吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見

1、毗喑生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(最全版)月干竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome , HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease ,HVOD), 是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死、 脫落進而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓的一種肝 臟血管性疾病1,234。2002年,DeLeve等5基于實驗和病理硏究發(fā)現(xiàn), 建議以HSOS代替HVOD。在近年發(fā)表的文獻中上述兩種名稱均有使用。 因此，本共識認同HSOS和HVOD可以相互替換

2、6。HSOS/HVOD(以下簡稱HSOS)臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、 黃疸、肝臟腫大等，常被誤診為巴德-吉亞利綜合征(Budd-Chiari syndrome , BCS)、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病，影響對其及 時診斷和治療。HSOS病因較多，但國內(nèi)外明顯不同。歐美報道的HSOS 大多發(fā)生在骨髓造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation z HSCT)預處理后，國內(nèi)報道以服用含毗咯生物堿 (pyrrolidine alkaloid , PA)的植物居多，其中以土三七(或稱菊三七)最多 7,8,9。目前，國外有關(guān)HSOS的診治共

3、識指南有2013年英國血液及骨髓移 植學會HSCT后HVOD(HSOS)診斷和處理指南10,以及2015年歐洲 骨髓移植協(xié)作組HSOS/HVOD現(xiàn)狀和展望立場聲明11o此外，在2009 年美國肝病學會和胃腸病學會肝臟血管疾病指南12、2011年意大利肝病 學會肝臟血管疾病推薦意見13和2016年歐洲肝病學會肝臟血管性疾病 指南14中,均有提及HSOS診治的內(nèi)容，但國內(nèi)尚無相關(guān)共識。近些年來,國內(nèi)報道的因服用含PA植物罹患HSOS病例數(shù)量呈現(xiàn)上 升趨勢，其中相當一部分患者沒有得到及時診斷和恰當?shù)闹委?導致預后 不佳。為此，中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組于2016年7月討 論決定,基于現(xiàn)有的

4、國內(nèi)外研究，制訂我國毗咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合 征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome , PA-HSOS)的診斷和治療專家共識;經(jīng)1年起草,其間1次 在武漢、2次在南京組織專家對共識草案反復討論修改，最終定稿。本共識采用推薦分級的評估、制訂和評價(grading of recommendations assessment , development and evaluation , GRADE)系統(tǒng)對循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量(表1)和推薦意見的級別(表目進行評 估。在形成推薦意見時,不僅考慮到證據(jù)

5、的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預的利弊與 負旦患者意愿和價值觀的多樣性,以及資源的合理利用、推薦措施的公 平性與可實施性等。* 1塞岸分戰(zhàn)的iHGUirtai軒鼠飲的I4IK文皿寬也不可“網(wǎng)航紙段X可繼立全平弭口冗聳任1俗電表1推薦分級的評估、制訂和評價系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量及其定義flltlTO AFV V劇圧界d!l室或無它険受怎飪的莊韜勺見示啊弄竹氣表2推薦分級的評估、制訂和評價系統(tǒng)的推薦強度等級一、歷史、病因和流行病學HSOS首先于1953年由牙買加醫(yī)師Hill等15報道，作者分析患者病 理改變后認為該病是由于肝內(nèi)毛細血管阻塞所致，隨著疾病的進展最終發(fā) 展成淤血性肝纖維化，推測病因可能是營養(yǎng)不良或攝入蛋白

6、質(zhì)少，故稱為 漿液性肝?。╯erous hepatosis）。1年后,同為牙買加的醫(yī)師Bras等16 報道了5例兒童因食用狗舌草而導致肝大、腹水、黃疸等急性門靜脈高壓 表現(xiàn)的臨床病例，并發(fā)現(xiàn)了與Hill等1 5研究相同的病理改變，遂采用 HVOD對該病進行命名，此后HVOD被世界各地醫(yī)師廣為接go 1999 年，DeLeve等17用野百合堿給大鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)，該病肝損傷的最早期 表現(xiàn)是肝竇內(nèi)皮細胞損傷、脫落（紅細胞進入狄氏間隙）,后續(xù)才出現(xiàn)一系 列繼發(fā)性損傷。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，DeLeve等于2002年提出以HSOS 替代HVOD作為該病的診斷名稱。我國中草藥一直被廣泛使用。一些含PA的植物，如菊科

7、的土三七、千 里光,豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等，因同樣具有止血、止痛等功效, 容易與主要產(chǎn)自云南的五加科三七（亦稱參三七）相混淆，服用后可能導致 嚴重的HSOS。其中以土三七最常見，五加科三七不含PA ,不會引起HSOSo通過檢索300余篇以英文發(fā)表的HSOS相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)西方國家的 HSOS患者絕大多數(shù)發(fā)生在HSCT后，與大劑量化學治療藥物預處理等因 素有關(guān)；其次也有實體瘤化學治療、肝移植術(shù)后應用免疫抑制劑相關(guān)的 HSOS報道。我國鮮有骨髓造血干細胞移植相關(guān)肝竇阻塞綜合征 （hematopoietic stem cell tran splantation-hepatic sinu soi

8、dal obstruction syndrome, HSCT-HSOS）的報道。國內(nèi)以 PA-HSOS 為主 z 其中因服用土三七導致的HSOS占50.0%88.6%乙8,18,19,20,21,22。推薦意見：我國HSOS以PA-HSOS為主，PA-HSOS病因以服用 土三七最常見；證據(jù)等級為A級，推薦強度為1級。二、病理和發(fā)病機制PA-HSOS動物模型的病理改變硏究較為詳細，而人體病理資料較少。 大鼠模型的病理改變包括:最先出現(xiàn)肝血竇內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)受損,而后 肝血竇堵塞的表現(xiàn)逐漸明顯，內(nèi)皮細胞損傷，竇壁破壞；其中,肝腺泡皿 區(qū)血竇淤血、肝板結(jié)構(gòu)破壞、肝細胞壞死、小葉間靜脈內(nèi)皮細胞損傷，以

9、 及管壁腫脹最為顯著17,23（圖1）。造模第6天，一些大鼠肝臟病變恢復 接近正常，另一些大鼠肝細胞受損改善，但血竇內(nèi)、竇周和小葉間靜脈內(nèi) 仍有大量膠原蛋白沉積。人PA-HSOS的病理改變與大鼠模型表現(xiàn)高度相 似：典型表現(xiàn)為以肝腺泡HI區(qū)為主的肝竇內(nèi)皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝 竇顯著擴張充血；肝細胞不同程度的腫脹、壞死，紅細胞滲入狄氏間隙, 肝內(nèi)小靜脈管壁増厚，管腔狹窄、閉塞,無纖維化表現(xiàn)或可見匯管區(qū)輕度 纖維增生8,24,25,26,27（圖 2）。圖1毗咯生物堿誘導大鼠肝竇阻塞綜合征（造模后3 d）的病理特征為靠近中央 靜脈的肝腺泡m區(qū)血竇淤血，肝板結(jié)構(gòu)破壞，肝細胞凝固性壞死和中央靜 脈內(nèi)

10、皮細胞損傷，管壁腫脹（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科惠贈） 蘇木精-伊紅染色高倍放大圖2土三七導致人肝竇阻塞綜合征（發(fā)病后7 d）的病理特征為以肝腺泡m區(qū)為 主的肝竇顯著擴張、充血，肝細胞不同程度的腫脹、壞死,紅細胞滲入狄 氏間隙，肝內(nèi)小靜脈管壁增厚,管腔狹窄、閉塞（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓 醫(yī)院病理科惠贈）蘇木精-伊紅染色 中倍放大目前，對于PA-HSOS的發(fā)病機制尚不完全清楚。PA屬于雙環(huán)氨基醇 衍生物，可分為飽和型和不飽和型，其中飽和型無明顯毒性或具有低毒性, 不飽和型則具有極強的肝毒性。此外,部分種類PA還可導致肺損傷引起 肺動脈高壓28,29,30。不飽和型PA進入肝臟后，在細胞色

11、素P450酶 （CYP3A）的催化下，生成有反應活性的中間代謝物脫氫毗咯，再被水解為 脫氫倒千里光裂堿（6 , 7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H pyrrolizidine , DHR）,易與蛋白質(zhì)結(jié)合形成毗咯蛋白加合物（pyrrole protein adducts , PPAs）,從而損傷肝竇內(nèi)皮細胞31。CYP3A的基因 多態(tài)性、誘導劑和抑制劑均會影響PA的細胞毒性30。肝竇內(nèi)皮細胞谷胱甘肽耗竭在PA-HSOS發(fā)病中起重要作用32。野 百合堿、脫氫毗咯和DHR對體外培養(yǎng)的肝竇內(nèi)皮細胞均具有毒性作用, 機制是下調(diào)谷胱甘肽和形成PPAs33f34o

12、動物模型中肝竇內(nèi)皮細胞谷胱 甘肽的降低與內(nèi)皮細胞死亡相關(guān)，經(jīng)門靜脈補充谷胱甘肽具有預防作用 35。PA-HSOS以肝腺泡III區(qū)病變?yōu)橹?，可能與該區(qū)富含CYP3A和谷胱 甘肽S轉(zhuǎn)移酶而谷胱甘肽水平較低相關(guān)。另外，基質(zhì)全屬蛋白酶(matrix metalloproteinase , MMP)-9 和 MMP-2 表達上調(diào)36,37,氧化氮減 少38,以及凝血相關(guān)信號通路激活32等也參與PA-HSOS的發(fā)生。Li 等E習米用蛋白質(zhì)組學的方法發(fā)現(xiàn)，在早期PA-HSOS大鼠體內(nèi)有48種 蛋白質(zhì)水平改變，其中氨基甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase 1 , CPS1

13、)和ATP5陶發(fā)病有密切關(guān)系，具體機制有待闡明。Harb等40的硏究表明，骨髓來源的祖細胞能夠替代肝竇和中央靜脈內(nèi)皮 細胞從而修復損傷，而野百合堿能夠抑制骨髓和循壞中的內(nèi)皮祖細胞。由 此可見,PA-HSOS的發(fā)病機制應包括兩方面：PA對肝竇和中央靜脈內(nèi) 皮細胞的直接損傷；PA對骨髓祖細胞損傷從而阻止內(nèi)皮細胞修復41。推薦意見：肝臟是PA損傷的主要靶器官，此外，部分種類PA還會 導致肺動脈高壓；證據(jù)等級為A級，推薦強度為1級。肝腺泡ID區(qū)肝竇 內(nèi)皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血，是急性PA-HSOS的 典型病理改變；證據(jù)等級為A級,推薦強度為1級。三、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查PA-HSOS

14、的主要臨床表現(xiàn)包括腹脹、肝區(qū)疼痛、納差、乏力、腹水、 黃疸、肝大等42。患者多數(shù)在服用含PA植物后1個月內(nèi)發(fā)病，也可經(jīng) 過較長時間后出現(xiàn)臨床癥狀。體格檢查有不同程度的皮膚鞏膜黃染、肝區(qū) 叩擊痛、移動性波音陽性，嚴重者合并胸腔積液和下肢水腫。一些重度或 治療無效、病情進行性加重的患者可以并發(fā)感染（以呼吸系統(tǒng)為主）和（或） 肝腎功能衰竭，并可導致死亡。慢性期患者可缺少部分典型表現(xiàn)，或僅表 現(xiàn)為頑固性腹水和門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。大多數(shù)患者的血常規(guī)沒有明顯異常，合并感染時有白細胞計數(shù)升高, 病情嚴重患者可表現(xiàn)為血小板計數(shù)進行性降低。肝功能異常主要表現(xiàn)為血 清TBil升高范圍多在17.1- 85.5 p

15、mol/L還可有ALT、AST和（或）ALP、 GGT的升高，少部分重度患者或并發(fā)門靜脈血栓導致肝功能惡化時，血清 膽紅素顯著升高42。凝血功能大都正?；騼H有PT和活化部分凝血酶時 間（activated partial thromboplastin time , APTT）的輕度延長，但 D- 二聚體升高較常見。腹水性質(zhì)符合典型的門靜脈高壓性腹水表現(xiàn)，血清腹 水白蛋白梯度（血清白蛋白與同日內(nèi)測的腹水白蛋白之間的差值） 11 g/L。有文獻報道，PA-HSOS患者外周血均能檢測到一定濃度的PPAs，對 臨床診斷患者是否服用含PA的植物或藥物的特異性強。檢測方法：采集 250 |JL血清，采用超

16、高效液相色譜-質(zhì)譜法定量檢測。以脫氫野百合堿與 谷胱甘肽反應合成的毗咯-谷胱甘肽復合物7,9-二谷胱甘酰DHR建立標 準曲線，所測得濃度是所有PPAs釋放的毗咯基團的濃度43,44。推薦意見：PA-HSOS的主要臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃 疸、肝大，證據(jù)等級為A級，推薦強度為1級。四、影像學檢查影像學檢查是臨床懷疑PA-HSOS時的必查項目。PA-HSOS二維超聲 的典型表現(xiàn)包括:肝臟彌漫性腫大;肝實質(zhì)回聲增粗、增密,分布不均勻, 可見沿肝靜脈走行的斑片狀回聲減低區(qū)；腹腔積液45,46,47,48。彩色 多昔勒超聲的表現(xiàn)是門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑正常,血流速度減慢（25 cm/s）48o超聲

17、造影的表現(xiàn)為動脈期呈花斑樣不均勻增強，門靜脈充盈 緩慢,肝動脈-肝靜脈渡越時間延長45,46。典型CT表現(xiàn)包括24,25,26,49,50,51:肝臟彌漫性腫大，平掃顯示 肝實質(zhì)密度不均勻減低;靜脈期和平衡期肝實質(zhì)呈特征性地圖狀花斑 樣不均勻強化，門靜脈周圍出現(xiàn)的低密度水腫帶稱為暈征；尾狀葉、 肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實質(zhì)強化程度較高，呈現(xiàn)特征性三葉草 征,肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細；通常合并腹 水、胸腔積液、膽囊壁水腫和胃腸壁水腫等肝外征象（旦衛(wèi)）。急性期患者 較少合并脾大、食管胃靜脈曲張等征象。圖3土三七導致人急性肝竇阻塞綜合征的計算機斷層掃描表現(xiàn)（南京大學醫(yī)學

18、院附屬鼓樓醫(yī)院放射科惠贈）A上腹部平掃示肝臟彌漫性腫大，肝實質(zhì) 密度均勻減低，腹腔積液B上腹部平掃示肝臟形態(tài)飽滿，肝實質(zhì)密度 不均勻減低，腹腔大量積液C上腹部平掃示肝臟不均勻分布斑片狀低 密度影，脾臟形態(tài)飽滿,肝周、脾周和腹腔積液D上腹部掃描動脈期示 肝臟地圖狀花斑樣不均勻強化，肝動脈及其分支形態(tài)增粗，胃黏膜明 顯強化，腹腔大量積液E上腹部掃描平衡期矢狀位重建圖像示下腔靜 脈肝段受壓變細，管腔通暢MRI的典型表現(xiàn)包括:平掃表現(xiàn)為肝臟體積增大和大量腹水，肝臟信 號不均S支肝靜脈纖細或顯示不清;T2加權(quán)成像仃2-weighted imaging） 表現(xiàn)為片狀高信號，呈”云絮狀。MRI動態(tài)増強掃描表

19、現(xiàn)為動靜脈期不均 勻強化，呈花斑狀，延遲期強化更明顯25,52,53。五、診斷和鑒別診斷1主要檢查項目：臨床上以腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝大等表現(xiàn)就診的患者,應 考慮PA-HSOS的可能性，需詳盡采集既往用藥史，必要時反復多次詢問。 有明確服用含PA植物史是PA-HSOS診斷的基礎。疑診患者需完善超聲 檢查，至少包括肝臟、脾臟、門靜脈、腹腔積液等項目。超聲檢查對 PA-HSOS的診斷有價值，但過于依賴超聲醫(yī)師的經(jīng)驗和水平。因此,超 聲僅作為初篩檢查，所有患者都應進一步完善腹部增強CT和（或）MRI檢 查，發(fā)現(xiàn)典型征象者,即可確診為PA-HSOS。同時，需排除其他已知病 因引起相似肝損傷的疾

20、病，如BCS、失代償期肝硬化、感染、酒精性肝損 傷及其他藥物性肝損傷等。其他如超聲剪切波彈性成像技術(shù)、超聲造影等 檢查的診斷價值仍需要探索。對于實驗室和影像學檢查不典型的疑診患者,可行肝臟活組織檢查（以 下簡稱活檢）獲取病理支持。若患者合并大量腹水，經(jīng)皮肝穿刺活檢風險較 大。此時，有條件的單位可采取經(jīng)頸靜脈肝活檢術(shù)（transjugular liver biopsy , TJLB)，安全性較高54。還可聯(lián)合測定肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient , HVPG)評估門靜脈高壓情況。在 HSCT-HSOS 的診斷中，國夕卜報道 HVPG10 mmHg(

21、1 mmHg 二 0.133 kPa)的敏感度為52% ,特異度為91%14O HVPG也有一定的預后判斷 價值,HVPG越咼者預后越差3o對于臨床懷疑PA-HSOS的患者，如無法獲得明確服用含PA植物史, 可行血清PPAs檢測，其具有溯源性診斷價值23。Gao等43啲前瞻性 研究(包含23例PA-HSOS和17例對照組)顯示，外周血PPAs檢測診斷 PA-HSOS的敏感度為100.0% ,特異度94.1%(23/24),陽性預測值為 95.8%，陰性預測值為100.0% ; PPAs水平越高，預后越差。但是目前能 夠開展這項檢查的醫(yī)院較少。2PA-HSOS的診斷標準和診斷路徑：目前國際上常用

22、的HSCT-HSOS臨床診斷標準主要包括改良西雅圖 (Seattle)標準和巴爾的摩(Baltimore)標準10(表3)。但上述標準的敏感 度和特異度并不明確，且只針對HSCT-HSOS ,未在其他病因的HSOS診 斷中得到充分驗證14。對于PA-HSOS的診斷，目前尚無統(tǒng)一標準，多 在一定程度上借鑒Seattle標準和Baltimore標準。一項總結(jié)了 115例急 性PA-HSOS的臨床和影像特征的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，雖然93.91% 的患者血清TBil濃度高于正常值上限(17.1 pmol/L)，但41.74%的患者 血清TBil34.2 pmol/L42o這一結(jié)果提示，如果參照Sea

23、ttle標準或 Baltimore標準中膽紅素水平診斷PA-HSOS ,會有相當一部分患者不符 合其診斷標準。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，高達95%以上的PA-HSOS患者有 典型的影像學改變：肝大、增強CT平衡期肝臟不均勻強化、肝段下腔靜 脈受壓變細，超聲檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈和脾靜脈血流速度減慢,這些影像學改 變在改良Seattle標準或Baltimore標準中沒有提及?；谝陨鲜聦嵑蛧?內(nèi)外文獻報道，參照改良Seattle標準和Baltimore標準，本共識推薦 PA-HSOS診斷的南京標準（表3）。PA-HSOS的診斷路徑見堅。PA-HSOS的診斷路徑圖并出缶井:IIS(T IIMV*4*4HAflA

24、nu F 3用中的H*.WLa3t 2 finiol 1.氓機或仗處皓加甥M 體肝E方tinvIlStl供也直軌第帕儒7 21 flillT39n2.9ff（*加HI以的該劊0：傢盤PA H5OSwunm PAt ii 彷金骰*纟/成孫辻嶄片hi tt.MMmwxitcieWMwtH大Ml IV乩h&Rirn 冼兀備胖功用倉sacr*MRi4inMMixnf-cniHSOS的診斷標準在確立PA-HSOS診斷的同時，需考慮病程分期和嚴重程度分級，因 為不同病程時期的臨床表現(xiàn)和治療不盡相同,不同嚴重程度的患者預后差 別巨大。然而,目前對PA-HSOS的病程和嚴重程度知之甚少,更無簡單 易用的分層工

25、具。以下參照HSCT-HSOS的標準，是否完全適用還需要進 一步硏究。根據(jù)PA-HSOS病程和臨床表現(xiàn)的不同特點,大體上可將其分 為急性期/亞急性期、慢性期。急性期/亞急性期:_般指起病3 d至4周 以內(nèi)，患者有腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水，肝臟迅速腫大、叩擊痛，可伴有納 差、惡心、嘔吐等癥狀，絕大部分患者有黃疸。慢性期：病程一般在發(fā)病 數(shù)月以后，以腹水和（或）食管胃靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓并發(fā)癥為 主要表現(xiàn)，與失代償期肝硬化的臨床表現(xiàn)相似6,17,55。按疾病程度分為 輕度、中度和重度：輕度HSOS具有自限性，不需要治療；中度HSOS 經(jīng)積極的對癥支持治療尚能恢復；重度HSOS治療100 d后仍

26、無好轉(zhuǎn)，多 合并多臟器功能衰竭，可導致死亡14。但該疾病程度分類為回顧性，對 臨床治療的指導意義有限。3鑒別診斷：本病主要應與BCS鑒別，尤其是單純的肝靜脈阻塞型BCS ,兩者容易 混淆；另外，PA-HSOS也較容易被誤診為肝硬化并發(fā)腹水、急性重型肝 炎等。BCS是由各種原因的肝靜脈和肝后段下腔靜脈阻塞，導致肝靜脈血流 受阻而繼發(fā)的一類疾病。急性期患者主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸、 頑固性腹水和（或）雙下肢水腫等。臨床上診斷BCS主要依賴影像學檢查， 超聲可見下腔靜脈近心端和（或）肝靜脈有狹窄或閉塞,常伴有尾狀葉腫大、 肝靜脈間交通支形成、第三肝門開放等特征性表現(xiàn)。病理學在光學顯微鏡 下主要

27、表現(xiàn)為梗阻性淤血性改變，缺少內(nèi)皮細胞損傷、竇周和小葉間靜脈 纖維化和膠原蛋白沉積。PA-HSOS時，肝臟腫大壓迫下腔靜脈造成其狹 窄，但肝靜脈變細且不具備肝靜脈間交通支是其與BCS的重要區(qū)別。對于 些診斷困難或者疑似病例還可以通過下腔靜脈造影或HVPG測定來進 步明確診斷。雖然BCS和PA-HSOS臨床表現(xiàn)相似，但兩類疾病的發(fā)病 機制與治療不盡相同，因此,鑒別診斷顯得尤為重要。如果忽視了服用含PA植物的病史，急性期/亞急性期PA-HSOS易誤 診為失代償期肝硬化。慢性期HSOS會有類似肝硬化的臨床表現(xiàn),且治療 并無太大差別。但急性期/亞急性期HSOS的表現(xiàn)和治療與肝硬化有明顯 不同。HSOS與

28、失代償期肝硬化的鑒別要點包括病史、病理和輔助檢查。 失代償期肝硬化患者起病緩慢,病情遷延數(shù)年甚至數(shù)十年，患者常有明確 的肝炎病毒感染史、長期大量飲酒史或自身免疫病等長期致肝損傷的病 因。實驗室檢查可見轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥、凝血功能異常和脾功能亢 進等。超聲檢查可見肝臟左右葉比例失調(diào)、體積縮小、實質(zhì)回聲増粗，門 靜脈擴張，脾大等。胃鏡檢查可見食管胃靜脈曲張和門靜脈高壓性胃病等 表現(xiàn)。PA-HSOS患者肝臟體積增大、實質(zhì)回聲不均勻，門靜脈無擴張， 脾臟一般不腫大,急性期患者食管胃靜脈曲張常不明顯，但胃腸黏膜水腫 常見。失代償期肝硬化患者肝臟病理可發(fā)現(xiàn)假小葉形成、中央靜脈缺失、 纖維組織增生等典型

29、改變。急性期PA-HSOS的典型表現(xiàn)是肝竇擴張伴出 血和淤血，肝腺泡m區(qū)為主的肝板結(jié)構(gòu)破壞，中央靜脈內(nèi)膜破壞和淤血， 部分慢性期PA-HSOS患者可以出現(xiàn)廣泛的血竇內(nèi)和竇周圍膠原蛋白沉積 等病理學改變。急性重型肝炎是指因大量肝細胞壞死而在起病數(shù)天內(nèi)患者出現(xiàn)肝性腦 病、腹水和凝血功能障礙的一種嚴重肝病,具有起病急、預后差、病死率 高等特點。當PA-HSOS肝損傷嚴重時，臨床表現(xiàn)類似，容易誤診。但急 性重型肝炎多有明確病因，包括肝炎病毒感染、藥物誘導、代謝和自身免 疫等原因。另外，急性肝炎較少出現(xiàn)大量腹水，當重型肝炎出現(xiàn)腹水時肝 臟體積多已縮小，而PA-HSOS多以腹水為突出表現(xiàn)。重型肝炎患者凝血

30、 功能嚴重障礙,而PA-HSOS患者凝血功能大多正?；蜉p度異常。肝組織 病理檢查和HVPG測定有重要鑒別診斷價值。推薦意見：超聲僅作為初篩檢查，腹部増強CT和（或）MRI檢查的典 型表現(xiàn)對PA-HSOS的診斷和鑒別診斷具有重要價值；證據(jù)等級為B級， 推薦強度為1級。對含PA植物服用史不明確的患者，血清PPAs濃度 測定對臨床懷疑PA-HSOS的患者具有溯源性診斷價值證據(jù)等級為B級, 推薦強度為1級。PA-HSOS的診斷推薦南京標準：有明確服用含PA 植物史,且符合以下3項腹脹和（或）肝區(qū)疼痛、肝大和腹水，血清TBil 升高或其他肝功能異常，典型的增強CT或MRI表現(xiàn),或通過病理確診, 同時排除

31、其他已知病因所致肝損傷。通過病理確診需要有典型病理表現(xiàn)： 肝腺泡m區(qū)肝竇內(nèi)皮細胞腫張損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血。證據(jù) 等級為B級,推薦強度為1級。對于實驗室和影像學檢查不典型的疑診 患者,建議行肝穿刺活檢,存在大量腹水者，為降低操作相關(guān)風險,可采 用TJLB ,并可行HVPG測定評估門靜脈壓力；證據(jù)等級為B級，推薦強 度為1級。PA-HSOS需注意與BCS、失代償期肝硬化、急性重型肝炎 等疾病鑒別，證據(jù)等級為A級，推薦強度為1級。六、治療1治療原則：所有疑診患者均應停止服用含PA植物。對癥支持治療是PA-HSOS 的基礎治療方案，包括保肝、利尿、改善微循壞等,應盡早開始。腹水嚴 重且藥物治

32、療無效時可考慮腹腔置管引流,當液體潴留和嚴重腎功能下降 時，需要進行血液透析或血液濾過。合并多臟器功能衰竭的患者應當入住 監(jiān)護病房。急性期/亞急性期患者在排除禁忌情況下，建議給予抗凝治療。 內(nèi)科治療效果不佳者，可行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt , TIPS)控制頑固性腹水和門靜 脈高壓56。對于合并肝功能衰竭內(nèi)科治療不佳的患者，可考慮行肝移植 術(shù)。2對癥支持治療：對癥支持治療對于急性期/亞急性期患者尤為重要。保肝治療可以改善 肝臟淤血缺氧對肝細胞造成的損傷,為肝細胞的再生和肝功能的恢復提供 有

33、利的內(nèi)環(huán)境。目前臨床常用的保肝藥物主要有多烯磷脂酰膽堿、異甘草 酸鎂、谷胱甘肽等藥物,合并肝內(nèi)膽汁淤積或高膽紅素血癥時，可以選擇 熊去氧膽酸和(或)S-腺苜蛋氨酸治療。利尿治療首選口服咲塞米和螺內(nèi)酯 聯(lián)合應用。如利尿劑無效,可以在超聲定位下進行腹腔穿刺，同時配合大 量白蛋白輸注。對于改善微循壞的藥物如前列腺素E1、活血化瘀類中藥等 在PA-HSOS治療中的作用尚不確切5乙58。綜合國內(nèi)各大型醫(yī)院相關(guān)病 例報道（以PA-HSOS為主）結(jié)果顯示，僅給予以對癥支持治療為主的內(nèi)科 治療,PA-HSOS的病死率為12.2%78.6%7,20,21,59。由于各單位報 道病例數(shù)量、病情輕重程度、病程時間、

34、具體治療方案均不同,故病死率 差異較大，但大多數(shù)報道病死率在40%以上60,61,62。對癥支持治療雖 然無法從根本上逆轉(zhuǎn)PA-HSOS患者的病理、生理學改變,但是可能通過 相關(guān)治療減輕水鈉潴留，修復受損的肝細胞，進而促進肝功能早曰恢復。3糖皮質(zhì)激素治療：糖皮質(zhì)激素對PA-HSOS的療效仍存在爭議。國外在HSCT-HSOS中 的相關(guān)糖皮質(zhì)激素應用硏究提示其可能有效。2013年，英國指南推薦大 劑量糖皮質(zhì)激素沖擊可以用于HSCT-HSOS的治療，但需關(guān)注感染的風 險,且證據(jù)等級偏低10。糖皮質(zhì)激素在PA-HSOS中應用的證據(jù)主要來 自于國內(nèi)幾個單位的基礎研究和小樣本臨床病例報道20,21,63,

35、療效 尚不能確定。4抗凝治療：存在腹水、黃疸等表現(xiàn)的急性期/亞急性期患者是抗凝治療的主要人 群，并應盡早開始。禁忌證主要是合并嚴重出血疾病或出血傾向?？鼓?物首選低分子肝素，亦可聯(lián)合或序貫口服維生素K拮抗劑（華法林）。低分 子肝素安全性較昔通肝素高，出血不良反應少，大多數(shù)患者使用時無需監(jiān) 測。建議劑量為100 IU/kg海12 h 1次，皮下注射,腎功能不全者慎用。 華法林是長期抗凝治療的主要口服藥物,療效評估需監(jiān)測凝血酶原IN R。 治療劑量范圍窄，個體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響?？鼓龔姸? 建議INR為2.0 3.0 ,這一強度可能既滿足較佳的抗凝強度，也有較好的 安全性。初始劑

36、量：建議口服起始劑量為1.25-3.00 mg/d(即0.5 1.0 片,國內(nèi)主要規(guī)格為2.5 mg和3.0 mg),高齡、肝功能嚴重受損等患者 初始劑量可適當降劑量調(diào)整：口服23 d后開始測定INR ,并定期 監(jiān)測,劑量調(diào)整應謹慎,如連續(xù)兩次測得INR不達標,再考慮調(diào)整劑量(一 般為加或減1/4片)，待劑量穩(wěn)定后可每4周監(jiān)測1次?？鼓委煹闹饕?不良反應是出血，包括輕微出血和嚴重出血?？鼓委?周后通過臨床表 現(xiàn)、肝功能、影像學檢查結(jié)果評估效果，如治療有效，繼續(xù)抗凝至3個月 以上；如治療無效，停止抗凝,考慮其他治療措施。其他抗凝藥物缺乏經(jīng) 驗。國內(nèi)部分單位在PA-HSOS的治療中有使用肝素或

37、低分子肝素抗凝的 小樣本報道，治愈和好轉(zhuǎn)率達70.0%88.9%&27,64,65。王軼等66 在一項單中心回顧性研究中總結(jié)了連續(xù)85例PA-HSOS患者不同治療方 案的中長期隨訪結(jié)果：22例未抗凝患者中，14例(63.6%)死亡；63例采 用低分子肝素聯(lián)合口服華法林抗凝治療的患者中，6例(9.5%)死亡，36例 (57.1%)治愈，21例因抗凝2周未見改善行TIPS治療后20例癥狀明顯改 善。兩組療效差異有統(tǒng)計學意義。同時,所有采用抗凝治療的患者均未發(fā) 生因聯(lián)合使用低分子肝素和華法林導致的并發(fā)癥(如嚴重大出血)?；谝?上結(jié)果,建議急性期/亞急性期的PA-HSOS患者應盡早給予抗凝治療。5 TIPS :目前有幾篇小樣本硏究報道了 TIPS治療急性期HSCT-HSOS的效果， 療效各異67,68。一篇包括10例重度HSCT-HSOS的病例報道顯示，5 例TIPS術(shù)后10 d內(nèi)死亡,而另外