精選-PCOS的胰島素抵抗

1、PCOS 的胰島素抵抗多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性常見(jiàn)的生殖功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為卵巢的雄激素 過(guò)多及無(wú)排卵，其發(fā)生率占生育年齡婦女的5%10%門(mén)。此外，PCOS患者也存在糖代謝異常，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗（IR）及代償性高胰島素血癥，其糖耐量低減的發(fā)生率也占生育年齡婦女的10% :門(mén)?，F(xiàn)就關(guān)于PCOS的IR基礎(chǔ)及臨床方面研究進(jìn)展作一綜述。自Reaven于1989年首次提出 PCOS患者存在胰島素抵抗 （in suli n resista nee , IR）以來(lái)， 愈來(lái)愈多的研究認(rèn)為，胰島素抵抗可能是病情的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)。近年許多證據(jù)提示 PCOS 普遍存在胰島素抵抗，表明 PCOS

2、 功能紊亂遠(yuǎn)超過(guò)生殖軸。由于胰島素抵抗是代謝綜 合征的中心環(huán)節(jié)， 使得 PCOS 患者成為 2 型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的 高危人群。一、胰島素作用及 IR（一）胰島素作用的細(xì)胞機(jī)理胰島素是人體最重要的代謝激素， 也是唯一降糖激素。 胰島素的生物學(xué)作用主要是調(diào)節(jié) 糖代謝和脂代謝， 還通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成等進(jìn)一步影響相應(yīng)器官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個(gè)a及B亞單位，通過(guò)二硫鏈橋相連。a亞單位位于細(xì)胞外，B亞單位含有細(xì)胞外部分、跨膜部分及細(xì)胞內(nèi)部分。其中，B亞單位細(xì)胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。a亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過(guò)自身的變構(gòu)作

3、用，使B亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)底物，如胰島素受體底物等。 胰島素與受體結(jié)合， 實(shí)現(xiàn)信號(hào)的跨膜傳遞。 胰島素受體自身磷酸化作用之 一，是激活胰島素受體底物 -2及磷酯酰肌醇-3（PI-3）激酶，通過(guò)一系列作用使輸送葡萄糖的 葡萄糖載體蛋白 -4，由細(xì)胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細(xì)胞膜上，大大加速葡萄糖由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸過(guò)程，為完成該細(xì)胞的生物學(xué)功能提供能源，此為PI-3 途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二， 是使胰島素受體底物 -1 及有絲分裂激活蛋白 （MAP） 激酶磷酸化， 影 響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶， 實(shí)現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細(xì)胞所具備的特殊功能，此為

4、MAP途徑。這兩種信號(hào)傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關(guān)。（二）IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償IR 是指機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖效能下降的 一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機(jī)體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標(biāo)志。機(jī)體從IR 發(fā)展到高血糖的基本過(guò)程是： IR 狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取效能下 降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺 B 細(xì)胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長(zhǎng)期維持正 常；當(dāng) IR 繼續(xù)加劇，胰腺 B 細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時(shí)，脂肪組織也 因 IR 導(dǎo)致游離 脂肪酸 釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島

5、素介導(dǎo)葡萄糖攝 取障礙，而更加重要的是，游離 脂肪酸 流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生， 導(dǎo)致肝葡萄糖合成 (HGP) 及釋放增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正 常，血糖從此驟然升高。機(jī)體在 IR 狀態(tài)下維持血糖正常的代償過(guò)程較為漫長(zhǎng)，而游離脂肪 酸使 IR 血糖升高的失代償過(guò)程較為迅速。 IR 狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡 萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對(duì)值增加，另一方面失去了相對(duì)正常的血糖濃度， 導(dǎo)致顯性 糖尿病 發(fā)生。高胰島素血癥是 IR 狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的 標(biāo)志。二、PCOS 患者的 IR(一) IR 的臨床特點(diǎn)IR 及

6、高胰島素血癥是 PCOS 患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá) 30%以上。PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患 者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá) 20%40% : 1。PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)2:(1) 肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對(duì)照組比較均有IR 及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇 IR。 (2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R 卻是共同特點(diǎn)。 (3)患者生殖功能障礙的程度不同， IR 程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無(wú)排卵患者 IR 嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及 有排卵患者；肥胖患者的 IR 重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。 (

7、4)青春期 患者常先表現(xiàn)為 IR 及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過(guò)多及無(wú)排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。 近 20 年來(lái)， 大量研究證實(shí) PCOS 的 IR 為中等程度 IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%40% : 3(二)IR的發(fā)生機(jī)理PCOS 患者 IR 機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯存及 降解等代謝過(guò)程的多個(gè)器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。(1) 胰島素 B 功能失調(diào)。 主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明 顯高于相應(yīng)的對(duì)照組 4。胰腺 B 細(xì)胞分泌胰島素功能亢進(jìn)與體內(nèi)神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)失調(diào)有一 定關(guān)系 5

8、 。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后，胰島素反應(yīng)濃度相對(duì)于外周組織的胰 島素敏感性下降而言明顯低于相應(yīng)正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其 B 細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍 3。PCOS 患者胰腺 B 細(xì)胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無(wú)關(guān)。PCOS 患(2) 肝臟IR。表現(xiàn)為HGP (肝葡萄糖輸出)增加和胰島素代謝清除下降，這與者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無(wú)此異常 4。 HGP 增加可加快機(jī)體 IR 狀態(tài)下對(duì)血糖調(diào)節(jié)的 失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及 2 型糖尿病 3。肝臟對(duì)胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的 IR 和高

9、胰島素血癥機(jī)理之一 4。(3) 外周組織IR。這主要與肌肉、 脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素 信號(hào)傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)， 約 50%PCOS 患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素 受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加， 而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。 前者與受體上絲 氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)， 而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù) 量減少有關(guān) 3。實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳遞的 終止信息。約 30%PCOS 的 IR 患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰 島素介導(dǎo)受體的進(jìn) 一步磷酸化作用均正常， 這些患者的 IR 可能與隨后

10、的信號(hào)傳遞缺陷有關(guān) 1。此外， PCOS 患者脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖載體蛋白 -4 數(shù)量下降， 這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信 號(hào)傳遞障礙尚不清楚 6。由此可見(jiàn)，胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征。(4) 雄激素作用。雄激素對(duì) IR 影響主要表現(xiàn)在肝臟對(duì)胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降 1/3 ，藥物及手術(shù)治療 PCOS 的雄激素過(guò)多，可改善高胰島素血癥及 IR7， 8。有關(guān) PCOS 的 IR 與雄激素過(guò)多之間的 關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過(guò)，雄激素誘導(dǎo)的IR 較為輕微 1

11、，7。三、IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響(一)高胰島素血癥引起雄激素過(guò)多1. 直接作用：指高胰島素血癥通過(guò)胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過(guò)多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17 酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為 17 a羥孕酮及17 a羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過(guò)程9,細(xì)胞色素 P450C1 7活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)10。高胰島素血癥對(duì)正常卵巢雄激素合成并無(wú)上述類(lèi)似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素 P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。2. 間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌,間接參與卵巢雄

12、激素過(guò)多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素 (LH)脈沖水平升高。而對(duì) 于脈沖頻率的變化尚無(wú)一致認(rèn)識(shí)。臨床上促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH 釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過(guò)多，這表明 LH 對(duì)于 PCOS 患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過(guò)多仍起決定性作用。(SHBG) ，導(dǎo)致游離SHBG 的水平3. 生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白 性激素水平升高，使機(jī)體對(duì)性激素的生物利用度升高。目前認(rèn)為，外周血中 高低是反映人體高胰島素血癥及 IR 程度的生化標(biāo)志 11。4腎上腺因素：約50% PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(

13、DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也 與 PCOS 的雄激素過(guò)多有關(guān)。 PCOS 患者 DHEA-S 升高機(jī)理是： (1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄 激素合成細(xì)胞色素 P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高 10;(2) GnRH-a 治療 PCOS 的卵巢雄激素過(guò)多， DHEA-S 也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受 雄激素治療后， DHEA-S 水平升高;反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后， DHEA-S 水平下降。這提示，卵巢雄激素過(guò)多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過(guò)多，即卵巢-腎上腺相互作用 12?？傊?， PCOS 的雄激素過(guò)多主要是胰島素協(xié)同 LH 作用于卵巢內(nèi)卵

14、泡膜細(xì)胞 的結(jié)果。(二)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無(wú)排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢(shì)化及排卵等一系列生理過(guò)程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、 卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化受阻、 卵泡發(fā)育停滯及無(wú)排卵發(fā)生。 目前證據(jù)提 示，卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān)。Frank 研究小組參照Lucker 等有關(guān)哺乳動(dòng)物排卵發(fā)生的模型，并根據(jù)人類(lèi)卵泡發(fā)育的調(diào)控規(guī)律，模擬PCOS 卵泡發(fā)育障礙數(shù)理模型，得出如下結(jié)論： (1)PCOS患者無(wú)排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身， 而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對(duì)促

15、性腺激素的敏感性過(guò)高有關(guān)。(2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性過(guò)高的卵泡，可能使顆 粒細(xì)胞合成過(guò)多雌二醇(E2) : 13。因卵泡期垂體促卵泡激素(FSH )分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù) 反饋調(diào)節(jié)之中，而 LH 則不如此 3。過(guò)多的 E2 使 FSH 水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵 泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。PCOS 患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明： (1)單個(gè)顆粒細(xì)胞的 E2 合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無(wú)排卵患者 FSH 誘 導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的 610倍；(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激

16、素合成的反應(yīng)性大大增強(qiáng); (3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細(xì)胞獲得 LH 反應(yīng)性的 時(shí)相明顯提前，即相對(duì)于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS 的卵泡已是 “老齡卵泡 ”14。因此，PCOS 卵泡募集過(guò)多與高胰島素使竇前卵泡對(duì)FSH 敏感性升高有關(guān)；顆粒細(xì)胞合成過(guò)多 E2LH 敏感性及 FSH 經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，使正常卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化發(fā)生障礙；卵泡過(guò)早獲得加之高 LH 水平啟動(dòng)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖停止、 性激素合成量增加， 卵泡生長(zhǎng)即停滯及發(fā)生 無(wú)排卵 11，13。此外， 如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成 15 ： (1) 青春期婦女 IR 及高胰島素血癥形成后， 卵巢呈多囊性改變是

17、一種常見(jiàn)超聲征象；(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無(wú)排卵及多囊性卵巢動(dòng)物模型； (3)卵巢呈多濾泡性改 變的婦女也有高胰島素血癥， 并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。 卵巢多囊性改變不過(guò)是高胰島素 引起PCOS卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)?？傊?PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰 島素協(xié)同 FSH 作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對(duì) PCOS 的生殖功能障 礙起促性腺激素樣作用 3。四、IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響PCOS 患者的代謝異常主要有如下幾個(gè)方面：(1) 高胰島素血癥及糖耐量低減 5?；颊叩哪吞橇康蜏p發(fā)生率為一般生育期婦女的4 倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。

18、 PCOS 患者高胰島素血癥是 IR 狀態(tài)下機(jī)體對(duì)血糖調(diào)節(jié)的代 償階段， 而肥胖使該階段縮短， 使 PCOS 患者的糖尿病發(fā)生率升高達(dá)正常人群的 7 倍，其發(fā) 病時(shí)間也提前近 30年 1。(2) 血脂異常 16。主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。(3) 心血管系統(tǒng)異常3。有如下幾點(diǎn)： 收縮壓升高，主要見(jiàn)于肥胖患者，與高胰島素 血癥水平呈正相關(guān)； 動(dòng)脈管壁的粥樣斑塊形成， 與高胰島素血癥直接有關(guān)； 血纖溶酶原 激活抑制因子 -1 濃度升高，此為冠心病 (CHD) 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；(

19、4) 主動(dòng)脈瓣區(qū)血流速度下降。PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類(lèi)似。 從循環(huán)角度而言， 生育年齡的 PCOS 患者已提前衰老。 正常絕經(jīng)后婦女的 心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但 CHD 發(fā)生率未上升，這與 PCOS 患者過(guò)多雌激素的保護(hù)作用有關(guān) 17。 Reaven : 18把與IR有關(guān)的這些近期代謝異常稱(chēng)為代謝綜合征，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠(yuǎn)期并發(fā)癥稱(chēng)為代謝并發(fā)癥。IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實(shí)際反映了胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^(guò)程。五、

20、PCOS 患者 IR 的治療近20年來(lái)，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥已逐漸分別被認(rèn)為是PCOS患者糖代謝異常及生殖功能障礙的病理基礎(chǔ) ，這不僅為 PCOS 患者 IR 的治療提供理論依據(jù)， 也為 PCOS 的治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。 PCOS 的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生殖功能；遠(yuǎn)期目 的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。2型糖尿病的治療目的是控制血糖水平、 延緩并發(fā)癥發(fā)生， 治療手段有各種降糖藥及補(bǔ)充胰島素。 兩者治療措施 有相似之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療方案并不適于PCOS 患者 IR 的治療。1節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥。這是治療PCOS患者IR的基本

21、措施。患者體重下降 7%15%,即可改善 IR 并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕。部分節(jié)食困 難的患者可考慮食欲抑制劑。2抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物octreotide分別通過(guò)對(duì)胰腺B細(xì)胞發(fā)揮類(lèi) a腎上腺素及生長(zhǎng)抑素作用，直接抑制胰島素釋放。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)此 可降低PCOS患者的高胰島素血癥，并降低雄激素水平。由于兩藥能直接加重糖耐量低減， 誘發(fā)顯性糖尿病發(fā)生，故均不適用于患者 IR 的日常治療 11。3胰島素效能增強(qiáng)劑。包括二甲雙呱(metformin)及羅格列酮(trogli- tazone)，分別是雙胍類(lèi)(biguanides)及噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinedione)降糖藥。二甲雙呱的作用機(jī)理：抑制小腸