜抗生素 o用于各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性引起的感用于各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性引起的感 染，對某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也染，對某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也 有作用有作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)