ERCP術(shù)后胰腺炎相關(guān)因素及防治進(jìn)展(全文)

1、2021年ERCP術(shù)后胰腺炎相關(guān)因素及防治進(jìn)展（全文）ERCP自1968年問世以來，主要應(yīng)用于膽胰疾病的診治。由于MRCP 和EUS等非侵入性或微創(chuàng)性檢查的改進(jìn)和晉及，ERCP逐漸從診斷性 操作轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜圆僮?。作為一種有創(chuàng)操作，不可避免會有相關(guān)并發(fā) 癥。ERCP術(shù)后常見的并發(fā)癥包括ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis , PEP ）、出血、穿孔和感染等，其中PEP是最常見的并 發(fā)癥。最新硏究表明PEP發(fā)生率為9.7% ,其中高危患者可達(dá)14.7% , 病死率為0.7%。PEP不僅帶來巨大的醫(yī)療衛(wèi)生成本，還可對內(nèi)鏡醫(yī)師 造成心理方面的影響，且是ERCP相關(guān)醫(yī)療糾紛中

2、最常見的原因?？?見，PEP帶來的問題不容忽視，因此確定其危險因素并有效預(yù)防非常 重要。PEP的分類標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)病機(jī)制目前文獻(xiàn)中采用以下2種PEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第一個定義是廣泛應(yīng)用的 由Cotton等在1991年提出的共識定義及分類（表1）,其根據(jù)住院 時間和并發(fā)癥分為輕度、中度和重度。第二個定義是根據(jù)2012版國 際共識修訂后的亞特蘭大定義及分類（表1）,需強(qiáng)調(diào)的是，該標(biāo)準(zhǔn)針 對的是所有急性胰腺炎患者，而不是PEP。最新一項回顧性分析13384 例ERCP的硏究對比上述兩種標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測PEP病死率方面的差異，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)修訂后的亞特蘭大分類在預(yù)測病死率方面更具優(yōu)勢,更適用于 評估PEP的嚴(yán)重程度，而對

3、于PEP的診斷，Cotton共識標(biāo)準(zhǔn)仍是全 標(biāo)準(zhǔn)。PEP的發(fā)病機(jī)制硏究較少，目前仍不明確。最主要的機(jī)械創(chuàng)傷理論認(rèn) 為由于反復(fù)胰管插管、多次胰管造影或括約肌切開電灼造成的熱損傷， 都可能損傷乳頭，導(dǎo)致Oddi括約肌痙攣或胰管開口水腫，從而導(dǎo)致 胰液流出受阻，促進(jìn)胰腺損傷和炎癥。靜水壓力損傷理論認(rèn)為過度向 胰管注射可能會破壞胰腺細(xì)胞間緊密連接，進(jìn)而導(dǎo)管內(nèi)物質(zhì)回流到間 質(zhì)間隙導(dǎo)致胰腺損傷。此外注射造影劑造成的化學(xué)損傷以及細(xì)菌從造 影劑或內(nèi)鏡進(jìn)入胰管引起的感染也可能是另一種損傷機(jī)制。不管觸發(fā) 機(jī)制如何，胰腺損傷進(jìn)展為胰腺炎的傳統(tǒng)理論認(rèn)為，胰蛋白水解酶的 過早激活導(dǎo)致胰腺細(xì)胞自我消化，最終導(dǎo)致胰腺炎。

4、PEP的相關(guān)危險因素已有大量硏究報道PEP的相關(guān)危險因素，其中與患者相關(guān)的危險因素 包括Oddi括約肌功能障礙、女性、年輕（65歲）、急性胰腺炎病 史、既往PEP病史、膽紅素水平正常、無慢性胰腺炎、肝外膽管無擴(kuò) 張；與手術(shù)相關(guān)的危險因素包括插管困難、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管 1次、胰 管括約肌切開、反復(fù)胰管造影、膽管結(jié)石清除失敗以及短時氣囊擴(kuò)張 等；新發(fā)現(xiàn)或較少報道的危險因素包括終末期腎病、胰腺體積過大、 壺腹周圍憩室、懷孕、無癥狀膽總管結(jié)石、全屬膽管支架置入等。ERCP操作難度較高，因此中心的病例量、內(nèi)鏡醫(yī)師操作經(jīng)驗等被認(rèn) 為與PEP發(fā)生風(fēng)險相關(guān)并逐漸引起重視。但Testoni等的前瞻性硏究 發(fā)現(xiàn)PEP

5、發(fā)生風(fēng)險與內(nèi)鏡醫(yī)師的操作經(jīng)驗和中心的病例量無關(guān)。而最 近韓國的一項多中心硏究（共1191例患者）發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗較少的內(nèi)鏡醫(yī) 師（低于200次ERCP操作）是PEP的獨(dú)立危險因素，可能是由于經(jīng) 驗較少的醫(yī)師插管困難的發(fā)生率更高導(dǎo)致。三.PEP的預(yù)防1選擇合適的患者：PEP的預(yù)防首先是選擇合適的患者。臨床醫(yī)師 需嚴(yán)格按適應(yīng)證選擇合適的患者。對于診斷性的ERCP優(yōu)先考慮 MRCP或EUS等安全有效的方法替代；對于需要治療干預(yù)的患者，內(nèi) 鏡醫(yī)師應(yīng)徹底了解患者存在的危險因素。對于具有多種危險因素的患 者,更應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎制定合適的治療方案和做好防治措施。2 藥物預(yù)防非笛體消炎藥（nonsteroidal

6、 antiinflammatory drugs ,NSAIDs ）可以抑制磷脂酶A2和前列腺素合成及中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì) 胞附著，被認(rèn)為可以預(yù)防PEP。NSAIDs納肛起效快、生物利用度高,在預(yù)防PEP方面優(yōu)于口服給藥，目前首選的NSAIDs是D引跺美辛和雙 氯芬酸納，一項RCT硏究證實(shí)了它們預(yù)防PEP效果優(yōu)于蔡晉生。而 其他如酮洛芬、塞來昔布等對PEP的預(yù)防作用也有報道，但均未發(fā)現(xiàn) 可以降低PEP的發(fā)生率。給藥時機(jī)不同也有不同的預(yù)防效果，最近有 研究發(fā)現(xiàn)ERCP前30 min或術(shù)后30 min D孤朵美辛栓納肛可有效預(yù)防 PEPo目前NSAIDs預(yù)防PEP的推薦劑量尚不統(tǒng)一，許多西方國家使 用劑

7、量為50-100 mg ,但日本推薦的劑量為25 mg。一項回顧性硏 究發(fā)現(xiàn)25 mg的雙氯芬酸納肛對預(yù)防PEP發(fā)生是有效的。NSAIDs 具有良好的費(fèi)效比，且小劑量使用基本無并發(fā)癥，故目前最新歐洲胃 腸道內(nèi)鏡學(xué)會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy , ESGE ）指南仍建議所有無藥物禁忌證的患者ERCP前常規(guī)100 mg雙 氯芬酸鈉或阿味美辛納肛。需強(qiáng)調(diào)的是，妊娠30周的孕婦以及有 NSAIDs引起Stevens-Johnson綜合征和Lyell綜合征病史的一級親 屬禁止使用。靜脈補(bǔ)液療法有助于防止低灌注對胰腺的持續(xù)損傷。乳酸林格液

8、（lactated ringers solution , LRS ）能減輕酸中毒,減少胰腺酶原 激活和炎癥反應(yīng)，可能對于預(yù)防PEP有效。在一項隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)， 積極LRS補(bǔ)液（術(shù)中3 ml kg-1-h-術(shù)后20 ml/kg靜脈注射，繼而3 mlkgh維持8 h ）預(yù)防PEP的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)LRS補(bǔ)液（圍手術(shù)期 1.5 mhkg-1h-1 ,術(shù)后8 h ）。2017年一項薈萃分析（n二722 ）顯示, 使用LRS積極補(bǔ)液可降低PEP和中重度胰腺炎的總發(fā)生率，并縮短住 院時間。最新的一項薈萃分析結(jié)果表明積極LRS補(bǔ)液是PEP的保護(hù)因 素,可有效預(yù)防PEP。最新ESGE指南建議對有禁忌證的患者，如沒

9、 有容量超負(fù)荷風(fēng)險和預(yù)防性置入胰管支架，則可以使用LRS積極補(bǔ)液 降低PEP發(fā)生率。但積極補(bǔ)液是否經(jīng)濟(jì)有效,以及水化液體的類型和 速率對預(yù)防PEP的影響尚不完全清楚，仍需要更多的隨機(jī)對照試驗硏 究。此外，在容量超負(fù)荷的高?；颊咧蟹e極補(bǔ)液的安全性有待進(jìn)一步 探討。生長抑素及其合成類似物可以減少胰酶的分泌，還可以通過抑制分泌 素和膽囊收縮素的產(chǎn)生間接影響外分泌功能，對胰腺細(xì)胞可能有保護(hù) 作用。但其用于預(yù)防PEP的療效尚待確定。Concepcion-Martin等 研究發(fā)現(xiàn)，無論是ERCP術(shù)前還是術(shù)后，大劑量、長時間持續(xù)輸注生 長抑素（0.5mg/h , 24h）均不能降低PEP發(fā)生率。而Bai等進(jìn)

10、行的 項大規(guī)模、多中心隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用生長抑素可顯 著降低PEP發(fā)生率（7.5%比4.0% ）。2018年的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn) 長期使用生長抑素可以顯著降低高?；颊逷EP的發(fā)生率，但短期或靜 脈推注生長抑素對PEP則無影響。奧曲肽是一種半衰期較長的生長抑 素類似物，薈萃分析發(fā)現(xiàn)奧曲肽只有在足劑量（0.5 mg ）情況下才 可以降低PEP的發(fā)生率。由此可見，目前關(guān)于生長抑素及其類似物對 PEP預(yù)防作用的硏究結(jié)果并不一致,包括給藥時機(jī)、給藥劑量、給藥 時長、給藥方式以及在不同風(fēng)險人群中的作用都有待更多更大的臨床 隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。硝酸甘油為Oddi括約肌松弛藥物，可通過降低Odd

11、i括約肌壓力改 善胰液的引流、保持胰管的通暢從而預(yù)防PEP。至今，有關(guān)硝酸甘油 預(yù)防PEP的硏究眾多，不同的硏究結(jié)論也不同。Ding等發(fā)表的薈萃 分析表明硝酸甘油可顯著降低PEP的總發(fā)生率，但中度至重度PEP的 發(fā)生率并沒有降低，且亞組分析表明，硝酸甘油舌下給藥（術(shù)前2 5 mg ）優(yōu)于經(jīng)皮和局部給藥。鄭楊等的隨機(jī)對照硏究也表明硝酸甘油可 以顯著地降低PEP發(fā)生率?；谝雀哐撬乜梢砸种剖改c運(yùn)動、 改善膽總管插管和松弛Oddi括約肌，從而減少PEP發(fā)生的假設(shè)， Katsinelos等隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)舌下含服硝酸甘油聯(lián)合靜脈注射胰高 血糖素可以降低PEP的發(fā)生率。由于低血壓、頭痛等不良反應(yīng)，

12、一項 評估靜脈注射硝酸甘油對PEP預(yù)防作用的隨機(jī)對照試驗提早終止，因 此硝酸甘油在PEP預(yù)防當(dāng)中的應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步的研究。至于其他 的Oddi括約肌松弛藥物如硝苯地平、肉毒桿菌毒素、利多卡因等， 目前尚無高質(zhì)量硏究證實(shí)其有效性。蛋白酶抑制劑如加貝酯、蔡莫司他、烏司他丁等可抑制胰蛋白酶激活 從而減少PEP的發(fā)生。一項納入4217例患者的薈萃分析表明，加貝 酯及甲磺酸蔡莫司他可降低輕、中度PEP的發(fā)生，烏司他丁未能降低 PEP的發(fā)生，但上述3種藥物均未能降低高?；颊逷EP的發(fā)生。有硏 究認(rèn)為局部應(yīng)用腎上腺素作為血管活性遞質(zhì)可以減輕乳頭水腫來降低 PEPo Xu等納入941例患者進(jìn)行腎上腺素療效評

13、估發(fā)現(xiàn)乳頭處噴灑腎 上腺素可能是預(yù)防PEP的有效方法；但Matsushita等的硏究則報告 了與上述矛盾的結(jié)果,故其預(yù)防作用有待明確。生大黃是一種傳統(tǒng)中 藥，被認(rèn)為可以防止炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)菌易位，并減輕 腹腔間隔室綜合征。Wang等硏究發(fā)現(xiàn)生大黃溶液對預(yù)防高危患者 PEP是有效的。3 操作技術(shù)預(yù)防：（1 ）胰管支架置入。胰管支架置入術(shù)可以保持胰 管通暢，緩解胰管高壓，是預(yù)防PEP的有效方法。我國2項臨床硏究 均表明對于高危患者，預(yù)防性胰管支架置入可顯著降低PEP的發(fā)生率 和減輕病情嚴(yán)重程度。最新一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析比較了 NSAIDs、積極 LRS補(bǔ)液、胰管支架置入在高?；颊咧械念A(yù)防作

14、用，結(jié)果顯示胰管支 架置入是最佳的PEP預(yù)防性治療，且直徑5-Fr支架預(yù)防PEP的效果 優(yōu)于3-Fr支架。這與ESGE指南的建議一致。指南還建議支架胰管側(cè) 應(yīng)不帶側(cè)翼，以利于自行脫落，但十二指腸側(cè)應(yīng)有側(cè)翼以防止導(dǎo)管內(nèi) 移位。關(guān)于支架放置的位置，Sugimoto等研究結(jié)果顯示,胰管支架 放置到胰體或胰尾比放在胰頭有更好的引流效果。支架的長度研究結(jié) 果不盡相同，有硏究發(fā)現(xiàn)3 cm支架在預(yù)防PEP方面優(yōu)于5 cm支架。 支架保留的理想時間存在差異,有研究顯示，與術(shù)后立即取出支架相 比，支架保留7 10 d可以降低PEP的發(fā)生率。ESGE指南推薦術(shù)后 510 d檢查評估后內(nèi)鏡下取出支架。可見預(yù)防性胰管

15、支架置入是預(yù) 防PEP的有效措施，且費(fèi)效分析表明，預(yù)防性胰管支架在高?；颊咧?應(yīng)用是最具成本效益的策略，我國2018年ERCP指南也建議胰管支 架在高?；颊咧袘?yīng)用。但值得注意的是，支架置入失敗后發(fā)生PEP的 風(fēng)險較高，臨床應(yīng)用時，要求對內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)培訓(xùn)或者由經(jīng)驗 豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，并做好其他輔助預(yù)防措施。(2 )輔助插管。插 管困難是PEP的獨(dú)立危險因素,且插管難度越大，PEP發(fā)病率越高。 應(yīng)用輔助插管技術(shù)可以提高插管成功率，被認(rèn)為可以預(yù)防PEP。薈萃 分析顯示，與傳統(tǒng)造影劑輔助插管方式相比，導(dǎo)絲引導(dǎo)膽管插管顯著 降低了 PEP發(fā)生率。且隨舂ERCP技術(shù)的不斷發(fā)展,雙導(dǎo)絲輔助插管 技術(shù)

16、(double gudewire technique , DGT )和括約肌預(yù)切開技術(shù)包 括針刀乳頭括約肌預(yù)切開術(shù)(needle-knife precut sphincterotomy , NKP )、經(jīng)胰括約肌預(yù)切開術(shù)(transpanereatic precut spincterotomy , TPS )等輔助插管技術(shù)在臨床上得以應(yīng)用。但上述 方法預(yù)防PEP的作用尚不確定。有薈萃分析顯示DGT技術(shù)顯著增加 PEP的風(fēng)險,但若聯(lián)合胰管支架置入可以降低應(yīng)用DGT時并發(fā)PEP 的風(fēng)險。傳統(tǒng)認(rèn)為括約肌預(yù)切開術(shù)是ERCP術(shù)后不良事件的危險因素, 尤其是PEP ,但最近的證據(jù)表明，預(yù)切開的影響還取決于

17、時機(jī)。有硏 究發(fā)現(xiàn)對于膽管插管困難患者，早期預(yù)切開較連續(xù)嘗試插管可降低 PEP風(fēng)險，尤其是在有資質(zhì)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作時。還有研究比較不同括 約肌預(yù)切開術(shù)在插管困難患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPS可能較 NKP相對安全、有效。且患者自身情況、術(shù)者經(jīng)驗、器械因素均可影 響插管成功率及并發(fā)癥發(fā)生率。臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，提高 術(shù)者技術(shù)水平，合理選擇手術(shù)方式,將并發(fā)癥風(fēng)險降至最小。(3 )其 他技術(shù)。內(nèi)鏡鼻膽管引流(endosco-picnaso-biliarydrainage , ENBD )可有效引流膽汁，降低膽管壓力，避免膽汁反流入胰管，減 少殘余結(jié)石及乳頭水腫引起的胰管壓力增高。Huang等評估了內(nèi)鏡下 乳頭氣囊擴(kuò)張聯(lián)合括約肌切開術(shù)后放置ENBD是否可以預(yù)防PEP ,納 入的155例膽管結(jié)石患者隨機(jī)分為ENBD組和非ENBD組，PEP發(fā) 生率分別為1.28%和10.4% ( P二0.018 ),表明內(nèi)鏡下乳頭氣