病理生理學(xué)課件：17 肝功能不全

1、(Hepatic insufficiency) 第十七章 肝功能不全 肝實質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷 代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能 黃疸、出血、繼發(fā)性感染、 腎功能障礙、腦病 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝功能衰竭(hepatic failure) 是指肝功能不全的晚期階 段，臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病 與腎功能衰竭(肝腎綜合征)。 肝功能檢查內(nèi)容：肝功能檢查內(nèi)容： 肝細(xì)胞損害肝細(xì)胞損害： 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 谷草轉(zhuǎn)氨酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 肝臟排泄功能：肝臟排泄功能： 總膽紅素（總膽紅素（Tbil）、直接膽紅素（）、直接膽紅素（Dbil） 肝臟合成功

2、能肝臟合成功能： 白蛋白白蛋白（ALB）、）、凝血酶原活動度凝血酶原活動度（PTA） Manifestation and pathogenesis of hepatic insufficiency 第一節(jié) 肝功能不全的表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制 一、物質(zhì)代謝障礙 (Dysfunction of substance metabolism) (一) 糖代謝 (Carbohydrate metabolism) 低血糖 (hypoglycemia) 肝內(nèi)糖原儲備減少 肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄 糖-6-磷酸酶破壞 高胰島素血癥 (hyperglycemia) 高血糖 (hyperglycemia) 門-體分流肝細(xì)胞從門 靜

3、脈攝糖 血糖濃度 (二) 蛋白質(zhì)代謝 (Protein metabolism) 白蛋白(albumin)減少， 球蛋白(globulin)增加，兩者 比值 (A/G) 小于1，提示有慢性 肝實質(zhì)性損害。 低白蛋白血癥 (hypoalbuminemia) (三)脂質(zhì)代謝 (Lipid metabolism) 當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過肝重的5% 時，稱為脂肪肝 (fatty liver)。 5 -10%： 輕度脂肪肝輕度脂肪肝 10-25%： 中度脂肪肝中度脂肪肝 25-50%： 重度脂肪肝重度脂肪肝 脂肪肝 (Fatty Liver) 二、凝血與纖維蛋白溶解障礙 (Dysfunction of coa

4、gulation and fibrinolysis) 凝血因子合成減 少 凝血因子消耗增 多 抗凝血物質(zhì)增多 原發(fā)性纖維蛋白溶 解 血小板量與功能異 常 三、免疫功能障礙 (Dysfunction of immunity) 腸源性內(nèi)毒素血癥 (Intestinal endotoxemia) n 通過肝竇的血流量減少 n 枯否細(xì)胞功能受到抑制 n 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多 n 內(nèi)毒素吸收過多 四、生物轉(zhuǎn)化功能障礙 (Dysfunction of biotransformation) (一) 藥物代謝障礙 (Dysfunction of drug metabolism) (二) 毒物的解毒障礙 (Dy

5、sfunction of noxious substances detoxification) (三) 激素的滅活減弱 (Diminished clearance of hormone) 五、膽汁分泌和排泄障礙 (Dysfunction of excretion and secretion of bile) 未結(jié)合膽紅素 (血漿) 攝取、結(jié)合 (肝臟) 結(jié)合膽紅素 排泄 腸道 高膽紅素血癥 (hyperbilirubinemia) 黃疸(jaundice) 肝臟疾病 梗阻性黃疸 肝細(xì)胞性黃疸 是指因肝細(xì)胞受損而發(fā) 生的黃疸，血中結(jié)合膽紅素 (conjugated bilirubin)濃度 升高

6、。 肝細(xì)胞性黃疸 結(jié)石或腫瘤阻塞 或壓迫膽總管 肝外梗阻性黃疸 肝細(xì)胞功能紊亂 和膽小管阻塞 肝內(nèi)梗阻性黃疸 梗阻性黃疸 六、門脈高壓癥 (Portal hypertension) 是指各種原因引起的 門靜脈壓力超過正常(1.33 1.59kPa)的臨床綜合征。 門-體分流 (Portal- systemic shunt): 門靜 脈高壓門靜脈與腹 壁、 食道、直腸之間的 體靜 脈的側(cè)支血管開放 靜脈曲張（如食道靜 脈曲張直腸靜脈曲張） 靜脈破裂出血。 七、肝性腹水 (Hepatic ascites) 正常腹腔內(nèi)液50ml 腹腔內(nèi)液超過200ml 腹水 Albumin synthesis Ho

7、rmone clearance Portal hypertension Capillary oncotic pressure Capillary filtration Pressure Aldosterone Antidiuretic hormone Ascites Cirrhosis Lymph production 第二節(jié) 肝性腦病 (Hepatic encephalopathy) 一、病因和分類 (Etiology and classification) (一)病因 (Etiology) 嚴(yán)重肝臟疾患 肝臟不能處理毒 性代謝產(chǎn)物 門-體分流 毒性產(chǎn)物 繞過肝臟 內(nèi)源性 肝性腦病 肝性腦病

8、 外源性 肝性腦病 (二)分類(Classification) 由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死 引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟 時未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。 內(nèi)源性肝性腦病 多由慢性肝臟疾患引起， 毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟， 未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。 外源性肝性腦病 是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神 經(jīng)精神綜合征。 肝性腦病 分型分型表現(xiàn)表現(xiàn)亞型（根據(jù)持亞型（根據(jù)持 續(xù)時間和臨床續(xù)時間和臨床 表現(xiàn)）表現(xiàn)） 亞類亞類 A急性肝功能衰竭相急性肝功能衰竭相 關(guān)關(guān)HE B伴 隨 門 體 分 流 的伴 隨 門 體 分 流 的 HE，但不伴有肝，但不伴有肝 功能異常功能異常 C伴隨肝硬化的肝性伴隨肝硬化的肝性 腦病，伴有或不伴腦病，伴有或

9、不伴 有門體分流有門體分流 間歇性間歇性HE持續(xù)性持續(xù)性 自發(fā)性自發(fā)性 反復(fù)發(fā)作性反復(fù)發(fā)作性 持續(xù)性持續(xù)性HE輕度輕度 重度重度 依賴治療的依賴治療的 輕微輕微HE 肝性腦病肝性腦病的分型的分型 睡眠障礙、行為失常 輕微性格、行為改變 撲翼樣震顫 Flapping tremor (asterixis) 昏 睡、精 神 錯 亂 肝性昏迷 (hepatic coma) 分期分期意識障礙意識障礙性格和性格和 精神狀態(tài)精神狀態(tài) 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦電圖異常腦電圖異常 亞臨床亞臨床正常正常僅神經(jīng)精神測 試異常 無 睡眠清醒節(jié)律顛 倒 清醒狀態(tài)異常 性格改變 疲勞 注意力障礙 輕度性格改 變 易激惹

10、 運動協(xié)調(diào)性受 損 書寫障礙 三相波、特征 性慢波（5-6 個循環(huán)/秒） 睡眠障礙 行為失常 定向障礙 健忘 撲翼樣震顫 語無倫次 三相波、特征 性慢波（5個 循環(huán)/秒） 昏睡 精神錯亂 定向障礙 攻擊性 交流障礙 撲翼樣震顫 巴賓斯基征陽 性 肌張力增高 三相波、特征 性慢波（5個 循環(huán)/秒） 昏迷 無法喚醒 無去大腦強(qiáng)直Delta波，極慢 波（2-3個循 環(huán)/秒） 肝性腦病分期肝性腦病分期 患者患者,女性女性, 43歲歲,已婚。因已婚。因“行為異常、行為異常、語亂語亂 吵鬧吵鬧12小時小時”于于2004年年9月月27日入日入院?；颊咴??；颊?入院前入院前1日無明顯誘因下出現(xiàn)行日無明顯誘因下

11、出現(xiàn)行為異常為異常,不理不理 家人家人,著裝怪異著裝怪異;言語零亂言語零亂,吵鬧、哭泣、喊叫。吵鬧、哭泣、喊叫。 至某市級醫(yī)院就診至某市級醫(yī)院就診,診診斷不詳斷不詳,予安定類藥物予安定類藥物 口服后無明顯改口服后無明顯改善。善。 家族史家族史:其兄有精神分裂癥史。其兄有精神分裂癥史。 既往史既往史:患者患者5月前行乳癌根治術(shù)月前行乳癌根治術(shù),以后化以后化 療療6次。次。3周前末次化療后患者曾述惡周前末次化療后患者曾述惡 心、嘔吐、乏力等不適較前幾次明顯嚴(yán)心、嘔吐、乏力等不適較前幾次明顯嚴(yán)重重。 生化檢查多項指標(biāo)異常生化檢查多項指標(biāo)異常: ALT 45u / l (正正 常值常值41u / l,

12、以下括號內(nèi)為正常值以下括號內(nèi)為正常值) AST 1287u / l ( AAA AAA 正常情況下：正常情況下： AAA 羥化酶羥化酶 多巴多巴 脫羧酶脫羧酶 多巴胺多巴胺 羥化羥化 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腦組織內(nèi)腦組織內(nèi) 正常神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì) AAAAAA BCAA BCAA AAA 情況下：情況下： AAA 羥化酶羥化酶 酪胺、苯乙胺酪胺、苯乙胺 脫羧酶脫羧酶 苯乙醇胺苯乙醇胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺 假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì) 首先激活首先激活 脫羧酶并抑制脫羧酶并抑制 羥化酶羥化酶 氨基酸失衡學(xué)說對假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充氨基酸失衡學(xué)說對假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充 嚴(yán)重肝病 血漿白蛋白

13、游離的色氨酸入腦 色氨酸羥化酶 5-羥色胺（5-HT） 5-羥色胺是抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 可作為一種假性神經(jīng)遞質(zhì) 抑制酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺 色氨酸代謝色氨酸代謝 障礙障礙 腦內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸增多 酪氨酸 多巴多巴胺 羥苯乙醇胺 苯丙氨酸 苯乙醇胺 (四) - 氨基丁酸學(xué)說 (Theory of -amino butyric acid ) 大腦皮層淺層和小腦皮 層浦氏細(xì)胞層含量較高 谷氨酸 -氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸脫羧酶 亞單位 : 亞單位： GABA site Benzodiazepines site Benzodiazepines site GABA site Benzodiazepine

14、s site Benzodiazepines site GABA Cl- 肝功能衰竭 腸源性 GABA 血中GABA 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 氨可增強(qiáng)氨可增強(qiáng)GABA能神經(jīng)作用能神經(jīng)作用 氨促進(jìn)氨促進(jìn)GABA與受體結(jié)合能力與受體結(jié)合能力 氨抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對氨抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對GABA攝取，促進(jìn)其釋放，攝取，促進(jìn)其釋放， 使突觸間隙使突觸間隙GABA濃濃度升高度升高 蛋氨酸蛋氨酸硫醇硫醇：肝臭：肝臭 抑制鈉泵、抑制尿素合成、抑制線粒體功能抑制鈉泵、抑制尿素合成、抑制線粒體功能 酪氨酸酪氨酸酚酚：抑制鈉泵：抑制鈉泵 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸；抑制鈉泵抑制鈉泵 色色氨酸氨酸甲基吲哚、吲哚：甲基吲哚、吲哚：抑制細(xì)

15、胞代謝抑制細(xì)胞代謝 五、其他神經(jīng)毒質(zhì)在 氨、假性神經(jīng)遞質(zhì)、氨、假性神經(jīng)遞質(zhì)、-氨基丁酸氨基丁酸 在引起肝性腦病中有何相互作用在引起肝性腦病中有何相互作用？ 當(dāng)前觀點當(dāng)前觀點 高血氨高血氨 氨基酸比例失衡 假性神經(jīng)遞質(zhì)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)生成 GABA 肌肉脂肪組織攝取肌肉脂肪組織攝取BCAABCAA 血血BCAABCAA 氨與氨基酸比例失衡氨與氨基酸比例失衡： 血血AAA 氨氨 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 中性氨基酸載體活性中性氨基酸載體活性 AAA入腦增多入腦增多 假性神經(jīng)遞質(zhì)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)生成 腦內(nèi)腦內(nèi) 氨與氨與GABAGABA 星形膠質(zhì)細(xì)胞外膜星形膠質(zhì)細(xì)胞外膜 NH3 作用 Cl-Cl

16、-通透性通透性 神經(jīng)功能抑制神經(jīng)功能抑制 星形膠星形膠 質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞 四氫孕酮四氫孕酮 作用 分泌 三、肝性腦病的誘發(fā)因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy) (一)胃腸道出血 (Gastrointestinal bleeding) 曲張的食管 下端靜脈破裂 血液中蛋白分解 氨產(chǎn)生增加 (二) 酸堿平衡紊亂 (Acid-base disturbance) H+ NH3NH4+ OH- 腎小管上皮細(xì)胞 血液 管腔 H+ NH3 NH4+ 酸中毒時 血液 腎小管上皮細(xì)胞 管腔 OH- NH3 堿中毒時 (三) 鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當(dāng)

17、(Abuse of sedative and anaesthetics) 藥物蓄積抑制中樞 毒性物質(zhì) 吸收增多 腹腔內(nèi)壓 電解質(zhì)丟失 (四)腹腔放液 (Removing of ascites) (五)感染 (Infection) 感染 組織蛋白 分解 內(nèi)源性 氮負(fù)荷 氨產(chǎn)生增多 (六)氮質(zhì)血癥和外源性氮負(fù)荷增加 (Azotemia and exogenous nitrogenous overload) 肝性腦病腎功能不全 血尿素濃度腸腔內(nèi)尿素 四、防治的病理生理基礎(chǔ) (Pathophysiological base of prevention and treatment) (一)去除誘因 (E

18、liminating of precipitating factors) 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大 便通暢 (二)降低血氨 (Decreasing plasma ammonia) 口服乳果糖控制腸道產(chǎn)氨 乳果糖 乳酸和醋酸 腸道pH氨的吸收 腸道 pH 血液 NH3 NH3 H+ NH4+ 經(jīng)腸道排出 促促進(jìn)氨的清除進(jìn)氨的清除 左旋門冬氨酸鳥氨酸（左旋門冬氨酸鳥氨酸（L-ornithine-L- aspartate, LOLA）: 為氨轉(zhuǎn)化為尿素提為氨轉(zhuǎn)化為尿素提 供底物供底物 鋅：尿素循環(huán)中的輔助因子。通常肝硬鋅：尿素循環(huán)中的輔助因子。通常肝

19、硬 化缺鋅化缺鋅 L-肉毒堿：增加能量代謝而降低血氨肉毒堿：增加能量代謝而降低血氨 苯甲苯甲酸鈉：促進(jìn)尿液以馬尿酸的形式排酸鈉：促進(jìn)尿液以馬尿酸的形式排 氨，曾成功用于先天性高血氨血癥氨，曾成功用于先天性高血氨血癥 (三) 促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù) (Promoting recovery of normal neurotransmitter function) 左旋多巴 中樞神 經(jīng)系統(tǒng) 血腦屏障 正常神經(jīng)遞質(zhì) 氟嗎西氟嗎西尼：尼：GABA受體抑制劑：受體抑制劑： 用于安定過量搶救用于安定過量搶救 在肝性腦病中應(yīng)用神在肝性腦病中應(yīng)用神經(jīng)癥狀及腦電圖經(jīng)癥狀及腦電圖 均有改善均有改善 (四) 氨基酸治療 (Treatment with amino acid) 矯正血漿氨基酸失衡 第三節(jié) 肝腎綜合征 (Hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代償期 所 發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重 癥肝 炎所伴隨的急性腎小管壞死。 肝腎綜合征 (hepatorenal syndrome) 一、肝腎綜合征的類型 (Classification of hepatorenal syndrom