口服降糖藥的分類和臨床應(yīng)用評價

1、 糖尿病糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所和胰島素作用障礙所 導(dǎo)致的，以慢性血糖升高為特點的一組代謝性疾病。導(dǎo)致的，以慢性血糖升高為特點的一組代謝性疾病。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食，：高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食， 糖尿病已成為發(fā)達國家繼心血管疾病和 腫瘤之后第三大非傳染病，是嚴(yán)重威脅人 類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。 糖 尿 病 2010年約億 2025年約3億 未來在發(fā)達國家上升45% 未來在發(fā)展中國家上升200% 21 世世 紀(jì)紀(jì) 中國 非洲 印度 等發(fā)展中國家 流行 糖尿病的分類 1 型型 糖糖 尿尿 病病 2 型型 糖糖 尿

2、尿 病病 其其 他他 特特 殊殊 類類 型型 糖糖 尿尿 病病 妊妊 娠娠 期期 糖糖 尿尿 病病 糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療 糖尿病是慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食糖尿病是慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食 控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段?？刂?、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。 治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近 正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高 生活質(zhì)量。生活質(zhì)量。 I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，歲

3、以下， 常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療；常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療； 型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，歲以上， 臨床癥狀不明顯，少見酮癥發(fā)生，約有臨床癥狀不明顯，少見酮癥發(fā)生，約有2030病病 人需要胰島素治療，并同時控制飲食、體育鍛煉和應(yīng)人需要胰島素治療，并同時控制飲食、體育鍛煉和應(yīng) 用口服降血糖藥物。用口服降血糖藥物。 口服降血糖藥口服降血糖藥 胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥， 但必須注射給藥，這對于需要長期用藥患者但必須注射給藥，這對于需要長期用藥患者 來說，非常不便，人工合成口服降血糖藥口來說，非常不便，人工合成口

4、服降血糖藥口 服有效，使用方便。服有效，使用方便。 磺酰脲類磺酰脲類 磺酰脲類藥物作用于胰島磺酰脲類藥物作用于胰島細胞膜上磺酰脲受細胞膜上磺酰脲受 體而促進胰島素釋放體而促進胰島素釋放. . 第一代第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，醋磺己脲， 妥拉磺酰脲妥拉磺酰脲 其作用弱，維持時間短。其作用弱，維持時間短。 第二代第二代 格列本脲格列本脲( (優(yōu)降糖優(yōu)降糖) )，格列吡嗪，格列吡嗪( (美吡美吡 達達) )，格列齊特，格列齊特( (達美康達美康. .其作用較第一代強，降糖作其作用較第一代強，降糖作 用維持時間達用維持時間達24h24h。但這種長時間的降糖作用極有可

5、。但這種長時間的降糖作用極有可 能導(dǎo)致低血糖。能導(dǎo)致低血糖。 第三代第三代 格列美脲、格列喹酮格列美脲、格列喹酮 克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，作用維持時克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，作用維持時 間較第二代藥物短間較第二代藥物短(810h)(810h)，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。 格列美脲（格列美脲（1995年在瑞典首先上市）年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯的降糖作用比甲苯 磺丁脲強磺丁脲強400400倍，較格列本脲強倍，較格列本脲強2 2倍，且無抗利尿作用，每日倍，且無抗利尿作用，每日 服用服用1 1次即可控制次即可控制2424小時血糖，與此同時可降

6、低空腹胰島素小時血糖，與此同時可降低空腹胰島素 水平，且低血糖的發(fā)生率很低。水平，且低血糖的發(fā)生率很低。 格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細胞的葡萄格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細胞的葡萄 糖運載體糖運載體4 4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對胰島轟的敏感性。的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對胰島轟的敏感性。 格列美脲的最大特點在于其特異性地作用于胰島細胞格列美脲的最大特點在于其特異性地作用于胰島細胞 K K+ +-ATP-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K K+ +-ATP-ATP通道作用。通道作用。 藥理作用藥理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常人血糖

7、和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿 病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人 無效無效， 作用機制作用機制 直接刺激胰島直接刺激胰島細胞釋放胰島素細胞釋放胰島素 機 制機 制 ： 與 胰 島： 與 胰 島 細 胞 膜 上 特 異 性 受 體 結(jié) 合細 胞 膜 上 特 異 性 受 體 結(jié) 合 （140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與65KD亞單位結(jié)合）亞單位結(jié)合）， 抑制抑制ATPATP敏感的敏感的K K+ +通道，開放電壓依賴性通道，開

8、放電壓依賴性CaCa2+ 2+通道， 通道， 胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+ 2+濃度增加，胰島素釋放。 濃度增加，胰島素釋放。 長期應(yīng)用長期應(yīng)用 增加胰島素受體的數(shù)量增加胰島素受體的數(shù)量/ /受體的結(jié)合力。從而增受體的結(jié)合力。從而增 加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素的作用。加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素的作用。 降低血清高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 藥動學(xué)藥動學(xué) 口服口服吸收吸收快速、完全，生物利用度快速、完全，生物利用度100100 藥后約藥后約l l小時起效，小時起效，Tmax 23hTmax 23h 代謝代謝 肝臟代謝肝臟代謝 排泄排泄 原型及代謝產(chǎn)物約原型及代謝產(chǎn)物約6060

9、經(jīng)腎臟排泄，經(jīng)腎臟排泄， 4040經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時經(jīng)肝排泄增多。經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時經(jīng)肝排泄增多。 t t1/2 1/2 單劑 單劑:5h:5h左右，多劑量左右，多劑量9h9h， 24362436小時在體內(nèi)完全清除，小時在體內(nèi)完全清除， 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制 無效的輕、中度型病例，對胰島素耐受的病無效的輕、中度型病例，對胰島素耐受的病 例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量， 一般應(yīng)在餐前服藥。一般應(yīng)在餐前服藥。 不宜用于不宜用于I I型糖尿病患者。型糖尿病患者。 不良反應(yīng)不良

10、反應(yīng) 毒性較低，較為安全，毒性較低，較為安全， 胃腸反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛 和腹瀉，大劑量應(yīng)用和腹瀉，大劑量應(yīng)用l l2 2月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害 和膽汁郁積性黃；和膽汁郁積性黃； 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等；皮疹，藥熱，皮膚紅斑等； 低血糖反應(yīng)：低血糖反應(yīng)：常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲 和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者 較易發(fā)生；較易發(fā)生； 其他：其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)。 血液

11、系統(tǒng)，粒細胞減少等。血液系統(tǒng)，粒細胞減少等。 藥物相互作用藥物相互作用 磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合 率，因此與率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美保泰松、水楊酸鈉、吲哚美 辛、青霉素、雙香豆素等辛、青霉素、雙香豆素等會發(fā)生血漿蛋會發(fā)生血漿蛋 白競爭結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引白競爭結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引 起低血糖反應(yīng)。此外，起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻糖皮質(zhì)激素、噻 嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降可降 低磺酰脲類藥物的降血糖作用。低磺酰脲類藥物的降血糖作用。 雙胍類雙胍類 甲福明甲福明( (甲雙胍甲雙胍) )、苯

12、乙雙胍、苯乙雙胍( (苯乙福明苯乙福明) )。 藥理作用及機制藥理作用及機制 對糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。對糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。 機制：機制：增加外周組織對葡萄糖的攝取增加外周組織對葡萄糖的攝取 抑制肝糖原異生抑制肝糖原異生 抑制胃腸道吸收葡萄糖抑制胃腸道吸收葡萄糖 增加胰島素與受體的結(jié)合能力增加胰島素與受體的結(jié)合能力 降低血漿高血糖素水平降低血漿高血糖素水平 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 適用于肥胖和單用飲食控制無效者，可以與胰島適用于肥胖和單用飲食控制無效者，可以與胰島 素合用，治療素合用，治療I I型糖尿病患者；型糖尿病患者； 對胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，

13、可用對胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用 雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對胰島素耐雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對胰島素耐 受的患者。受的患者。 不良反應(yīng)及注意事項不良反應(yīng)及注意事項 厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。 乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。 嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度 感染的病者，不宜用雙胍類藥物。感染的病者，不宜用雙胍類藥物。 糖尿病的其他用藥糖尿病的其他用藥 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖阿卡波糖( (拜糖平拜糖平) ) 放線菌

14、培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。放線菌培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。 藥理作用藥理作用 降低空腹血糖和減輕尿糖降低空腹血糖和減輕尿糖 降低甘油三酯和減輕體重降低甘油三酯和減輕體重 使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平 改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低，改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低， 減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率 預(yù)防預(yù)防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展合并癥的發(fā)生和發(fā)展 作用機制作用機制：可逆性地抑制小腸粘膜的：可逆性地抑制小腸粘膜的-葡萄葡萄 糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩 葡萄

15、糖吸收，可降低餐后血糖升高；葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 應(yīng)用應(yīng)用 可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。蓡斡没蚺c其他降血糖藥合用治療糖尿病（ 型單用無效）型單用無效） 尤適用于肥胖型糖尿病患者尤適用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高 胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。 醛糖還原酶抑制藥醛糖還原酶抑制藥 托瑞司他托瑞司他(to1restate) (to1restate) 糖尿病發(fā)病中，葡萄糖糖尿病發(fā)病中，葡

16、萄糖 經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細胞、經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細胞、 晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖 尿病并發(fā)癥發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療尿病并發(fā)癥發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療 糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見 有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕 婦、授乳期婦女及休克者不用。婦、授乳期婦女及休克者不用。 胰島素增敏劑：胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(thiaz

17、alidinedione)(thiazalidinedione)類：如曲格列酮類：如曲格列酮(96(96年年FDAFDA 批準(zhǔn)在美上市，批準(zhǔn)在美上市，20002000年停止使用年停止使用) )，羅格列酮，比格列酮。，羅格列酮，比格列酮。 藥理作用藥理作用 增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化；增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化； 增加糖原和脂質(zhì)合成；增加糖原和脂質(zhì)合成； 減少肝糖原輸出及糖原分解；減少肝糖原輸出及糖原分解； 增強對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性；增強對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性； 保護保護細胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，細胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，

18、改善胰島素抵抗?fàn)罡纳埔葝u素抵抗?fàn)?態(tài)；態(tài)； 糾正糖、脂代謝紊亂糾正糖、脂代謝紊亂 降低糖化血紅蛋白降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平水平 不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰若胰 島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點是能改善島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點是能改善 細胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。細胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。 可使餐后胰島素、可使餐后胰島素、C肽和胰島素原下降。肽和胰島素原下降。 機 制機 制 ： 直 接 與 過 氧 化 物 酶： 直 接 與 過 氧 化 物 酶 增 殖 體 受 體增 殖 體 受 體 (peroxisome proliferator activated receptor- ,PPAR)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPAR存在于肝存在于肝 臟、脂肪組織和骨骼肌中，該