咳嗽在支氣管哮喘中的發(fā)生和評(píng)估(全文)

1、2021年咳嗽在支氣管哮喘中的發(fā)生和評(píng)估（全文）摘要支氣管哮喘（哮喘）作為呼吸病學(xué)臨床常見疾病，隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入 逐漸意識(shí)到除去喘息、胸悶等典型癥狀，咳嗽是哮喘一個(gè)不容忽視 的臨床癥狀，甚至有時(shí)咳嗽的診治水平能決定哮喘診治的成敗。因此 本文就咳嗽在哮喘的發(fā)生和評(píng)估進(jìn)行文獻(xiàn)回顧和總結(jié)，為下一步臨 床診治和科學(xué)研究提供幫助。支氣管哮喘（哮喘）是一種臨床病程和表現(xiàn)復(fù)雜的綜合征，目前全球約 有3億人患有哮喘1。自上世紀(jì)中期隨著全球工業(yè)化進(jìn)程哮喘的發(fā)病 率逐年上升。哮喘的臨床典型癥狀以氣短、胸悶、喘息和咳嗽為主要 表現(xiàn)，目前臨床用于評(píng)估哮喘的手段如哮喘控制評(píng)分反應(yīng)的是哮喘患 者喘息、胸悶癥狀,即通過評(píng)

2、估患者喘息、胸悶的癥狀來判斷哮喘控 制水平，可見在臨床工作中咳嗽在哮喘患者病程、發(fā)病中的價(jià)值并沒 有被重視，也就是說對于哮喘患者咳嗽在疾病臨床中的意義往往被我 們忽視。但是，近年來國內(nèi)外相關(guān)大型流調(diào)研究結(jié)果顯示，哮喘患者 的咳嗽是臨床諸多癥狀中最麻煩和棘手的問題，而且表現(xiàn)出慢性咳嗽、 咳痰的哮喘患者往往提示患者病情較重、預(yù)后差2,3。因此，咳嗽是 哮喘診治過程中一個(gè)不容忽視的臨床及科硏問題。1哮喘咳嗽的常見原因在臨床工作中有些哮喘患者使用抗炎治療后，即使喘息、胸悶等癥狀 被控制，但仍表現(xiàn)出一個(gè)長期、慢性咳嗽癥狀，這往往與很多重癥哮 喘患者支氣管上皮過度表達(dá)辣椒素相關(guān)電離子通道受體有關(guān)，即咳嗽

3、高敏感綜合征(cough hypersensitivity syndrome , CHS)O 另一常見 原因,即咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma , CVA)又稱為咳嗽 性哮喘，其唯一或主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)生在夜間或凌晨的慢性咳嗽； 以刺激性咳嗽最常見；無明顯呼吸困難或喘息不適，但氣道高反應(yīng)性 (airway hyper reactivity , AHR)陽性。1979 年 Corrao 等最早在 研究慢性咳嗽時(shí)發(fā)現(xiàn)有部分慢性咳嗽患者支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，使用 支氣管舒張劑治療有效，因此將這些患者定義為變異型哮喘，是一種 非典型哮喘。這部分患者既往常被誤診為支氣管炎。近年來

4、CVA引起 了國內(nèi)外許多學(xué)者的重視，在我國引起慢性咳嗽的病因中居第2位5 。這類慢性咳嗽患者往往缺乏肺部陽性體征；抗生素治療無效，以 AHR可逆氣流受限、氣道慢性非特異性炎癥、對支氣管擴(kuò)張劑及糖皮 質(zhì)激素有效為特征；如不及時(shí)治療約有1/3患者會(huì)進(jìn)展為典型哮喘6 ； CVA占哮喘28%7。第三類常見原因即哮喘合并過敏性鼻炎和 慢性鼻一鼻竇炎，合并有過敏性鼻炎和/或慢性鼻-鼻竇炎的哮喘患者, 因鼻腔分泌物倒流咽部或引起咽部咳嗽敏感性增高等原因使哮喘患者 長期表現(xiàn)為慢性咳嗽8,即上呼吸道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome , UACS)O值得注意的是過敏性鼻炎和慢性鼻

5、-鼻竇 炎往往被認(rèn)為是哮喘發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素，慢性鼻-鼻竇炎還是重癥哮 喘的危險(xiǎn)因子9。2 CHS的發(fā)生和評(píng)估CHS是所有慢性咳嗽患者的共同特征，引起慢性咳嗽的各種病因可看 作為CHS的不同臨床表型或觸發(fā)因素，CHS主要表現(xiàn)為慢性刺激性 干咳08周)，對一種或多種咳嗽激發(fā)物如冷空氣、講話及氣味等敏感， 咽喉部存在咳嗽沖動(dòng)，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其中咳嗽敏感性増 高是CHS最主要的特征10。評(píng)估CHS的工具分為主觀評(píng)估和客觀評(píng)估10,咳嗽癥狀積分、咳嗽 生活質(zhì)量評(píng)估和萊切斯特咳嗽量表是目前主要的主觀評(píng)估方法，優(yōu)點(diǎn) 在于能量化反映咳嗽患者咳嗽的嚴(yán)重程度或?qū)颊呱钯|(zhì)量影響的評(píng) 價(jià)，在咳嗽研究和臨

6、床工作中做出了顯著貢獻(xiàn)，其缺點(diǎn)是不能有效反 映患者咳嗽敏感性。客觀的評(píng)估方式是我們較為熟悉的辣椒素、檸檬 酸等化學(xué)刺激法和機(jī)械刺激法，機(jī)械刺激法有氣道壓迫試驗(yàn)、氣管牽 張?jiān)囼?yàn)和氣管音叉試驗(yàn)。其中化學(xué)刺激法有標(biāo)準(zhǔn)的測量方法，安全、 重復(fù)性好、不良反應(yīng)少是其顯著優(yōu)點(diǎn)，但其測定結(jié)果變異范圍大，難 于確定”陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)；機(jī)械刺激法操作簡單但敏感性低，陽性率低。 作為咳嗽的評(píng)估目前硏究得到認(rèn)可的主要有辣椒素咳嗽敏感性試驗(yàn)和 Hull 氣道反流問卷(hull airway reflux questionnaire , HARQ)評(píng)分 量表，兩者均可檢測咳嗽敏感性，但意義有所差別。辣椒素咳嗽激發(fā) 試驗(yàn)主要體

7、現(xiàn)為估測咳嗽感受器的興奮性，代表咳嗽的易感性，并不 反映咳嗽真正發(fā)生的頻率和強(qiáng)度。HARQ可作為確定有無氣道反流或 咳嗽高敏感性的診斷性工具，主要評(píng)估飲食、體位、語言、睡眠、伴 隨的咽喉部和消化道癥狀等因素在咳嗽誘發(fā)中的作用和地位，能較準(zhǔn) 確測量患者主觀感覺到的咳嗽實(shí)際受影響程度。HARQ能有效評(píng)估區(qū) 分CHS且具有良好的重復(fù)性和治療反應(yīng)性，具備作為CHS評(píng)估工具 的條件。兩者存在一定相關(guān)性，但相關(guān)程度不大，可相互補(bǔ)充，卻不 能相互替代。3 CVA的發(fā)生和評(píng)估3.1 CVA與典型哮喘異同CVA是以咳嗽為主要表現(xiàn)的非典型哮喘，CVA的病理生理學(xué)特征與典 型哮喘有許多相似，如特應(yīng)性、一定程度的氣道

8、重塑、嗜酸粒細(xì)胞性 氣道炎癥及AHR，但是不表現(xiàn)為喘息癥狀。目前對于CVA的發(fā)病機(jī) 制尚未有明確的認(rèn)識(shí)，但學(xué)者認(rèn)為與典型哮喘發(fā)病機(jī)制較為相同。而 其他方面的因素還在于：(1)氣道病理發(fā)生改變，由于病毒的出現(xiàn),感 染導(dǎo)致機(jī)體損傷，增加了膽堿神經(jīng)敏感性,氣道在受到刺激后會(huì)增加 支氣管平滑肌的反射，導(dǎo)致咳嗽反射。(2)肺炎支原體是導(dǎo)致哮喘急性 發(fā)作的主要病原體，且肺炎支原體感染會(huì)生成特異性抗體，并釋放大 量化學(xué)介質(zhì)，導(dǎo)致氣道炎癥使患者不斷加重，并難以治愈。(3)CVA患 者喘息時(shí)需要的乙酰膽堿濃度，相比典型哮喘患者濃度較高，因此出 現(xiàn)喘息的閾值増高，導(dǎo)致氣道出現(xiàn)高反應(yīng)性程度低于典型哮喘11o3.2

9、CVA的評(píng)估CVA病理生理特征決定了 CVA診斷手段和治療原則與典型哮喘相似。 早期檢測肺功能并注意詢問病史中與特應(yīng)原、癥狀的晝夜節(jié)律性和季 節(jié)性相關(guān)的特點(diǎn)，通過支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管舒張劑治療反應(yīng)等方 法結(jié)合氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥標(biāo)志物或呼出氣一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide , FeNO),有助于 CVA 的評(píng)估。3.2.1 AHR指氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的一個(gè)重要特征， 是CVA患者進(jìn)行疾病治療的重要指標(biāo)。CVA患者肺功能下降程度不 如典型哮喘明顯，大部分患者肺通氣功能完全正常，而氣道反應(yīng)性的 測定和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)是篩查和診斷C

10、VA的重要手段12。吸入糖皮質(zhì)激素的早期充分治療可以有效降低AHR ,并抑制CVA患者的氣道炎癥。3.2.2 FeNO通過無創(chuàng)性炎癥標(biāo)志物來有效評(píng)估哮喘病情嚴(yán)重程度及調(diào)整治療方案 是哮喘治療及管理的重要環(huán)節(jié)13o 1991年Lars Gustafsson首次報(bào) 道從人呼出氣中檢測出一氧化氮。2006年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma f GINA)14指南指出:FeNO 可作為哮喘氣道 炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物。2017年GINA15首次對FeNO在哮喘診治中的 價(jià)值進(jìn)行了基于詢證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)及推薦，而2018年GINA16再次明 確把高水平FeNO作為哮喘診斷

11、的支持性證據(jù)及吸入糖皮質(zhì)激素治療 反應(yīng)性的重要的預(yù)測指標(biāo)。作為一種無創(chuàng)和簡便的臨床檢查手段逐漸 成為臨床醫(yī)師的硏究熱點(diǎn)。2017年Karrasch等17發(fā)表于Thorax 雜志的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示FeNO作為檢測手段，其特異性高于敏 感性，表明了診斷哮喘的輔助手段除了支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和支氣管激發(fā) 試驗(yàn)以外，F(xiàn)eNO也可作為其診斷的一種方式并有助于診斷準(zhǔn)確性的 提高。Ricciardolo等18從病理生理學(xué)的角度分析了 FeNO在哮喘 中的意義，作為異質(zhì)性疾病，可通過包括FeNO在內(nèi)的特定生物標(biāo)志 物區(qū)別哮喘表型/內(nèi)型的差異，并有助于預(yù)測哮喘人群選擇治療的反 應(yīng)。Schneider等19和Gru

12、ffydd-Jones等20都在各自的研究中提 到FeNO的檢測有助于診斷哮喘,特別是嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。國內(nèi)外 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO的檢測結(jié)果升高的同時(shí)多伴隨有呼氣流量峰值S 1秒用力呼氣容積以及FVC降低，當(dāng)患者有哮喘相關(guān)臨床癥狀時(shí)， 如同時(shí)FeNO指標(biāo)在50 ppb以上時(shí)多可診斷為哮喘。3.2.3誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)行痰細(xì)胞分類和痰內(nèi)可溶性物質(zhì)檢測，反映氣道分泌物 的情況。而作為一種非侵入性的、可靠的檢測方法誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù) 不僅可用于評(píng)估CVA患者氣道炎癥的存在、類型和程度，更能識(shí)別出 有可能對靶向治療作出反應(yīng)的患者群體（如吸入激素治療等），指導(dǎo)抗 炎治療，協(xié)助臨床管理?？人宰?/p>

13、異型哮喘患者因其沒有典型哮喘的臨 床表現(xiàn)（如喘息或哮鳴音），很難做出正確診斷，常常被漏診或誤診為 呼吸道感染性疾病，越來越多的研究表明誘導(dǎo)痰可以為CVA提供診斷 方向、指導(dǎo)治療。Yoo等21研究中觀察到96.0%的CVA患者有嗜酸 粒細(xì)胞增高,Yoo等21在他們的硏究中也發(fā)現(xiàn)了 87.5%的重癥CVA 患者有嗜酸粒細(xì)胞增高。誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞的變化可預(yù)測CVA發(fā)展 成典型哮喘22。許多學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)測定在不明原因的慢性 咳嗽，排除其他原因時(shí)，痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過2.5% ,有助于CVA診斷23。4哮喘合并過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)生過敏性鼻炎-哮喘綜合征屬跨學(xué)科類疾病，哮喘合并過敏性

14、鼻炎呼吸道 炎癥的一致性和相關(guān)性研究已受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視,近年來研 究表明，70%90%的哮喘病患者伴有過敏性鼻炎；40%-50%的過 敏性鼻炎患者伴發(fā)哮喘，過敏性鼻炎不僅可以引發(fā)哮喘，也常使哮喘 難以控制和管理24。世界變態(tài)反應(yīng)組織于2004年正式提出了過敏 性鼻炎-哮喘綜合征這一新的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語25。過敏性鼻炎-哮喘綜 合征分為3個(gè)階段：（1）過敏性鼻炎無支氣管高反應(yīng)或哮喘；（2）過敏 性鼻炎有支氣管高反應(yīng)，但無哮喘。（3）過敏性鼻炎伴有哮喘。3個(gè)階 段可能只是反映綜合征的不同嚴(yán)重程度。過敏性鼻炎與CVA和哮喘之 間存在舂交叉重疊關(guān)系，見圖1。Hl CVA、AR、0A三咅之同的憨注：

15、AR為過敏性鼻炎；CVA為咳嗽變異性哮喘；BA為哮喘；CARAS為過敏性鼻炎哮喘綜合征圖1 CVA、AR、BA三者之間的關(guān)系慢性鼻一鼻竇炎其臨床癥狀主要表現(xiàn)為長期的鼻塞、流膿涕以及頭部和 鼻竇部的悶痛感，由于長期的炎癥刺激可導(dǎo)致患者鼻腔內(nèi)正常的解剖 結(jié)構(gòu)改變，異常新生物以及肥大的鼻甲可阻滯藥物作用于病變部位， 同時(shí)也有利于致病菌的局部播散，部分患者在患病后會(huì)伴發(fā)一定程度 的嗅覺減退。因此作為一種常見的疾病，其對人們的生活質(zhì)量造成了 嚴(yán)重的威脅。病因主要?dú)w納為3大類：宿主的系統(tǒng)性因素（變態(tài)反應(yīng)、 先天性黏液纖毛功能障礙、免疫功能低下和神經(jīng)內(nèi)分泌性失調(diào)）、局部 性因素（獲得性黏液纖毛功能障礙、鼻內(nèi)

16、結(jié)構(gòu)異常和增生物）和環(huán)境性 因素（病原微生物、環(huán)境污染物、藥物和創(chuàng)傷）。而這些因素與哮喘的 誘發(fā)也有舂緊密的聯(lián)系。鼻一鼻竇炎主要表現(xiàn)為鼻腔及鼻竇黏膜的炎 癥,以鼻黏膜嗜酸粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞浸潤增多為主，哮喘以嗜酸粒 細(xì)胞增多或中粒細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)26。兩者的統(tǒng)一性表現(xiàn)在炎癥 的連續(xù)性和呼吸道的整體性27,28,29。哮喘合并過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻竇炎評(píng)估：過敏性鼻炎和慢性鼻-鼻 竇炎患者因鼻腔、鼻竇、咽部炎癥狀態(tài)下分泌物從鼻腔、咽部倒流入 喉部甚至進(jìn)入氣道，刺激分布于鼻、咽、喉部咳嗽感受器引起咳嗽， 即UACS30 z UACS非常容易漏診、誤診。為提高診治率可參考以 下程序進(jìn)行，（1）仔細(xì)詢問病史：除咳嗽外要注意有無鼻部癥狀，同時(shí) 要注意有無個(gè)人或家族過敏性疾病史，有無咯血、喘息、惡心、嘔吐、 燒心等呼吸和消化道癥狀。（2）檢查：包括鼻部、鼻咽部、咽部及心肺 全面細(xì)致的檢查。（3）影像學(xué)檢查：可根據(jù)病情選擇X線胸片、鼻部 CT掃描。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、支原體抗體及痰 液檢查。（5）結(jié)核菌