悲喜交加的通用CAR

1、悲喜交加的通用 CAR-T 研發(fā)之路： UCART123 綠燈放行， UCART19 再曝死亡事件丨醫(yī)麥猛爆料今天是 2017 年 11 月 8 日農(nóng)歷九月二十 醫(yī)麥客：抗擊癌癥從來(lái)都沒有一帆風(fēng)順 2017 年 11 月 8 日/ 醫(yī)麥客 eMedClub/-CAR-T 療法最近一段時(shí)間可謂是風(fēng)光無(wú) 兩，諾華的 Kymriah 以及 Gilead(KitePharma) 的 Yescarta 接連 上市，讓整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)對(duì) CAR-T 療法的熱情持續(xù)高漲。在 CAR-T 療法市場(chǎng)前景利好不斷的背景下， 多家致力于開發(fā)細(xì) 胞療法的公司的股價(jià)也扶搖直上。其中，一家致力于開發(fā)同 種異體 CAR-T 細(xì)

2、胞療法的法國(guó)新銳公司 Cellectis 更是備受 關(guān)注。但近期其在研明星產(chǎn)品 UCART123 在針對(duì)急性髓系白血病 (AML) ，以及母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤 (BPDCN) 的兩 項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)一死一傷，飽受行業(yè)質(zhì)疑。2017 年 9月 4 日， FDA 也因此暫停這兩項(xiàng)試驗(yàn)的開展。 令人振奮的是， 2017 年 11月 6 日 Cellectis 官方宣布，美國(guó) FDA 允許 UCART123 的兩項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。 視頻來(lái)源 Cellectis 通 用 CAR-T 療法該公司集中研發(fā)的 UCART 細(xì)胞療法，是利用 TALEN 基因 編輯技術(shù)“關(guān)閉”導(dǎo)致人體排

3、異反應(yīng)的基因，將 CAR-T 制 成 UCART（ 即通用 CAR-T） 。相比較傳統(tǒng)的自體 CAR-T 療法， 通用型 CAR-T 可以以工業(yè)級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提前制備，并且不 受患者自身 T 細(xì)胞質(zhì)量的影響。目前，臨床進(jìn)展最快的通用 型 CAR-T 候選藥物為 UCART19 和 UCART123 ，這兩款產(chǎn)品 更是被業(yè)界寄予厚望， 但研發(fā)之路似乎并不平坦。 UCART123 FDA放行兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn) 2017年8月16日（第0天），MD 安德森癌癥中心的醫(yī)生首次對(duì)一名 78 歲高齡的母細(xì)胞性漿 細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤 （BPDCN） 患者施用了最低劑量的 UCART123 ，無(wú)并發(fā)癥。第 5

4、天，患者經(jīng)歷了 2 級(jí)的細(xì)胞因 子釋放綜合征（CRS）和3級(jí)的肺部感染，并在第一次給予 tociluzumab 和抗感染治療 （廣譜靜脈注射抗生素 ）后迅速改 善。然后，他在第8天又經(jīng)歷了 5級(jí)的CRS，以及4級(jí)的毛 細(xì)血管滲漏綜合征 （CLS） 。雖然以糖皮質(zhì)激素與 tociluzumab 進(jìn)行了治療，但仍存在 CRS，并且在該患者的第 9天死亡中 起到了重要作用。 在另一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中，僅有的一名 UCART123 治療患者也經(jīng)歷了類似的狀況。患有急性髓系白 血?。ˋML）的一位58歲的女性，在 2017年6月27日（第0 天） ，接受與上述 BPDCN 患者相同的預(yù)處理方案和相同劑

5、量 的 UCART123 ，無(wú)并發(fā)癥。 她在接受 UCART123 治療后的第 8天經(jīng)歷了 2級(jí)的CRS，第9天達(dá)到了 3級(jí)的CRS和4級(jí)的 毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）。第11天該患者進(jìn)入了重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行管理，但在第 12 天時(shí)不良反應(yīng)得到有效的控制，從 死亡線上被拉了回來(lái)。 以上所提及的兩項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)于 2017 年 9 月 4 日公開報(bào)道， FDA 也因此對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了 暫停，好在安全性上做重新設(shè)計(jì)。 Cellectis 公司也表示，會(huì) 與 FDA 盡快商討，擬重新設(shè)計(jì)方案。 當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2017 年 11 月 6 日， Cellectis 公司宣布，美國(guó) FDA 允許其在研產(chǎn)品

6、UCART123 針對(duì)急性髓系白血病 (AML) ，以及母細(xì)胞性漿細(xì) 胞樣樹突細(xì)胞腫瘤 (BPDCN) 的兩項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。 Cellectis 與 FDA 一致同意在 UCART123 的 I 期臨床試驗(yàn)進(jìn)行 以下調(diào)整：？降低UCART123細(xì)胞劑量水平至 6.25x10A4 cells/kg? 降低環(huán)磷酰胺劑量至 750 mg/m2/day ，持續(xù) 3 天， 且每日最高劑量不超過(guò) 1.33g。？ 在 UCART123 細(xì)胞輸注當(dāng) 天(第 0 天 )引入具體標(biāo)準(zhǔn)，例如在淋巴細(xì)胞清除后沒有發(fā)生 新的不受控的感染事件、沒有發(fā)熱，只使用替換劑量的糖皮 質(zhì)激素，沒有器官出現(xiàn)功能障礙。 ？

7、 確保每種治療方案接下 來(lái)的 3 名患者的年齡在 65 歲以下。 ？ 確保接下來(lái)的 UCART123 患者招募， AML123 與 ABC123 患者之間的登記 會(huì)存在交叉，且兩項(xiàng)研究的患者招募間隔應(yīng)不小于 28 天。目 前， Cellectis 正在與研究人員以及臨床試驗(yàn)中心共同合作， 以獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) (IRB) 對(duì)于此次臨床試驗(yàn)修改的批準(zhǔn)， 并恢復(fù)患者的招募工作。 UCART123 作為該公司另一種在 研的細(xì)胞療法，同樣是利用 TALEN 技術(shù)，對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行基 因編輯，使之特異性識(shí)別 CD123 抗原。而此類抗原在 AML 細(xì)胞與 BPDCN 細(xì)胞上高度表達(dá)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間 11 月

8、1 日， Cellectis 公司宣布了由施維雅、輝瑞共同開發(fā)的通用型 CAR-T 療法 UCART19 的兩項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。詳 細(xì)結(jié)果將在亞特蘭大舉行的第 59屆美國(guó)血液學(xué)會(huì) (ASH) 年會(huì) (12 月 9 日-12 日)公開報(bào)道。 (施維雅是這兩項(xiàng)臨床研究的發(fā) 起者， 2015 年，施維雅從 Cellectis 公司獲得了 UCART19 的 專有權(quán)，由施維雅和輝瑞公司共同開發(fā) )UCART19 治療成人 ALL 患者 I 期臨床試驗(yàn)其中名為“CALM ”的I期臨床結(jié)果將于12月11日7.15 pm(美 國(guó)東部時(shí)間 )由首席研究員 Reuben Benjamin 在會(huì)上作口

9、頭介 紹。 CALM 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增研究，于 2016年 8 月在英國(guó)啟動(dòng)，旨在評(píng)估 UCART19 治療復(fù)發(fā) /難治性 CD19 陽(yáng)性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL) 患者的安全性、耐 受性和抗癌活性。 (NCT02746952) ? 試驗(yàn)方法 在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員通過(guò)測(cè)試四個(gè)劑量水平 (DL) 以 確定 UCART19 的最大耐受劑量。入組患者必須是用盡了所 有治療方案仍不能有效緩解的 CD19 R/R B-ALL 成人患者 (年齡16歲)，并且在最后的抗癌治療結(jié)束時(shí)，疾病負(fù)擔(dān)必 須在形態(tài)學(xué)上可量化，或者最小殘留病灶(MRD)負(fù)荷1x10A-3。淋巴清除方案為環(huán)

10、磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖單抗 (alemtuzumab) 。在第 0 天施用單劑量的 UCART19 ， 并在輸注 3 個(gè)月后，密切監(jiān)測(cè)患者的安全性和抗癌活性直到 研究結(jié)束，然后將這些患者轉(zhuǎn)入 15 年的長(zhǎng)期隨訪研究。劑 量爬坡試驗(yàn)遵循 Modified Toxicity Probability Interval Design（mTPI design） ，基于 UCART19 治療 28 天的試用期結(jié) 束時(shí)評(píng)估劑量限制性毒性 （DLT） 的發(fā)生。 ? 試驗(yàn)結(jié)果 截止至2017年6月24 日,接受第一劑量 DL1= 6 X 10A6 total CAR cells 的兩個(gè)第一隊(duì)列 （每個(gè)

11、隊(duì)列 3 例患者 ）已經(jīng)完成治 療。患者的中位年齡 22.5歲（范圍 18-42），并接受過(guò) 1 至5 次的既往治療，其中 6 名患者中有 5 名接受了異體干細(xì)胞移 植lo-SCT） , 4例在移植后4-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。在輸注 UCART19 之前， 4 名患者具有低疾病負(fù)擔(dān) （骨髓中的白血病 母細(xì)胞<5 %） ,2名具有高疾病負(fù)擔(dān)（分別為69%和100%）。 所有患者均接受了 FCA（ 環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿侖單抗 ） 淋巴細(xì)胞清除術(shù)。 安全性方面， 1 例患者經(jīng)歷了 1 級(jí)細(xì)胞因 子釋放綜合征 （CRS） ，4 例患者經(jīng)歷了 2 級(jí)， 1 例患者經(jīng)歷了 4 級(jí)。在治療過(guò)程中， 1 級(jí)

12、和 2 級(jí)的 CRS 通過(guò)維持療法 tocilizumab 來(lái)控制。被評(píng)估為 DLT（ 劑量限制性毒性 ）的 4 級(jí) CRS 發(fā)生在敗血癥的情況下，并被認(rèn)為是患者在治療后 15 天發(fā)生多器官衰竭并最終導(dǎo)致患者死亡的促成因素。首次CRS癥狀發(fā)作的時(shí)間介于接受治療的第 5天到第10天之間， CRS與血液中的細(xì)胞因子增加 （IL-6; IL-10和INF 丫）和 UCART19 擴(kuò)增相關(guān)。據(jù)報(bào)道，一名患者有可能遭遇了 1 級(jí)skin GvHD（ 移植物抗宿主病 ） ，1 例患者僅觀察到 1 級(jí)神經(jīng)毒 性事件， 3 名患者中觀察到無(wú)癥狀的病毒再激活 （CMV 和 /或 腺病毒 ），采用了抗病毒療法處理

13、方案。 在 6 例患者中， 4 例在治療后第 28 天表現(xiàn)為最小殘留病灶 （MRD） 陰性 （MRD-ve ，定義為通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和 /或 qPCR 評(píng)估的 <0.01 的腫瘤負(fù)荷 ），1例患者在第 28 天仍表現(xiàn)為難治， 另 1 例患者在接受治療后 15 天死亡。 此外，達(dá)到 MRD-ve 緩解的 4例患者接受了隨后的異體干細(xì)胞移植 （allo-SCT） 。其 中3例（3/4）患者接受了 3個(gè)月 UCART19 輸注， 1例（1/4）患 者再接受FC（環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱）淋巴細(xì)胞清除術(shù)以及 同樣劑量的 UCAR019 治療 （該患者在初始 UCART19 輸注 2 個(gè)月后復(fù)發(fā) ）。隨

14、后接受異體干細(xì)胞移植 （allo-SCT） 治療后， 1 例患者在 100 天時(shí)復(fù)發(fā)， 1 例患者死于感染， 2 例患者保持 完全緩解。在 UCART19 治療后的 2.4、5.3和10.2 個(gè)月時(shí)， 三名患者保持存活。 圖片來(lái)源 ASH 血液中的 UCART19（ 細(xì) 胞和轉(zhuǎn)導(dǎo)水平第 12 天和 17 天之間達(dá)到峰值 （流式細(xì)胞術(shù) 圖 1和qPCR）。血液中的 UCART19在第10天到28天可檢測(cè) 到（其中 1 名患者的血液中在第 42天仍可檢測(cè)到 UCART19）， 骨髓中的 UCART19 在第 14天到 28天可檢測(cè)到。在體內(nèi)， 骨髓中的細(xì)胞擴(kuò)增發(fā)生在了除難治性患者外。綜上，UCAR

15、T19 治療高危 R/R B-ALL 成年患者的首項(xiàng)臨床試驗(yàn)的 初步結(jié)果沒有出現(xiàn)意料之外的毒副作用。目前基于第一劑量(DL1) 的 2 個(gè)第一隊(duì)列的研究已經(jīng)完成，接下來(lái)要進(jìn)行第二 劑量(DL2)的試驗(yàn)。該研究在英國(guó)開展，將擴(kuò)大到其他歐盟 國(guó)家和美國(guó)。 UCART19 治療兒童 ALL 患者 I 期臨床試驗(yàn) 另 一項(xiàng)名為“PALL”的I期臨床結(jié)果將于12月9日5.30 - 7.30 pm(美國(guó)東部時(shí)間)由首席研究員 Waseem Qasim在會(huì)上作口 頭介紹。 PALL 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的 I 期臨床研究，于 2016 年 6 月在英國(guó)啟動(dòng)， 旨在評(píng)估 UCART19 治療兒童復(fù)發(fā) /難 治性 B

16、-ALL 患者的安全性和誘導(dǎo)緩解的能力。(NCT02808442) ? 試驗(yàn)方法本研究評(píng)估 UCART19固定劑量(2x10A7 total cells或1.1 -2.3x10A6 cells/kg)的安全性和耐受性，及其在第28天實(shí)現(xiàn)分子層次上的緩解(能夠進(jìn)行異體干細(xì)胞移植 allo-SCT)的 能力。入組的 R/R B-ALL 患者年齡須介于 6個(gè)月到 18歲之 間，且經(jīng)形態(tài)學(xué)證實(shí)的 CD19 B-ALL或MRD(最小殘留病灶) 負(fù)荷1x10A-3者符合條件。淋巴清除方案為環(huán)磷酰胺、氟 達(dá)拉濱聯(lián)合或不聯(lián)合阿侖單抗 (alemtuzumab)。在第0天施用 單劑量的 UCART19 ，如果患

17、者達(dá)到了分子層面上的緩解， 準(zhǔn)備在輸注后 6-12 周準(zhǔn)備異體干細(xì)胞移植 allo-SCT， 12 個(gè) 月后進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪研究。 ? 試驗(yàn)結(jié)果截止至 2017年 6 月 24日，年齡介于 8個(gè)月至 16.4 歲之間的 5 名兒童(3 名男性， 2名女性，其中包括兩名嬰兒 )已經(jīng)入組 接受了治療。其中 4例患者接受過(guò) 3次及以上的既往治療，2 例曾接受過(guò)異體干細(xì)胞移植 allo-SCT 。所有的患者均不適 合進(jìn)行自體 CAR-T 細(xì)胞治療。 在 UCART19 輸注之前， 所有 患者都接受了減瘤化療和 /或奧英妥珠單抗 （inotuzumab ozogamicin） 治療，以及環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱聯(lián)

18、合阿侖單抗的 淋巴結(jié)清除術(shù)。沒有報(bào)道與 UCART19 有關(guān)的立即輸注相關(guān) 反應(yīng)（IRR）。所有患者經(jīng)歷了可逆的細(xì)胞因子釋放綜合征 （CRS）（1 例 1級(jí)、3例 2級(jí)、1例 3級(jí)），其中一個(gè)兒童采用 了 2 劑量 tocilizumab 進(jìn)行 CRS 管理。首次出現(xiàn) CRS 癥狀的 時(shí)間在第 4 天和 8 天之間。兩名患者出現(xiàn)輕度神經(jīng)癥狀，無(wú) 需治療即可恢復(fù) （1 至 3 天內(nèi) ）。兩名患者 （其中一位是通過(guò)活 組織檢查確認(rèn) ）報(bào)告 1級(jí)急性 skin GvHD ，均采用局部用激素 治療。 四名兒童經(jīng)歷了與淋巴細(xì)胞清除相關(guān)的病毒性并發(fā) 癥（CMV、ADV、BK、偏肺病毒），所有患者經(jīng)歷了中性

19、粒 細(xì)胞減少癥，其中2例患者（n=2/5）癥狀持續(xù)。在治療后第 28-42 天，所有患者 （n=5/5） 完全緩解 （所有患者均通過(guò)流式細(xì) 胞術(shù)或 qPCR 檢測(cè)為最小殘留病灶 MRD 陰性 ）。 兩名患兒 在隨后接受異體干細(xì)胞移植 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)（一名CD19-和一名 CD19 ），分別在 UCART19 輸注后 7個(gè)月和 8個(gè)月死亡。一 名受試者死于緩解移植相關(guān)并發(fā)癥，包括血栓性微血管病和 BK 出血性膀胱炎和腎炎。 兩名受試者在移植后 2 個(gè)月和 2.5 個(gè)月內(nèi)仍保持分子層面上的緩解。 ? 關(guān)于UCART19UCART19 是通過(guò) TALENs 基因編輯技術(shù)把 HLA 不相合的捐獻(xiàn)者細(xì)胞改

20、造成的通用型 CAR-T 。通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn) 導(dǎo)捐獻(xiàn)者的 T 細(xì)胞，然后用 TALEN 敲除 CD52 和 T 細(xì)胞受 體 TCR- a 恒定區(qū)(TRAC)。(1)抗 CD19 CAR(抗CD19scFv-41BB-CD3 Z )(2)擁有 RQR8 “安全開關(guān)”，旨在允 許通過(guò)利妥昔單抗靶向消除 RQR8 細(xì)胞總結(jié) CAR-T 安全性 的考量 當(dāng)然 Cellectis 并不是首家在 CAR-T 臨床中出現(xiàn)病人 死亡的公司，其中最具代表性的便是此前一直處于與諾華、Kite并駕齊驅(qū)的Juno公司，在其明星候選產(chǎn)品 JCAR015因 頻發(fā)死亡事件而最終終止開發(fā)， 4650 萬(wàn)美元的研發(fā)成本也徹 底打了

21、水漂。而 Kite Pharma 在 2017 年 4 月底也公開報(bào)道了 1 例患者死亡事件，使得公司股價(jià)開盤大跳水，盤中最大跌 幅一度達(dá)到 15.9%，最低跌至 68.75 美元。所以說(shuō)， CAR-T 臨床試驗(yàn)中發(fā)生死亡事件并不新鮮。對(duì)于 Cellectis 來(lái)說(shuō)也是一樣，畢竟 UCART 的研發(fā)之路上還存在 著許多不確定性，安全性方面的把控需要更多的研究來(lái)支 持。 舉例來(lái)說(shuō)：由于 Cellectis 使用的 T 細(xì)胞來(lái)自于捐獻(xiàn)者， 而非病人自己的 T 細(xì)胞，這意味著移植物抗宿主病 (GvHD) 是一個(gè)潛在的問(wèn)題 (免疫系統(tǒng)拒絕異體移植物時(shí)出現(xiàn)的一種 并發(fā)癥 )。9 月份報(bào)道的接受 UCAR

22、T123 治療的兩例患者未報(bào) 告有移植物抗宿主病 (GvHD) ，但是該公司近日公布的 UCART19 的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中均出現(xiàn)了 GvHD 。 另外 CAR-T 治療所導(dǎo)致的 CRS 和神經(jīng)毒性也是臨床試驗(yàn)的難點(diǎn)， 對(duì)其預(yù) 防、控制及隨訪監(jiān)測(cè)均存在較多問(wèn)題有待解決。感染也同樣 是許多可能損害免疫系統(tǒng)的癌癥療法 （包括化療、 骨髓移植和 某些靶向藥物 ）的常見且通常很危險(xiǎn)的副作用。 （腫瘤免疫大 牛再發(fā)文：首次公布 133 例接受 CAR-T 治療后發(fā)生感染的 系統(tǒng)研究，為臨床提供指導(dǎo)意見丨醫(yī)麥猛爆料 ） 雖然目前 Cellectis 公司開發(fā)的通用型 CAR-T 前途未卜，從 成功挽救身患白血病的 1 歲小姑娘 Lay