（優(yōu)質(zhì)課件）溶出曲線詳解

1、 對仿制藥研發(fā)對仿制藥研發(fā)“兩座大山兩座大山”的深入解析（溶出度部的深入解析（溶出度部 分）分） 請大家將手機調(diào)至請大家將手機調(diào)至“振動振動” 檔！檔！( (包括鬧鐘、叫醒、工作包括鬧鐘、叫醒、工作 安排、約會等安排、約會等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！ 本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 碩士研究生碩士研究生 1998年年至今至今 在上海市藥品檢驗所工作至今在上海市藥品檢驗所工作至今 經(jīng)歷了經(jīng)歷了“1998年年2002年強仿期年強仿期”和和“20022006仿制藥瘋狂仿制藥瘋狂 期期” 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕

2、十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕 在在2003年赴日本進修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中年赴日本進修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中 出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術(shù)要素出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術(shù)要素 找不到科學(xué)合理的答案。找不到科學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途帶著太多的疑問踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公 派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國 家藥品檢驗所）進修，家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：主要收獲如下： (1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老通過翻閱該國仿制

3、藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老 師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點與審評師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點與審評“門檻門檻”， 知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失 （引申至技術(shù)門檻與批準數(shù)量的關(guān)系）（引申至技術(shù)門檻與批準數(shù)量的關(guān)系） 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 連續(xù)三批、每批連續(xù)三批、每批10萬片。萬片。 批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 （再輔以有關(guān)物質(zhì)的（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花錦上添花”） 今后市場抽查今后市場抽查只抽只抽“多條溶出曲線多條溶出曲線” (2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價指標與檢

4、測方掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價指標與檢測方 法，法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以 檢驗出來。檢驗出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法/檢測指標檢測指標 能否能否“一針見血、切中要害一針見血、切中要害”，這也是我們這也是我們 藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作 （口服固體制劑關(guān)鍵性評價指標（口服固體制劑關(guān)鍵性評價指標多條溶出曲線多條溶出曲線 ） 片劑片劑/硬膠囊硬膠囊 ：多條溶出曲線多條溶出曲線/釋放曲線釋放曲線、崩解崩解 時限（如需要）、有關(guān)物

5、質(zhì)、時限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度含量均勻度、硬度/脆碎脆碎 度度。 注射用粉末：注射用粉末： (1) 表面層次指標：表面層次指標：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、 水分、水分、pH值、無菌、熱原值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒內(nèi)毒素和不溶性微粒等等。 (2) 深層次指標：深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、粒度分布、粒子形狀、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等 復(fù)溶復(fù)溶/溶解時間溶解時間 列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標 (3) 其時其時恰逢恰逢該國該國藥品品質(zhì)再評價工程如火藥品

6、品質(zhì)再評價工程如火 如荼開展如荼開展，師從該項工程技術(shù)負責人，全面系，師從該項工程技術(shù)負責人，全面系 統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采 用用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑 進行了與原研品一致性的再評價工作進行了與原研品一致性的再評價工作” 。 （該（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。 (4) 系統(tǒng)學(xué)習(xí)了系統(tǒng)學(xué)習(xí)了ICH Q系列指導(dǎo)原則系列指導(dǎo)原則 該系列該系列指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則是本行業(yè)的精髓與核是本行業(yè)的精髓

7、與核 心，心，可謂可謂“武林秘籍武林秘籍”和和“葵花寶葵花寶 典典”，如能融會貫通、舉一反三，定可成為如能融會貫通、舉一反三，定可成為 業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！ 回國后所做的主要工作：回國后所做的主要工作： 一、一、撰寫了多篇撰寫了多篇藥品質(zhì)量評價文章（主要為藥品質(zhì)量評價文章（主要為溶出度溶出度 文章）文章），在國內(nèi)在國內(nèi)率先提出率先提出“采用體外多條溶出采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評價研發(fā)與品質(zhì)評價”的的 理念理念和和觀點觀點。 二、二、2009年伊始年伊始，在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站丁香園丁香園 開辦了開辦了“溶出度研究溶出度研究”專欄

8、專欄；其上文章迄今為；其上文章迄今為 止止 已成為國內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的已成為國內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必必 讀手冊讀手冊。 三、三、2009年年5月起月起，擔任國家食品藥品監(jiān)督管理局擔任國家食品藥品監(jiān)督管理局 市場監(jiān)督辦公室顧問，在市場監(jiān)督辦公室顧問，在“全國評價性抽驗全國評價性抽驗 工作工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢 測手段，收到顯著效果測手段，收到顯著效果。 四、四、2010年年，為國家藥品審評中心翻譯了日本為國家藥品審評中心翻譯了日本 橙皮書橙皮書 近近700個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫。 五、五、2012年年6月

9、月起，作為專家組成員參與到國家起，作為專家組成員參與到國家仿仿 制藥一致性評價制藥一致性評價工作中。負責撰寫工作中。負責撰寫如何測得如何測得 原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則和和如何比如何比 較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則 以及各品種具體測定法。以及各品種具體測定法。 本本 人人 體體 會會 工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放 矢地去攻讀，多查文獻、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默矢地去攻讀，多查文獻、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默 化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！化之中就會水到

10、渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因 循守舊。循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我極為重要。大量的交流令我 深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維 的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財力與時間的浪費！的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財力與時間的浪費！ 十分榮幸有這樣一個機會十分榮幸有這樣一個機會 與大家交流、研討！與大家交流、研討！ 寄望大家在這寄望大家在這 一天時間里，多一天時間里，多 思考、多提問！思考、多提問！ 對固體制劑的關(guān)注點與著眼點

11、：對固體制劑的關(guān)注點與著眼點： 療效才是硬道理療效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 ！客觀看待安全性！客觀看待安全性 ！ 對質(zhì)量標準中各項指標的深入剖析對質(zhì)量標準中各項指標的深入剖析 含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。 深入講述制劑生產(chǎn)過程深入講述制劑生產(chǎn)過程 僅是將一物件使成僅是將一物件使成 均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。 一定牢固樹立一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物吃藥不是吃含量、而是吃生物 利用度利用度”的科學(xué)理念！的科學(xué)理念！ 對質(zhì)量

12、標準中各項指標的深入剖析對質(zhì)量標準中各項指標的深入剖析 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要，能夠建立起準確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要， 但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重 了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便 有有12%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、 毒性較強的雜質(zhì)。毒性較強的雜質(zhì)。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！ 只有溶出度只有溶出度/釋放度才是釋放

13、度才是 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度是指：釋放度是指：在多在多pH值溶出值溶出 介質(zhì)中溶出曲線介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間 點、一個限度的測定！點、一個限度的測定！ 該測定已成為該測定已成為“剖析剖析”和和“肢解肢解”原研固體制原研固體制 劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段； 成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象表象”、 “映射映射”與與“載體載體”。 “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！ 溶出度核心理念溶出度

14、核心理念 多條溶出曲線是多條溶出曲線是 口服固體制劑的口服固體制劑的 “指紋圖譜指紋圖譜”！ “多條溶出多條溶出/釋放曲線的測定釋放曲線的測定” (1) 可用于評價不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而可用于評價不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而 為彼此間臨床療效差距提供佐證，為彼此間臨床療效差距提供佐證，國家評價性抽驗就采國家評價性抽驗就采 用了該理念（效仿日本作法）。用了該理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評價?？捎糜诠腆w制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評價。 (3) 可用于生物等效性試驗的前期預(yù)測?？捎糜谏锏刃栽囼灥那捌陬A(yù)測。 (4) 可用于各類變更的評價。可用于各類變更的評

15、價。 (5) 可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)?？捎糜谂c口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)。 A 藥廠 / 原研制劑 療效差 B 藥廠 / 仿制制劑 療效好 制藥行業(yè)作制藥行業(yè)作 為高科技行為高科技行 業(yè)的體現(xiàn)在業(yè)的體現(xiàn)在 哪里？哪里？ 兩者兩者為什么會有差異為什么會有差異? 兩者血藥濃度為什么不一兩者血藥濃度為什么不一 致致? 仿制藥仿制藥 研發(fā)的研發(fā)的 瓶頸在瓶頸在 哪里？哪里？ 藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個高品質(zhì)藥品一個高品質(zhì)藥品（如原研制劑），（如原研制劑），患有該疾病患有該疾病 的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有的任何人群服用都會有一定的療

16、效和作用，即有 效性廣。效性廣。 一個低品質(zhì)藥品一個低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），（如仿制制劑），可能只會對可能只會對 患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正 常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺 乏者、年老體弱者），即有效性低。乏者、年老體弱者），即有效性低。 體外溶出度試驗體外溶出度試驗體內(nèi)消化道體內(nèi)消化道 固體制劑固體制劑 固體制劑固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗的相生物利用度與體外溶出度試驗的相 關(guān)性，這一點已被人們所知！關(guān)性，這一點已被人們所知！ 療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣 體內(nèi)生物利用度

17、的差異體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同 制制 劑劑 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣 關(guān)鍵、核心關(guān)鍵、核心 如何將原料制成（固體）制劑如何將原料制成（固體）制劑 即如何科學(xué)、有效地進行即如何科學(xué)、有效地進行 制劑工藝制劑工藝/處方處方/輔料的篩選輔料的篩選 主要評價：溶出度試驗主要評價：溶出度試驗 溶出度試驗的重要意義溶出度試驗的重要意義 消化道 Tablet 頭部頭部 到達作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進入血液循環(huán) 環(huán)境（用環(huán)境（用pH 值表達）值表達） 蠕動強度（雖年齡增長、減弱）蠕動強度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個參數(shù)中最為關(guān)鍵的兩個參數(shù) 人

18、體內(nèi)消化道各器官的變化范圍人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍 胃胃 pH 1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm2) 35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml) 5 - 200 十二指腸十二指腸 pH 3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg) 3 - 30 小腸小腸 pH 5.2 - 6.0 膽汁酸膽汁酸(mM) 0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min) 0 - 2 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表 （日本學(xué)者（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10203040506070

19、 年年 齡齡 胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 1989-1994 1995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi) 吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即（即pH值的值的 寬范圍內(nèi)）寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對任何都有一定的崩解、溶出，即對任何 人群均有較高的生物利用度。人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃 酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常

20、者）才有一定的溶出和吸收，而在其他 體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利 用度也就很低。用度也就很低。 L 如果某制劑，僅在如果某制劑，僅在pH 1.2條件下體外溶條件下體外溶 出較好，在出較好，在pH 6.8條件下體外溶出較差，結(jié)條件下體外溶出較差，結(jié) 果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良 好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。 溶出度試驗裝置溶出度試驗裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動的關(guān)系轉(zhuǎn)速與消化道蠕動的關(guān)系 一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝

21、置與轉(zhuǎn)速條件 下下（通常認為槳板法（通常認為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），轉(zhuǎn)最接近中老人人群）， 應(yīng)在應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）（即多種溶出介質(zhì)中）盡可盡可 能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用 于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患 者均有一定療效！者均有一定療效！ 溶出度試驗中的溶出度試驗中的“轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性 槳板法槳板法 100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 槳板法槳板法 50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 0 500 1000 1500 0246810 Time (h) Conc

22、 (ng/ml) 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved 身體機能良好者體內(nèi)身體機能良好者體內(nèi) 0 200 400 600 800 0246810 Time (h) Conc. (ng/ml) 身體機能虛弱者體內(nèi)身體機能虛弱者體內(nèi) 相相 關(guān)關(guān) 不相關(guān)不相關(guān) 相相 關(guān)關(guān) 100 轉(zhuǎn) 0 20 40 60 80 100 0102030 Time (min) % dissolved A B 50 轉(zhuǎn) 0 20

23、 40 60 80 100 0102030 Time (min) % dissolved A B 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 02468 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 具體實例：具體實例： 兩兩吲哚美辛膠囊吲哚美辛膠囊溶出度溶出度 與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性 不相關(guān)不相關(guān) 相相 關(guān)關(guān) 在身體機能虛弱者體內(nèi)在身體機能虛弱者體內(nèi) 0246 100 0246 中年婦女中年婦女 0.6 A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 0 50 0246 0.2 0.4 00 246 Time (h) 老年

24、患者老年患者 0246 0246 年輕小伙年輕小伙 不同制劑的溶出度試驗曲線與不同制劑的溶出度試驗曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較引申至轉(zhuǎn)速比較 溶溶 出出 度度 試試 驗驗 不同不同 患者患者 體內(nèi)體內(nèi) 生物生物 利用利用 度度 槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 彼此間就不相關(guān)了！彼此間就不相關(guān)了！ l 由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要 全面、即多全面、即多pH值溶出曲線的測定。值溶出曲線的測定。 l 機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)機械參數(shù)的選擇一定要具有

25、區(qū)分力。如設(shè) 定得寬松定得寬松（如槳板法（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活轉(zhuǎn)、加高濃度表面活 性劑、甚至有機溶劑），性劑、甚至有機溶劑），則于體內(nèi)的評價可能則于體內(nèi)的評價可能 就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無 法評價生物等效性了！法評價生物等效性了！ 對于仿制藥、對于仿制藥、為提高生物等效性試驗的成功為提高生物等效性試驗的成功 率、率、如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)呢？如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)呢？ 如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該 原研品最好為原研品最好為ICH組織內(nèi)國家出品。組織內(nèi)國家

26、出品。 至關(guān)重要至關(guān)重要 溶出度溶出度/釋放度應(yīng)用（一）：釋放度應(yīng)用（一）： 對于仿制藥的研發(fā)對于仿制藥的研發(fā) 如何提高如何提高BE試驗成功率？試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！ 體內(nèi)外相關(guān)性理解體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗成功率高！試驗成功率高！ 何謂何謂“體外一致體外一致”？ 均能夠具有相似均能夠具有相似 的溶出曲線的溶出曲線 生物等效生物等效 大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物 極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物 生物不等效生物不等效 體外溶出度試驗，在各種溶體外溶出度試驗，在各種溶 出介質(zhì)中，在嚴

27、格的溶出度出介質(zhì)中，在嚴格的溶出度 條件下條件下（低轉(zhuǎn)速）（低轉(zhuǎn)速） 生物等效性試驗生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗的試驗的 成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代BE試驗！試驗！ 生物利用度生物利用度 體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線 處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝 原研藥原研藥 生物利用度生物利用度 體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線 處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝 仿制藥仿制藥 相同相同 相同相同 不同不同 90% 企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命 仿制藥研發(fā)的必由之路仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸殊途同歸” 仿制藥研發(fā)的仿制藥研發(fā)的

28、“瓶頸瓶頸” 即工藝放大即工藝放大! 具體到：具體到： 首先測定原研品的多條溶出曲線首先測定原研品的多條溶出曲線 仿制藥研發(fā)進程：仿制藥研發(fā)進程：小試小試 中試中試 放大放大 以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研 品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三 批（每批批（每批10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10），即宣告），即宣告“仿制成功仿制成功”！ pH = 1.0 pH = 4.0 pH = 7.0 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 8

29、0 100 0204060 Time (min) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0246 Time (h) A B 溶出曲線溶出曲線體內(nèi)血藥濃度體內(nèi)血藥濃度 A B A B 日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制 劑一致，方可申報。并根據(jù)藥物特性，如劑一致，方可申報。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗需分別進試驗需分別進 行行“進食進食”和和“禁食禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針 對性進行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對試驗。對性

30、進行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對試驗。 世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。 我國新藥審評中心我國新藥審評中心2010年年9月發(fā)布了月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥關(guān)于仿制藥通用通用 技術(shù)文件技術(shù)文件（簡稱（簡稱:CTD）申報資料提交要求征求意見的通）申報資料提交要求征求意見的通 知知”，其中明確規(guī)定，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質(zhì)中的比對研究需進行多溶出介質(zhì)中的比對研究”！ （對不起！正是（對不起！正是） 各國對仿制藥申報要求各國對仿制藥申報要求 那么，原研制劑什么樣的溶出曲線是那么，原研制劑什么樣的溶出曲線是(1)有有 區(qū)分力、區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？有

31、體內(nèi)外相關(guān)性呢？ 如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷 財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物， 本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲這些溶出曲 線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本 人在日本學(xué)習(xí)體會的經(jīng)驗總結(jié)所得。人在日本學(xué)習(xí)體會的經(jīng)驗總結(jié)所得。 這些曲線已基本包括以上這些曲線已基本包括以上2點！點！ pH1.0介質(zhì)釋放太快、介質(zhì)釋放太快、沒有區(qū)分力沒有區(qū)分力 pH6.8介質(zhì)釋放太快、介質(zhì)釋放太快、沒有區(qū)分力沒有區(qū)分力 pH3.0介質(zhì)、介質(zhì)、45-

32、60min達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。 pH4.5介質(zhì)、介質(zhì)、90-120min達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。 (1) pH 值依賴性藥物制劑（值依賴性藥物制劑（50rpm） 如沒有一條曲線能在如沒有一條曲線能在45120min達到達到 85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑 樣品批內(nèi)樣品批內(nèi)/批間精密度為準，加大轉(zhuǎn)速或加批間精密度為準，加大轉(zhuǎn)速或加 入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點，入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點， 這樣的曲線通常被認為是最具體內(nèi)外相關(guān)性，這樣的曲線通常被認為是最具體內(nèi)外相關(guān)性， 也是

33、最理想的曲線。也是最理想的曲線。 (2) 難溶性藥物制劑（難溶性藥物制劑（50rpm） (3) 緩控釋制劑緩控釋制劑 如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制 劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此 時，只能通過大量的時，只能通過大量的動物實驗動物實驗或或人體預(yù)人體預(yù)BE 實驗實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性， 但耗資將很大！但耗資將很大！ 歐美與我國允許歐美與我國允許“殊途同歸殊途同歸” 日本要求制劑機理必須一致，因日本要求制劑機理必須一致，因BE實驗實驗 不是金標準、存在嚴重不足不是金標

34、準、存在嚴重不足 pH1.2 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試2h (3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致 日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實 例例 （ 共共9個條件均需一致個條件均需一致 ） pH5.0 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試4h pH7.5 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試22h (3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致 日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實 例例 水水 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試5h

35、 pH7.5 + 1.0%吐溫吐溫-80 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試12h (3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致 日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實 例例 pH7.5 (槳板法槳板法/100rpm)、測試、測試12h (3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致 日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實 例例 pH7.5 (槳板法槳板法/200rpm)、測試、測試6h pH7.5 (籃法籃法/100rpm)、測試、測試14h (3) 緩控釋制劑

36、：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致 日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實 例例 pH7.5 (籃法籃法/200rpm)、測試、測試12h 應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下 / 各介質(zhì)中各介質(zhì)中 均應(yīng)進行比較均應(yīng)進行比較（還要附加（還要附加“劑量傾瀉試驗劑量傾瀉試驗” 和和“添加消化酶試驗添加消化酶試驗”），且均應(yīng)與原研制，且均應(yīng)與原研制 劑溶出行為一致，劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用以最大限度地保障臨床用 藥有效性和安全性。藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實較大，但值得且應(yīng)該！溶出度工作量確實較大，但值得且

37、應(yīng)該！ (4) 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑 酸性介質(zhì)酸性介質(zhì)(100rpm) pH6.8介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ (5) 腸腸 溶溶 制制 劑劑 pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)介質(zhì)(100rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ （ （5） ） 腸腸 溶溶 制制 劑劑 大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致，大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致， 就冒然進行生物等效性試驗導(dǎo)致失敗的案例，可謂比就冒然進行生物等效性試驗導(dǎo)致失敗的案例，可謂比 比皆是！比皆是！ 就目前的科技手段而言

38、，這是口服固體制劑仿制藥就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥 研發(fā)的必由之路！研發(fā)的必由之路！ 制劑人員的工作就是不斷調(diào)整自制品的多條溶出曲制劑人員的工作就是不斷調(diào)整自制品的多條溶出曲 線，使其盡可能與原研品一致。因為只有這種線，使其盡可能與原研品一致。因為只有這種“微觀微觀 上的一致性上的一致性”才能證明才能證明“內(nèi)在品質(zhì)的一致性內(nèi)在品質(zhì)的一致性”！ 請不要懷疑：體外多條溶出曲線請不要懷疑：體外多條溶出曲線 一致性的重要性一致性的重要性! 仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表中寫到：中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進需提供自研產(chǎn)品與已上市對

39、照藥品在處方開發(fā)過程中進 行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如： (1) 口服固體制劑溶出度：口服固體制劑溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn) 廠；溶出條件，取樣點；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同廠；溶出條件，取樣點；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同 溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子相似因子 比較方式。比較方式。 (2) 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及 計算方法；比較結(jié)果。計算方法；比較結(jié)果。 國家新藥審評中心國家新藥

40、審評中心 2011年年4月月12日最新發(fā)布日最新發(fā)布 體外不一致體外不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗成功率低！試驗成功率低！ 日本藥品品質(zhì)再評價工程日本藥品品質(zhì)再評價工程就是充分利用了該點。就是充分利用了該點。 再評價時，由于無法再進行大量再評價時，由于無法再進行大量“BE試驗試驗”，故只，故只 好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、 更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解() pH 7 溶出度溶出度 pH 1 0 20

41、 40 60 80 100 0204060 . . 0 20 40 60 80 100 0204060 Time (min) 0 2 4 6 0510152025 Time (h) 0 2 4 6 0510152025 胃酸正?；颊呶杆嵴；颊?預(yù)測體內(nèi)血藥濃度預(yù)測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度 胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者 不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性 A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 0 1 2 3 4 5 6 7 010203040 Time (h) 0 1 2 3 4 5 6 7 01020

42、3040 Time (h) 年年 輕輕 人人 老老 年年 人人 pH 1.2 兩不同藥廠生產(chǎn)的兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片地西泮片 體外溶出度試驗與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度試驗與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性 0 20 40 60 80 010 % dissolved pH 4.6 0204060 Time (min) A B 胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者 0 50 100 150 200 250 300 350 0246 Time (min) Concentration (ng/ml) 0246 Time (min)Time (min) A B 我國從我國從2008年起開始實施年起開始實

43、施“國家評價性抽驗國家評價性抽驗” 背景背景 按目前質(zhì)量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差按目前質(zhì)量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差 異顯著。力爭通過異顯著。力爭通過“探索性研究探索性研究”，找到某種體外，找到某種體外 檢測指標上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！檢測指標上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ 結(jié)果結(jié)果 難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多 條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當一部條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當一部 分品種多條溶出曲線皆相差甚遠！建立起體內(nèi)外相分品種多條溶出曲線皆相差甚遠！建立起體內(nèi)外相 關(guān)性！也可作

44、為質(zhì)量評價指標關(guān)性！也可作為質(zhì)量評價指標! 以下五類制劑值得商榷以下五類制劑值得商榷 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 pH值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑 2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一一) 原研品原研品3個批號個批號 完美制劑的完美表達！完美制劑的完美表達！ 2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一一) 國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品國內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！條溶出曲線！ 2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示年國家評價性抽驗結(jié)果啟示(一一) 國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品國內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線

45、！條溶出曲線！ 日本規(guī)定：日本規(guī)定：如不一致、如不一致、BE試驗受試者必試驗受試者必 須酌情進行針對性選?。№氉们檫M行針對性選??！ 故日本故日本橙皮書橙皮書中，在已結(jié)束的中，在已結(jié)束的586個個 品種中、約有品種中、約有10個品種為兩套溶出曲線。個品種為兩套溶出曲線。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患使用該藥品的患 者是特定人群嗎者是特定人群嗎? 溶溶 出出 度度 試試 驗驗 是是 普通受普通受 試者試者 是是 胃酸缺乏受試者胃酸缺乏受試者 否否 體體 內(nèi)內(nèi) 研研 究究 針對性受試者針對性受試者 否否 是是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，在低轉(zhuǎn)度和所有介

46、質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎? 否否 在中性介質(zhì)條件下在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？溶出曲線一致嗎？ 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即BE試驗成功試驗成功 并不意味并不意味 著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相 當。當。 因因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最試驗是采用年輕男性、是人體的最 佳狀態(tài)、這也是佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在！試驗的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗 證。證。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解() 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格只有通過對體外溶出度（釋放度

47、）的嚴格 要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體 質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點彌補了以上這一觀點彌補了“生物等效性試驗的生物等效性試驗的 局限與不足局限與不足”！ 對溶出度試驗嚴格要求的意義對溶出度試驗嚴格要求的意義 體內(nèi)不一致、即體內(nèi)不一致、即BE試驗失敗試驗失敗 則肯定會在體外某則肯定會在體外某 個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外 溶出度研究的深度了。溶出度研究的深度了。 (1)已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異； (2)越來

48、越多的企業(yè)開始進行二次開發(fā)；越來越多的企業(yè)開始進行二次開發(fā)； (3)介紹自介紹自2008年始年始“國家評價性抽驗國家評價性抽驗”結(jié)果；結(jié)果； 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解() v 原則上從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測原則上從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測 定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定（著重講述）（著重講述）。 v 生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10 （這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。（這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。 v 含量與參比制劑的差

49、值應(yīng)在含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。以內(nèi)。 理論上個測定理論上個測定12個單位，現(xiàn)實情況測定個單位，現(xiàn)實情況測定6個單位即可，甚個單位即可，甚 至可以更少至可以更少（預(yù)試驗時）（預(yù)試驗時）！ 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 v 至少至少四種溶出介質(zhì)：四種溶出介質(zhì)： 【普通制劑普通制劑】 (1)酸性藥物酸性藥物 pH值分別為值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水；和水； (2)中中/堿性藥物和包衣制劑堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為值分別為1.2、3.05.0、6.8和水；和水； (3)難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 pH值分別為值分別為1.2

50、、4.04.5、6.8和水；和水； (4)腸溶制劑腸溶制劑 pH值分別為值分別為1.2、6.0、6.8和水；和水； 【緩緩/控釋制劑控釋制劑】 pH值分別為值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。和水。 與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。和水。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 v 以上以上pH值的選擇依據(jù)：值的選擇依據(jù)： (1) 以以pKa值值3.0為界判斷酸堿性為界判斷酸堿性 。 (2) “溶解度溶解度-pH值曲線值曲線”繪制繪制（極其簡單、又極為重要）（極其簡單、又極為重要）。 其上

51、陡峭變化的其上陡峭變化的pH值應(yīng)作為第值應(yīng)作為第56條曲線予以繪制。條曲線予以繪制。 (3)如該藥物如該藥物pKa1.0值未能涵蓋于以上各值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增值中，建議增 加加pKa1.0值溶出曲線測定。值溶出曲線測定。日本日本橙皮書橙皮書中一些特例。中一些特例。 (4) 無論何種制劑都不建議采用無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進行表達；以上的介質(zhì)進行表達； 如確有必要，應(yīng)提供充足理由。如確有必要，應(yīng)提供充足理由。FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中，公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中， “阿維阿維A膠囊膠囊”采用采用pH9.6溶出介質(zhì)特例。溶出介質(zhì)特例。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步

52、驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 講述如何測定（日本橙皮書中收載）。講述如何測定（日本橙皮書中收載）。 由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“pH值依賴型值依賴型 制劑制劑”，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標 準擬定。準擬定。 絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì)絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì) 中添加表面活性劑的濃度！中添加表面活性劑的濃度！ “溶解度溶解度-pH值曲線值曲線”測定意義測定意義 漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物 主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需

53、體積的至少主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少 3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試 驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概 念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念， 1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對溶出度試驗的意義漏槽條件對溶出度試驗的意義 現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用

54、9001000ml。以此為出發(fā)點，如根據(jù)某藥物在某。以此為出發(fā)點，如根據(jù)某藥物在某 溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質(zhì)何種溶出介質(zhì)” 或或“添加多少濃度的表面活性劑添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無視將完全無視 “藥物制劑藥物制劑”的作用的作用！ 將將“藥劑可以改善藥物的水難溶性藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重這一至關(guān)重 要的理念完全擯棄了！要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度所以，該理念在現(xiàn)今溶出度 試驗應(yīng)用中已基本無用武之地。試驗應(yīng)用中已基本無用武之地。 漏槽條件對溶出度試驗的意義漏槽條件對溶出度試驗的意義 v 溶出介質(zhì)配制方法：溶出

55、介質(zhì)配制方法： (1) 各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。 詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。 (2) 表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采 用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！ (4) 試驗前應(yīng)首先進行原料藥在各試驗前應(yīng)首先進行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性 考察，以確保試驗數(shù)據(jù)的準確測定。

56、考察，以確保試驗數(shù)據(jù)的準確測定。在日本橙皮書中，就羅在日本橙皮書中，就羅 列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 v 對原研制劑的剖析對原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。海ㄖ褐?、百戰(zhàn)不殆！）： 普通制劑與腸溶制劑可為普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、 90、120分鐘，此后每隔分鐘，此后每隔1小時直至小時直至6小時止；緩控釋制劑可小時止；緩控釋制劑可 為為15、30、45、60、90、120分鐘，分鐘，3、4、5、6、8、10、 12、24小

57、時。小時。當連續(xù)兩點溶出率均達當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為（緩控釋制劑為 85%）以上、且差值在）以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長測定時間為在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各小時，在其他各pH值介質(zhì)值介質(zhì) 中普通制劑為中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為小時，緩控釋制劑為24小時。小時。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 v 對原研制劑的剖析：對原研制劑的剖析： 片劑：槳板法片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。轉(zhuǎn)起始。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍）

58、起始。轉(zhuǎn)（加沉降藍）起始。 不建議采用小杯法，不建議采用小杯法，一律采用一律采用900ml或或1000ml。 如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至50500l。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 v 對原研制劑的剖析：對原研制劑的剖析： v 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達要求、無法進行比較時，在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達要求、無法進行比較時， 首選加表面活性劑方式：濃度以首選加表面活性劑方式：濃度以0.01(w/v)為起點、按照為起點、按照1、 2、5級別逐步增加，不建議采用級別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。以上濃度

59、。 v 但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表 性時，采用提高轉(zhuǎn)速至性時，采用提高轉(zhuǎn)速至75100轉(zhuǎn)方式。轉(zhuǎn)方式。 有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標準時有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標準時 決不允許添加。（其后決不允許添加。（其后“傾斜試驗傾斜試驗”詳述詳述） 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點的優(yōu)缺點 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 裝置：槳板法裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 加入表面活性劑：加入表面活性劑：3.0%

60、濃度濃度 引申至引申至創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì)：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì) 達達85%以上溶出量，則建議慎重以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明考慮，放棄研發(fā)！（說明 這是比石頭還堅硬的藥物?。┻@是比石頭還堅硬的藥物！） 放寬溶出試驗參數(shù)的放寬溶出試驗參數(shù)的“最極端條件最極端條件” v 原研制劑曲線類型原研制劑曲線類型 無需采用無需采用f1和和f2因子比較。因子比較。 仿制制劑在仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達分鐘內(nèi)平均溶出率也達85%以上。以上。 強調(diào)強調(diào):無需關(guān)注無需關(guān)注5、10分鐘、分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測定。分鐘溶出量，但需測定。