高出血風險患者PCI術后抗血小板策略

1、高岀血風險患者PCI術后抗血小板策略（最全版）目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention , PCI）已成為治療冠心病最有效的手段之一。然而由于PCI 操作中血管內(nèi)膜損傷的促血栓作用，加之絕大多數(shù)急性心肌梗死患者冠狀 動脈存在嚴重血栓負荷，因此，PCI圍手術期的抗血小板治療尤為重要。 但值得注意的是,抗血小板治療的同時可增加出血風險，需要根據(jù)患者的 情況權衡利弊制定個體化抗血小板策略。本文著重探討高出血風險患者 PCI術后個體化抗血小板治療策略的進展。國內(nèi)外指南抗血小板推薦阿司匹林聯(lián)合血小板P2Y12受體抑制劑是目前冠心病患者PCI術后 抗

2、血小板治療標準方案，既往硏究證實雙聯(lián)抗血小板治療可降低PCI術后 支架內(nèi)血栓及再發(fā)心梗等心血管事件。隨著PCI術后抗血小板藥物硏究的 進展，國內(nèi)外指南及專家共識的相關推薦也在不斷更新。2016年 ACC/AHA頒布的冠心病雙聯(lián)抗血小板指南提出對植入DES/BMS的急性 冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS ）患者雙聯(lián)抗血小板至少 12個月（I）,若無明確出血事件或高出血風險可延長雙聯(lián)抗血小板時限 （lib ）,對植入 DES 的穩(wěn)定型冠心病（stable coronary artery disease ,SCAD ）患者雙聯(lián)抗血小板至少6個月（I） 1。2017

3、年ESC/EACTS頒布 的冠心病患者雙聯(lián)抗血小板指南指出對于植藥物涂層支架(drug eluted stent, DES ) /全屬裸支架(bare - metal stent , BMS )/藥物涂層球囊 (drug coated balloon , DCB )的ACS患者推薦12個月雙聯(lián)抗血小板 (IA ),對于高出血風險ACS患者可縮短至6個月(Ila B )，對于缺血高 危患者可延長雙聯(lián)抗血小板時限(lib B );對于穩(wěn)定型冠心病患者PCI 術后推薦雙聯(lián)抗血小板至少6個月(IA),對于高出血風險穩(wěn)定型冠心病 患者雙聯(lián)抗血小板1個月(lib C )至3個月(Ila C ) 2O 20

4、16年中國經(jīng) 皮冠狀動脈介入治療指南推薦對于穩(wěn)定型冠心病植入DES后雙聯(lián)抗血小 板至少6個月(I B ),對于高出血患者可考慮縮短(II b A )，對于缺血高 危、低出血風險患者可考慮延長時限；對ACS患者推薦雙聯(lián)抗血小板治 療至少12個月(IA),除非有禁忌(如出血風險較高)3。目前岀血事件情況及對預后影響雙聯(lián)抗血小板治療所帶來的出血風險是影響預后的重要因素之一。因 抗栓治療后出血程度分級標準不統(tǒng)一，不便于臨床應用和數(shù)據(jù)比較。2011 年出血學術硏究會(BARC )制定的出血分類標準獲得廣泛認同4。GRACE 研究顯示全球ACS患者總體出血率約4%5。Cure硏究中氯毗格雷組主要 出血事件

5、率較安慰劑組明顯增加(3.7%vs. 2.7%),但危機生命的出血事 件(2.2 % vs. 1.8 %)及出血性卒中無顯著差異(0.1 % vs. 0.1%)6o PLATO硏究顯示替格瑞洛組較氯毗格雷組相比主要出血事件無顯著差異 (11.6% and 11.2%),但顱內(nèi)出血事件率律略高于氯毗格雷組(0.3% vs.0.2%)7。一項納入3560例接受PCI術的AMI患者的TRIUMPH研究顯 示滋擾性出血(定義為BARC1型發(fā)生率為37.5%8。另生率分別為35.7% 和27.1 %9。GRACE硏究提示大出血明顯增加ACS患者院內(nèi)死亡率5。 同時主要出血增加ACS患者30天死亡率、心肌

6、梗死及腦卒中風險10。 小出血導致患者生活質(zhì)量下降11。滋擾性出血影響用藥依從性及遠期臨床 解決8。因此患者的出血風險是影響PCI術后冠心病患者總體預后的重要 因素之一。岀血及缺血風險的評估和權衡由于出血往往是多種因素共同作用的結(jié)果，單一因素預測出血的能力 有限，建議采用綜合因素評分的方法進行風險評估?；颊咭蛩匕ǎ焊啐g、 女性、低體重、慢性腎臟病、貧血、心力衰蝎、高血壓、糖尿病、原有血 管疾病、血小板減少癥、既往出血病史、抗血小板藥物高反應性等。藥物 因素包括：抗栓藥物的種類、劑量、時程、聯(lián)合用藥的數(shù)量以及交叉重疊 使用等。介入操作與器械因素包括：血管徑路、血管鞘外徑、血管鞘置入 時間以及是

7、否應用血管縫合器等。目前國內(nèi)外指南均建議在PCI術前使用 CRUSADE評分來評估出血風險12。此外 近年提出在PCI前使用PRECISE -DAPT評分及到達標準治療時程后使用DAPT評分進行缺血及出血評分 權衡和評估雙聯(lián)抗血小板時限2。因此，PCI術后需要權衡缺血和出血風 險個體化制定抗血小板方案，及綜合管理病人的出血因素，從而改善患者 的總體預后。個體化抗血小板方案種類，劑量選擇，時限目前對于PCI術后的穩(wěn)定型冠心病和ACS患者阿司匹林推薦劑量為 75mg - 100mg ,不推薦增加阿司匹林劑量。對PCI術后穩(wěn)定型冠心病患 者扔推薦波立維75mg ,PEGASUS - TIMI 54硏

8、究納入了既往存在心梗病 史且低出血風險的穩(wěn)定型冠心病人,全部受試者均接受小劑量阿司匹林治 療，并在此基礎上將其隨機分為3組，分別予以替格瑞洛90 mg bid ,替 格瑞洛60 mg bid ,或安慰劑治療。結(jié)果顯示兩組雙聯(lián)抗血小板治療有效 性都優(yōu)于安慰劑，兩劑量替格瑞洛組的TIMI主要出血及輕微出血發(fā)生率 均明顯高于阿司匹林組,但致命性出血及顱內(nèi)出血與阿司匹林無差異，60 mg替格瑞洛的出血和其他副作用似乎較小，因此對于高缺血風險且無明 顯出血事件的患者，小劑量替格瑞洛可能是相對安全的選擇13。對接受 PCI術的ACS患者優(yōu)先推薦替格瑞洛90mg bid或普拉格雷10mg qd , 但考慮到

9、PLATO硏究中顱內(nèi)出血事件及主要和次要出血之和高于氯毗格 雷組,因此對于高出血風險的患者可考慮使用氯毗格雷7。近年來多項RCT 研究（SECURITY , EXCELLENT , RESET z OPTIMIZE z ISAR - SAFE ） t匕較DES術后縮短雙聯(lián)抗血小板時限（3個月-6個月）與延長時限（N 12個月）在預后及出血風險的差異14-18。近期一項納入10項硏究的 meta分析結(jié)果顯示，與標準12個月雙聯(lián)抗血小板相比，縮短時限明顯減 少出血事件，但缺血事件并無顯著差異；大于12個月的延長方案明顯減 少心梗及支架內(nèi)血栓事件，但出血及全因死亡率增加19。因此雙聯(lián)抗血小 板時限依

10、據(jù)目前扌旨南穩(wěn)定型冠心病DES術后至少6個月,ACS患者DES 術后至少1年，但需根據(jù)出血及缺血風險權衡縮短或延長時限。單聯(lián)抗血小板如上述，近10年來阿司匹林聯(lián)合ADP受體拮抗劑抗血小板藥物成為 PCI術后的標準抗血小板方案。雖然氯毗格雷是目前最常用的ADP受體拮 抗劑，但氯毗格雷存在抗血小板治療反應多態(tài)性（藥物抵抗及慢反應）。 研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2 ）的患者體 內(nèi)氯毗格雷活化代謝率下降，且臨床預后差。但多項通過檢測CYP2C19 基因型來指導個體化抗血小板方案的RCT硏究（ARCTIC , GRAVITAS , TRIGGERPCI）均未得到改

11、善預后的陽性結(jié)果20 - 23。替格瑞洛是新型 P2Y12受體拮抗劑，可阻斷ADP與P2Y12受體結(jié)合從而抑制血小板活化, 同時使AC上調(diào)引起血小板抑制作用，隨后增加cAMP水平，此外也可抑 制TXA2的生成和其他血小板激活機制（包括GPIIb /Illa受體的激活）,從 而和氯毗格雷相比抗血小板聚集作用更強，起效快,個體差異小，且改善 ACS患者預后24 - 26。新型抗血小板藥物的出現(xiàn)使得單藥治療以替換目 前的DAPT方案成為可能。GLOBAL LEADERS硏究旨在探討PCI后1個月DAPT （避免急性和 亞急性血栓事件），繼以23個月替格瑞洛治療的有效性和安全性，對照 組在PCI后給予

12、12個月雙聯(lián)抗血小板，繼以12個月阿司匹林治療。該硏 究納入16000例急性冠脈綜合征和經(jīng)過挑選的穩(wěn)定性冠心病患者。研究結(jié) 果證實，24個月時，主要療效終點治療組與對照組間主要終點不存在統(tǒng)計 學差異，兩組間的出血風險也沒有顯著差異，24月時硏究替格瑞洛單藥組 能夠減少支架內(nèi)事件，且具有較低的全因死亡率27。SMART - CHOICE 研究由韓國硏究者發(fā)起，納入了 3000例行PCI的冠心病患者，干預組給 予3個月雙聯(lián)抗血小板,繼以9個月P2Y12受體抑制劑，對照組給予12 個月雙聯(lián)抗血小板。主要終點為1年死亡、心肌梗死及腦血管事件。 STOPDAPT - 2研究納入3000例行PCI的冠心病患者，干預組在1個月 DAPT后繼以氯毗格雷單藥治療直至5年，對照組則在1年雙聯(lián)抗血小板 后給予阿司匹林4年，比較兩組的復合終點（心源性死亡、心肌梗死、肯 定的支架內(nèi)血栓形成、卒中及出血）。TWILIGHT試驗則將研究人群聚焦 于高?；颊?。該硏究擬入選9000例行PCI的高?；颊?，干預組給予3個 月雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林+替格瑞洛），繼以12