心肌標志物臨床應用1

1、 心肌標志物的臨床應用 心梗定義發(fā)展心梗定義發(fā)展 WHO 癥狀癥狀 ECG ECG 改變改變 心肌酶心肌酶 心梗通用定義心梗通用定義 肌鈣蛋白改變肌鈣蛋白改變( (hs-hs- cTncTn) ) 其它臨床證據(jù)其它臨床證據(jù) 不強調(diào)心臟生物標志物 cTn更推薦 強調(diào)心臟生物標志物用于心肌 梗死診斷 在臨床實踐中仍使用WHO定義準 則 心臟生物標志物升高和/或現(xiàn)將， 可傾向 99%百分位作為界值 99%百分位CV20%CV20%的檢測。的檢測。 Thygesen K et al. Thygesen K et al. CircCirc 2012; 126: 2020-35 2012; 126: 20

2、20-35 急性心肌梗死標記的發(fā)展歷史急性心肌梗死標記的發(fā)展歷史 1979 WHO 制定制定AMI MONICA規(guī)則規(guī)則 2000 AMI重新定義重新定義 2007 MI的通用定義的通用定義 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 CK AMI中生物中生物 酶酶 CK / LD 同工酶電泳同工酶電泳. CK-MB 酶活酶活 Myoglobin RIA CK-MB 質(zhì)量法質(zhì)量法 cTnT cTnI hs-TnT 上市前上市前 hs-TnT 上市上市 1958 WHO 制定制定AMI標準第一版標準第一版 1970 WHO 制定制定AMI標準第二版標準第二版 AST A

3、MI中的生物酶中的生物酶 2011 ESC 指南指南 - NSTEMI 心肌酶譜肌鈣蛋白高敏肌鈣蛋白 心肌損傷后，肌鈣蛋白心肌損傷后，肌鈣蛋白T T濃度升高時間早，持續(xù)時間長濃度升高時間早，持續(xù)時間長 是理想的心肌損傷標志物 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. Korff S et al, Heart, 2006; 92: 987-993. Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:11981208. Katrukha A et al, Clin Chem 1997; 43:1379-1385. 肌鈣蛋白T與I的區(qū)別

4、 Troponin I易發(fā)生蛋白質(zhì)水解 和酶代謝，降解在體內(nèi)體外都 可發(fā)生 Troponin I有多種存在形式: 自由的和復合形式 蛋白結(jié)合形式 復合的非肝磷脂形式 磷?；问?導致肌鈣蛋白I檢測標準不統(tǒng) Troponin T單體是TnT唯一的存 在形式 24-40 + 41-49 Liaison Binding Regions27-39 + 80-110 AxSYM Binding Regions 20-39 + 87-91 Architect and new generation AxSYM 41-49 Bayer Ultra TnI 27-40 + 87-91 + 41-49 不同的肌鈣

5、蛋白I I檢測方法針對肌鈣蛋白I I肽 鏈的不同位點 肌鈣蛋白I檢測的標準化問題 個體間cTnI檢測到標準化較困難且檢測水平可能出現(xiàn)20倍以上 的差異。 干擾物可能錯誤的升高或降低分析物濃度，這與反應中干擾的 部位有關，還可能導致使其他分析物的結(jié)果出現(xiàn)誤差。 對于免疫檢測的干擾可能導致實驗室對患者結(jié)果的錯誤解讀， 及使醫(yī)生對患者應用錯誤的治療。 由于cTnI檢測方法多樣, 醫(yī)生和實驗室人員產(chǎn)生常會出現(xiàn)嚴重 的混淆。接受應用一種個人的TnI檢測需要有基于同行評審的文 獻支持。不同檢驗中心的結(jié)果難以統(tǒng)一。 Datta P et al. Clin chem 1999; 56:2266-69.Tate

6、 J, Ward G. Clin Biochem Rev. 2004; 25:105-20; Apple F and Wu A , Clin Chem 2001; 47: 377-379,. 肌鈣蛋白檢測水平的不斷改進 最低檢測濃度: 0.003 ng/mlElecsys Troponin T hs 2010第五代 不受肝素干擾ElecsysTroponin T 2005第四代 第二代心臟特異性單克隆抗體 （定標 液：人基因重組肌鈣蛋白） Elecsys Troponin T 1996第三代 第二代心臟特異性單克隆抗體 （定標 液：牛肌鈣蛋白） Enzymun Troponin Elecsys

7、 Troponin T 1993第二代 第一代心臟特異性單克隆抗體ELISA Troponin T1989第一代 為何要使用高敏肌鈣蛋白 高敏肌鈣蛋白帶來檢驗的進步 更高的敏感性 更佳的準確度 高敏肌鈣蛋白帶來臨床的獲益 提前診斷心梗時間 發(fā)現(xiàn)更多心?；颊?每個心臟標志物都應建立參考決定范圍，且是基于 正常健康無心臟疾病史的人群（參考人群） 對于心臟肌鈣蛋白和CK-MB值的升高應定義為測量 值超過參考對照組的第99百分位數(shù) 每個檢測第99百分位數(shù)變異系數(shù)CV應 10% NACB/IFCCNACB/IFCC指南對于ACSACS心臟標志物檢測的建議- 檢測99百分位參考值變異系數(shù)(CV)10% A

8、pple F et al. NACB Practice Guidelines in ACS; Circulation 2007, 352-355 NACB： National Academy of Clinical Biochemistry 美國臨床生化科學院 IFCC：international federation of clincal chemistry and laboratory medicine 國際臨床化學學會 初步結(jié)果 (445 人) 第99百分位數(shù) = 0.014 ng/ml cTnT-hs正常人群中第99百分位數(shù):0.014 ng/ml Confidential: For

9、Internal Use Only CV: 9% cTnT-hs檢測的下線為 0.003ng/ml。 高靈敏度心臟肌鈣蛋白T檢測的分析驗證 研究 高靈敏度心臟肌鈣蛋白T檢測的分析驗證 目的 評價Elecsys TnT-hs 檢測的分析表現(xiàn)并在診斷非ST段抬高型心肌梗死(non- STEMI)方面與目前的傳統(tǒng)cTn檢測進行比較 納入標準 正常參考: 招募616位健康個體,確定99th 分為參考值 臨床評價: 評價 TnT-hs 和傳統(tǒng)cTn對于NSTEMI的患者的診斷價值 Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTnT-hscT

10、nT-hs可比第四代cTnTcTnT更多發(fā)現(xiàn)NSTEMINSTEMI患者 應用cTnT-hscTnT-hs連續(xù)采樣后，最終診斷NSTEMINSTEMI的患者數(shù)從4646升高5555，而UAUA患者數(shù) 則相應地下降 應用第四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位數(shù)對患者分類 100 120 0 20 40 60 80 cTn adm cTnT-hs admcTn final TnT-hs final STEMI NSTEMI UAP non cardiac 17171717 21212121 20 57 32 45 31 46 22 55 cTnT-hs最終確認的NSTEMI 患者

11、數(shù)比傳統(tǒng)檢測多20% (55 vs 46) 入院時cTnT-hs確認了 比傳統(tǒng)cTn更多數(shù)量的 NSTEMI患者(p=0.0004) (45 vs 20) Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTnT 超過 正常 上線 患者 的比 例 % % cTnT-hs診斷NSTEMI時間較傳統(tǒng)cTN縮短2.92小時 入院后時間 應用 cTnT-hs診 斷的時間明 顯短于傳統(tǒng) cTn(71.5mi nvs 246.9 min, p0.01) 0 20 40 60 80 100 admission1h2h3h 4h5h6h24h cTnT

12、-hs early ( 4h) Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. 高敏肌鈣蛋白T的臨床價值 診斷心肌梗死 預測冠心病患者的預后 心衰患者的危險 聯(lián)合其他標志物提升預測價值 心肌損傷后的 cTn 釋放方式 AMI；發(fā)病數(shù)小時內(nèi)，cTn 顯著 第 99 百分位數(shù)， 24小時左 右逐漸 ，數(shù)天后回歸正常； (B) 微小心肌損傷，不同于 AMI, cTn 僅輕度 第 99 百分位數(shù)， 持續(xù)較短時間； (C) 心肌炎（CKD）等， cTn 位 于或輕度高于第 99 百分位數(shù)， 維持數(shù)天到數(shù)周（或持續(xù)更長時 間）； Circulati

13、on 2007;116;e501-e504 高敏肌鈣蛋白T升高的非缺血性心臟病原因 急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括卒中或蛛網(wǎng) 膜下腔出血 浸潤性疾病,如淀粉樣變性、血色病、 肉狀瘤病、硬皮病 藥物毒性或毒素 危重患者,尤其是呼吸衰竭或膿毒癥 患者 燒傷患者,尤其是燒傷30%體表面積 者 過度勞累者 橫紋肌溶解伴心肌損傷 肺栓塞、嚴重肺動脈高壓 腎功能衰竭 心臟挫傷,或由手術、消 融、起搏器等引起的心 臟創(chuàng)傷 急性或慢性充血性心力 衰竭 主動脈夾層 主動脈瓣膜疾病 肥厚型心肌病 快速或緩慢性心律失常, 或心臟傳導阻滯 心尖球形綜合征 炎癥性疾病,如心肌炎、 心肌擴張性疾病、心內(nèi) 膜炎、心包炎 高敏檢測方

14、法，導致由非缺血引發(fā)的 cTn 更為普遍; 最新急性心肌梗死的診斷標準 From 2012-ESC、ACC、AHA、WHF 檢測到心臟生物標志物水平(肌鈣蛋白)上升和/或下降超 過URL第99百分位，且符合下列條件中的至少1項： 有缺血癥狀。 新出現(xiàn)或很可能新出現(xiàn)ST段顯著抬高/T波改變或新出現(xiàn) LBBB。 心電圖出現(xiàn)病理性Q波。 有存活心肌新?lián)p失或新出現(xiàn)局部心壁運動異常的影像學 證據(jù)。 血管造影或尸檢發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)血栓。 高敏肌鈣蛋白T0.1ng/ml 結(jié)果解讀： 結(jié)合癥狀、心電圖及影像學證據(jù)，診斷為 急性心肌梗死并進行分型 后續(xù)步驟： 按急性心肌梗死診療指南決定治療方案 0.1ng/ml高

15、敏肌鈣蛋白T 0.014ng/ml 結(jié)果解讀： 肌鈣蛋白異常升高，存在心肌壞死。 是否為心肌梗死，間隔3，6，9，12小時，連續(xù)檢測cTnT-hs ， 并結(jié)合病史體征、ECG和影像學證據(jù)。 0.053 ng/ml 3小時 變化20% ， 診斷心肌梗死；否則6小時后 再檢測。 0.053 ng/ml 0.014ng/ml ，變化50%，診斷心肌梗 死，否則6小時后再檢測。 HD White. American Heart Journal. 2010, 159(6): 933-36 高敏肌鈣蛋白T 0.014ng/ml 結(jié)果解讀： 肌鈣蛋白結(jié)果正常，未提示有心肌壞死。 仍需連續(xù)檢測cTnT-hs

16、，并結(jié)合病史體征、ECGECG和影像 學證據(jù)綜合判斷。 后續(xù)步驟：連續(xù)兩次，間隔為6 61212小時的cTnT-hs檢 測陰性方能排除急性心肌梗死 高敏肌鈣蛋白T的臨床價值 診斷心肌梗死 預測冠心病患者的預后 心衰患者的危險 聯(lián)合其他標志物提升預測價值 PEACE trial: (Prevent Evevts with ACEI trial) by US NIH; cTnT -hs檢測， 3679 例心室收縮功能正常的穩(wěn)定性冠 心病患者； 觀察隨訪期間（ 5.2 years）; 終點：MI，新發(fā) 充血性心衰、死亡； hs-cTnT水平0.0133g/L者占11.1; cTnT -hs在穩(wěn)定性

17、CAD 危險評估與預后 N Engl J Med 2009; 361:2538-2547 cTnT -hs持續(xù)變量與 CV 預后 N Engl J Med 2009;361:2538-2547 cTnT -hs在穩(wěn)定性 CAD 危險評估與預后 高敏肌鈣蛋白T的臨床價值 診斷心肌梗死 預測冠心病患者的預后 心衰患者的危險性評估 聯(lián)合其他標志物提升預測價值 JACC. 2010, 56(14):10718 cTnT -hs在心衰患者的危險評估價值 循環(huán)標志物在心衰的診斷和危險分層中具有重要作用； 心衰患者中偶爾可檢測到cTn，提示cTn的水平對患者的預后有重 要價值。 新的更敏感的cTn方法（cT

18、NT-hs） 可發(fā)現(xiàn)更多心衰患者的心肌損 傷，有助于開展cTn 與心衰患者預后和危險分層的研究。 cTNT-hs 的檢測使我們進一步了解心衰惡化的機制、改善危險分 層以及檢測新的治療方法可能存在的潛在的損傷。 多重機制參與心肌 細胞壞死、凋亡、 可逆性損傷； 此時，心肌細胞膜 通透性增加，導致 細胞內(nèi)的肌鈣蛋白 釋放入血 JACC. 2010, 56(14):10718 心衰時釋放 cTn 的可能機制 In-Hospital Mortality According to Troponin I Quartile A D H E R E (Acute Decompensate d Heart Fa

19、ilure N a t i o n a l Registry) 研究; JACC. 2010, 56(14):10718 cTn 決定 AHF 預后 高敏肌鈣蛋白T的臨床價值 診斷心肌梗死 預測冠心病患者的預后 心衰患者的危險 聯(lián)合其他標志物提升預測價值 = 0.01 22,4 18,3 15,7 12,8 6,9 7 9,3 7,9 4,1 3,8 4,1 3,5 2,7 1,2 2,7 1,6 0 5 10 15 20 25 1869 NT-proBNP, 四分位ng/L 0.47 0.12 - 0.47 0.01 - 0.12 Troponin T, 四分位 ug/l 一年死亡率 (%) cTn T + NT-proB