《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）》要點匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改231.中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）要點目前，耐多藥結核?。∕DR-TB）和利福平耐藥結核病（RR-TB）仍然是全球結核病控制工作所面臨的嚴峻問題。我國也是MDR-TB和RR-TB高負擔國家之一，MDR-TB和RR-TB的疫情非常嚴重。一、背景WHO于2018年12月出版發(fā)行了“MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）”，2019年3月又發(fā)布了“耐藥結核病治療指南（2019整合版）”，WHO同時指出，這2個指南是在評估大量最新證據(jù)的基礎上制定的，將取代之前所有的WHO關于耐藥結核病的治療指南。為更好地推廣和使用WHO“MDR-

2、TB和RR-TB治療指南（2018更新版）”和“耐藥結核病治療指南（2019整合版）”，中華醫(yī)學會結核病學分會制定了“中國MDR-TB和RR-TB治療專家共識（2019年版）”。該共識在制定過程中，既考慮與WHO指南接軌，又體現(xiàn)了我國的特色，因此，從化療藥物、化療基本原則、化療方案、其他治療以及治療管理與監(jiān)測等方面力求反映這一原則。二、定義1.MDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病。2.XDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥敏試驗證實除至少同時對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何喹諾酮類藥物耐藥，以及3種二線注射類藥物（卷曲

3、霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1種耐藥的結核病。3.RR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥敏試驗證實對利福平耐藥的結核病。以上分類與定義適合于所有的初治和復治結核病患者，包括肺結核病和肺外結核病。三、化學治療（一）化學治療的基本原則1.對所有診斷明確的MDR-TB或RR-TB患者應給予及時治療，但選用何種治療方案均應征得患者的知情同意。2.在治療前需進行表型藥敏試驗（DST），包括一線及二線抗結核藥物，有條件時應同時采用快速分子藥敏檢測。3.應基于患者藥敏試驗結果、藥物的可及性以及既往用藥史等選用抗結核藥物制定治療方案。4.長程治療方案可為標準化，也可為個體化，并可全程口服用藥

4、；而短程治療方案大部分為標準化治療方案。5.對所有MDR-TB或RR-TB患者應采取全程督導下的化學治療。6.需對所有納入MDR-TB或RR-TB治療的患者積極開展抗結核藥物安全性監(jiān)測和管理（aDSM），并及時發(fā)現(xiàn)并處理抗結核藥物的不良反應。7.藥物的劑量應根據(jù)患者的體重而定。（二）化療藥物根據(jù)WHO的推薦意見以及藥物的有效性、安全性和可及性，結合我國實際情況，將長程MDR-TB治療方案中使用的抗結核藥物重新劃分為以下3組：A組：首選藥物，包括左氧氟沙星（Lfx）或莫西沙星（Mfx）、貝達喹啉（Bdq）和利奈唑胺（Lzd）。B組：次選藥物，包括氯法齊明（Cfz）、環(huán)絲氨酸（Cs）。C組：備選藥

5、物，依次為吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、德拉馬尼（Dlm）、丙硫異煙胺（Pto）、阿米卡星（Am）或卷曲霉素（Cm）、對氨基水楊酸（PAS）、亞胺培南/西司他?。↖pm-Cln）或美羅培南（Mpm）。1.左氧氟沙星（Lfx）（1）作用機制及特點：抑制結核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉酶（拓撲異構酶）A亞單位，阻止DNA的復制、轉錄而殺菌，對結核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人：體重3045kg的患者，750mg/d，1次/d；體重45kg的患者，1000mg/d，1次/d；對于合并腎功能衰竭或透析的患者應根據(jù)肌酐清除率調整劑量，當肌酐清

6、除率30ml/min，劑量為7501000mg/次，每周3次，不可每日服用；療程為924個月?？诜蜢o脈滴注。兒童：5歲兒童及青少年建議Lfx劑量為1015mgkg-1d-1，1次/d，口服；5歲兒童建議Lfx劑量為1520mgkg-1d-1，2次/d（早晚各1次），口服。（3）不良反應：（4）注意事項：2.莫西沙星（Mfx）（1）作用機制及特點：（1）作用機制及特點：抑制結核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉酶（拓撲異構酶）A亞單位，阻止DNA的復制、轉錄而殺菌；對結核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人：400800mg/d，1次/d，口服或

7、靜脈滴注，療程為924個月；兒童：7.510mgkg-1d-1，1次/d，口服；體重1017kg的兒童，建議Mfx劑量為0.1g，1次/d，口服；體重1830kg的兒童，建議Mfx劑量為0.2g，1次/d，口服，療程為924個月。（3）不良反應：（4）注意事項：3.貝達喹啉（Bdq）（1）作用機制及特點：（1）作用機制及特點：Bdq通過抑制結核分枝桿菌ATP合成酶而發(fā)揮作用，Bdq對結核分枝桿菌敏感菌株、耐藥菌株以及休眠菌均有較強的殺菌活性，為殺菌藥，主要用于MDRTB、RRTB以及XDRTB的治療。（2）用法用量：成人第12周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第324周：每次200mg

8、，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48h。兒童（6歲）：體重1630kg時，第12周：每次200mg，1次/d，與食物同服；第324周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48h，每周的總劑量為300mg；體重31kg時，第12周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第324周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48h，每周的總劑量為600mg。（3）不良反應：（4）注意事項：4.利奈唑胺（Lzd）（1）作用機制及特點：本品為合成的抗革蘭陽性菌藥物，可抑制細菌蛋白質合成，與細菌50S亞基附近界面的30S亞基結合，阻止70S初始復合物的形

9、成而發(fā)揮殺菌作用。對敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用，為殺菌藥，用于MDRTB、RRTB及XDRTB的治療。（2）用法用量：成人：降階梯療法：Lzd初始劑量為600mg/次，2次/d，46周后減量為600mg/次，1次/d，如果出現(xiàn)嚴重不良反應還可減為300mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B6同服，總療程為924個月。中低劑量療法：Lzd為600mg/d。如果出現(xiàn)嚴重不良反應還可減為300mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B6同服，總療程924個月。兒童：12歲以上兒童建議Lzd劑量為10mgkg-1次-1，1次/8h，不

10、宜超過900mg/d；1012歲兒童建議Lzd劑量為10mgkg-1次-1，1次/12h，不宜超過600mg/d；總療程924個月，口服或靜脈滴注均可，目前尚無10歲以下兒童長期使用Lzd的報道。（3）不良反應：（4）注意事項：5.氯法齊明（Cfz）：（1）作用機制及特點：本品抗菌作用可能通過干擾分枝桿菌的核酸代謝，與其DNA結合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。對結核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。（2）用法用量：成人：降階梯療法：Cfz初始劑量為200mg/d，8周后減量為

11、100mg/d；總療程為924個月。100200mg/d，口服；應全療程給藥，總療程為924個月。兒童：推薦劑量為25mgkg-1d-1，最大劑量為100mg/d。如果需要較低的劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開。（3）不良反應：（4）注意事項：6.環(huán)絲氨酸（Cs）：（1）作用機制及特點：本品通過競爭性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶，抑制結核分枝桿菌細胞壁的合成，對結核分枝桿菌有抑制作用，為抑菌藥，主要用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人常用劑量為1015mgkg-1d-1（最大量1000mg/d）；兒童常用劑量為1520mgkg-1d-1（最大量1000mg/d）

12、。按250mg同服50mg的維生素B6，同時注意監(jiān)測血藥濃度。（3）不良反應：（4）注意事項：7.吡嗪酰胺（Z）：（1）作用機制及特點：作用機制可能與吡嗪酸有關，Z滲透入吞噬細胞后并進入結核分枝桿菌菌體內，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；因Z在化學結構上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結核分枝桿菌對氧的利用，而影響細菌的正常代謝，造成死亡；對細胞內及酸性環(huán)境下的結核分枝桿菌有殺滅作用，為殺菌藥，可用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人2030mgkg-1d-1，最大量2000mg；兒童3040mgkg-1d-1，每日最大量一般不超過12

13、50mg。（3）不良反應：（4）注意事項：8.乙胺丁醇（E）：（1）作用機制及特點：阻礙結核分枝桿菌細胞壁的合成，對結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌中的堪薩斯和鳥分枝桿菌等有抑菌作用，為抑菌藥，可用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人1525mgkg-1d-1，每日最大量一般不超過1250mg；兒童1525mgkg-1d-1，每日最大量一般不超過800mg；上限劑量僅用于治療開始數(shù)月內，此后減為低限劑量維持治療，腎功能不全患1525mgkg-1次-1，3次/周。（3）不良反應：（4）注意事項：9.德拉馬尼（Dlm）：（1）作用機制及特點：作用靶點為分枝桿菌細胞壁霉菌酸，阻斷甲氧基霉菌酸和霉菌酸

14、酮類的生物合成，抑制結核分枝桿菌細胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌活性；對敏感和耐藥結核分枝桿菌均具有強大的殺菌作用，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。（2）用法用量：成人：每次100mg，2次/d，口服，療程為6個月。兒童（3歲）：35歲每次25mg，2次/d；611歲每次50mg，2次/d；1217歲每次100mg，2次/d。療程為6個月。（3）不良反應：（4）注意事項：10.丙硫異煙胺（Pto）：（1）作用機制及特點：本品為異煙酸的衍生物，抑制結核分枝桿菌分枝菌酸的生物合成，對結核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為弱殺菌藥，可考慮用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成

15、人常用劑量為1020mgkg-1d-1（最大量1000mg/d）。兒童常用劑量為1020mgkg-1d-1（最大量1000mg/d），頓服或分3次口服，與維生素B6同服。（3）不良反應：（4）注意事項：11.阿米卡星（Am）：（1）作用機制：本品為氨基糖苷類，抑制結核分枝桿菌蛋白質合成，對結核分枝桿菌有強大的抗菌作用，為殺菌藥，可用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人1520mgkg-1d-1，1次/d，一般不超過1.0g/d，肌內注射或靜脈滴注，老年人酌減。兒童：強化期為1520mgkg-1d-1，1次/d，一般不超過1.0g/d，肌內注射或靜脈滴注。療程68個月，根據(jù)情況可以適當延長療

16、程。（3）不良反應：（4）注意事項：12.卷曲霉素（Cm）：（1）作用機制及特點：本品為環(huán)多肽類藥物，其化學結構不同于氨基糖苷類，但抗菌機制類似，抑制結核分枝桿菌蛋白質合成，對結核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為殺菌藥，可考慮用于治療耐藥結核病。（2）用法用量：成人1520mgkg-1d-1，1次/d，一般不超過1000mg/d，深部肌內注射或靜脈滴注，老年人酌減；兒童1520mgkg-1d-1，1次/d，一般不超過1000mg/d，深部肌內注射或靜脈滴注，療程68個月，根據(jù)情況可以適當延長療程。（3）不良反應：（4）注意事項：13.對氨基水楊酸（PAS）：（1）作用機制及特點：本品的結構類似對氨

17、基苯甲酸，通過對結核分枝桿菌葉酸合成的競爭性抑制作用破壞結核分枝桿菌的葉酸代謝，對結核分枝桿菌有抑菌作用，為抑菌藥，可考慮用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：成人每日用量：片劑812g，分23次服用；顆粒劑812g，分2次服用；粉針劑812g用生理鹽水或5%葡萄糖液稀釋成濃度為3%4%的液體，避光下滴注23h。兒童每日用量為200300mgkg-1d-1，分3次口服。（3）不良反應：（4）注意事項：14.亞胺培南/西司他?。↖pm-Cln）或美羅培南（Mpm）：（1）作用機制及特點：Imp和Mpm可與多種青霉素結合蛋白（PBP），尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2結合，抑制細菌細胞壁合成

18、，導致細胞溶解和死亡；本品對結核分枝桿菌有一定的抗菌活性，為殺菌藥；Imp-Cln在治療兒童結核性腦膜炎時可引起驚厥，由于Mpm很少致驚厥，因此，常用于結核性腦膜炎。由于Imp可很快被遠端腎小管的二肽酶降解，故常與二肽酶抑制劑Cln混合使用，相反，Mpm對腎二肽酶穩(wěn)定而無需與Cln合用，可用于耐藥結核病的治療。（2）用法用量：Imp-Cln：成人1000mg/次，1次/12h緩慢靜脈滴注，建議同時服用克拉維酸（可用阿莫西林/克拉維酸代替）125mg，1次/812h；體重50kg的患者建議按30mg/kg，2次/d，緩慢靜脈滴注，療程為68個月。Mpm：成人1000mg/次，1次/8h，并建議同

19、時服用克拉維酸125mg（可通過阿莫西林/克拉維酸口服制劑獲取克拉維酸），1次/812h，也可調整為2000mg/d，分2次給藥。需緩慢注射給藥，每次需35min以上，靜脈滴注需要1530min以上。兒童：2040mgkg-1次-1，1次/8h，劑量不超過2000mg/d，療程為68個月。（3）不良反應：（4）注意事項：（三）化療方案1.長程MDR-TB治療方案：長程MDR-TB治療方案是指至少由4種有效抗結核藥物組成的1820個月的治療方案，可為標準化或個體化。選藥原則：選藥順序：方案推薦：根據(jù)WHO相關指南及有關文獻，結合我國的實際情況，推薦以下2套長程MDR-TB治療方案供參考，也可根據(jù)

20、患者的具體情況考慮采用我國“十一五”和“十二五”國家科技重大專項MDR-TB治療相關課題研究的治療方案。推薦方案一（全程口服方案）：6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs（數(shù)字代表時間：月）。推薦方案二（含注射劑方案）：6Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）PtoZ（E）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（數(shù)字代表時間：月）。特殊情況下的應用：推薦意見：（1）對MDR-TB或RR-TB患者使用長程治療方案時，方案中至少由4種有效抗結核藥物組成，盡可能包含所有A組藥物和B組藥物，并且在繼續(xù)期至少要有3種藥物；如果A組和

21、B組中的藥物仍無法組成有效方案時，則需加入C組藥物（2B）；（2）Lfx或Mfx應加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；（3）對于18歲或以上MDR-TB患者，強烈推薦將Bdq應用于長程治療方案中（1B）；對于617歲的青少年患者，也可將Bdq應用于長程治療方案中（2C）；（4）Lzd應加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；（5）Cfz和Cs可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；（6）Z可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2C）；（7）E可加至MDRTB或RRTB患者長程治療方案中（2C）；（8）Dlm可加至3歲或3歲以上M

22、DRTB或RRTB患者長程治療方案中（2B）；（9）在MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中可選用Pto（2C）；（10）18歲或18歲以上的MDR-TB或RR-TB患者，可選用Am或Cm至長程治療方案中，18歲以下慎用（2C）；（11）在MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中可選用PAS（2C）；（12）Ipm-Cln或Mpm可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2C）；（13）MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中包含Am或Cm時，建議強化期療程為68個月，總療程1820個月（2B）；（14）兒童、老年、孕婦以及合并HIV感染的患者均可采用長程MDR-TB化療

23、方案，但不能選用有禁忌證的藥物（2C）；（15）肺外MDR-TB或RR-TB患者也可使用長程MDR-TB治療方案，但MDR-TB或RR-TB結核性腦膜炎患者除根據(jù)DST結果外，還要根據(jù)藥物透過血-腦屏障的情況選擇藥物（2B）。2.短程MDR-TB治療方案：短程MDR-TB治療方案是指療程為912個月的MDR-TB治療方案，這種方案大部分是標準化方案，其藥物組成和療程可因背景及證據(jù)不同而異；有證據(jù)顯示，短程MDR-TB治療方案具有較好的臨床療效和安全性。適用人群：未接受或接受二線抗結核藥物治療不足1個月的新診斷的MDR-TB或RR-TB患者。不適用人群：（1）對MDR-TB短程方案中任何一種藥物耐藥或可疑無效（異煙肼耐藥除外）的MDR-TB或RR-TB患者；（2）使用過方案中1種或多種二線藥物超過1個月（除非已經證實對這些二線藥物敏感）的MDR-TB或RR-TB患者；（3）對短程MDR-TB方案中的任何藥物不能耐受或存在藥物毒性風險（如藥物間