手性藥物制備技術課件

1、手性藥物制備技術1 手性藥物的制備技術手性藥物的制備技術 手性藥物制備技術2 知識回顧：知識回顧： （1）配料比）配料比 （2）溶劑）溶劑 （3）溫度和壓力）溫度和壓力 （4）催化劑）催化劑 （5）反應時間及其監(jiān)控）反應時間及其監(jiān)控 （6）后處理）后處理 （7）產(chǎn)品的純化和檢驗）產(chǎn)品的純化和檢驗 手性藥物制備技術3 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 第二節(jié)第二節(jié) 外消旋體拆分外消旋體拆分 第三節(jié)第三節(jié) 利用前手性原料制備手性藥物利用前手性原料制備手性藥物 第四節(jié)第四節(jié) 利用手性源制備手性藥物利用手性源制備手性藥物 手性藥物制備技術4 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 （一）、手性藥物（一

2、）、手性藥物 1、手性和手性藥物、手性和手性藥物 手性：物體與鏡像不能重疊的特征。手性：物體與鏡像不能重疊的特征。 構(gòu)型標記法：構(gòu)型標記法：R/S標記和標記和D/L標記標記 手性藥物：以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物。手性藥物：以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物。 一、手性藥物與生物活性一、手性藥物與生物活性 手性藥物制備技術5 由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效以由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效以 上高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長。研究上高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長。研究 與開發(fā)手性藥物是當今藥物化學的發(fā)展趨勢，隨著與開發(fā)手性藥物是當今藥物化學的發(fā)展趨勢，隨著

3、合理藥物設計思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復合理藥物設計思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復 雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大；另一方面用雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大；另一方面用 單一異構(gòu)體代替臨床應用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性單一異構(gòu)體代替臨床應用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性 轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。 手性藥物制備技術6 例一：例一：L-多巴（多巴（L-Dopa，4-1） 例二：對頭孢氨芐（例二：對頭孢氨芐（Cefalexin，4-3） 手性藥物制備技術7 例三：左氟沙星（例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4） 從藥效學角度看，藥物與靶分子之間的作用，與

4、藥從藥效學角度看，藥物與靶分子之間的作用，與藥 物分子手性識別及手性匹配能力相關，即手性藥物物分子手性識別及手性匹配能力相關，即手性藥物 的立體選擇性。同樣藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排的立體選擇性。同樣藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排 泄過程也都存在立體選擇性。由于藥效學和藥代動泄過程也都存在立體選擇性。由于藥效學和藥代動 力學性質(zhì)的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構(gòu)力學性質(zhì)的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構(gòu) 體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。 手性藥物制備技術8 沙利度胺（反應停，沙利度胺（反應停，Thalidomide，4-5） 手性藥物制備技術9 2.手性藥物

5、的地位與發(fā)展趨勢手性藥物的地位與發(fā)展趨勢 美國食品和藥品管理局美國食品和藥品管理局（FDA）在在1992 年發(fā)布手性藥物指導原則，要求所有在美國年發(fā)布手性藥物指導原則，要求所有在美國 申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供 報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、 毒性和臨床效果。如果申請上市的混旋體藥毒性和臨床效果。如果申請上市的混旋體藥 物的化學結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者物的化學結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者 就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體）就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體） 藥效學、毒理學和臨床等

6、試驗。藥效學、毒理學和臨床等試驗。 手性藥物制備技術10 我國在我國在1999年由國家經(jīng)貿(mào)委頒布的年由國家經(jīng)貿(mào)委頒布的醫(yī)藥醫(yī)藥 行業(yè)技術發(fā)展重點指導意見行業(yè)技術發(fā)展重點指導意見中將研究不對稱中將研究不對稱 合成和拆分技術列為化學原料藥的關鍵生產(chǎn)技合成和拆分技術列為化學原料藥的關鍵生產(chǎn)技 術。這些政策和法規(guī)極大地推動著手性藥物的術。這些政策和法規(guī)極大地推動著手性藥物的 研究和發(fā)展。研究和發(fā)展。 手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性 技術的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和技術的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和 壯大奠定了基礎。以制備和生產(chǎn)手性藥物壯大奠定了基

7、礎。以制備和生產(chǎn)手性藥物 世世 紀后期崛起的高技術產(chǎn)業(yè)，其特點是經(jīng)濟、有紀后期崛起的高技術產(chǎn)業(yè)，其特點是經(jīng)濟、有 效地利用為主要內(nèi)涵的手性工業(yè)是自然資源，效地利用為主要內(nèi)涵的手性工業(yè)是自然資源， 有利于環(huán)境保護，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，有利于環(huán)境保護，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求， 在現(xiàn)代科學技術中占有重要的地位。在現(xiàn)代科學技術中占有重要的地位。 手性藥物制備技術11 我國手性藥物的研發(fā)方向：我國手性藥物的研發(fā)方向： 一是加強單一異構(gòu)體的合成技術開發(fā)；一是加強單一異構(gòu)體的合成技術開發(fā)； 二是開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的新藥；二是開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的新藥； 三是重視手性分析設備特別是手性柱的開發(fā)應用；三是

8、重視手性分析設備特別是手性柱的開發(fā)應用； 四是加強與制劑、生物學等學科的合作交流。研究四是加強與制劑、生物學等學科的合作交流。研究 人員在選擇手性藥物產(chǎn)品開發(fā)課題前，應加強交流，人員在選擇手性藥物產(chǎn)品開發(fā)課題前，應加強交流， 優(yōu)勢互補聯(lián)合攻關，避免重復投入。優(yōu)勢互補聯(lián)合攻關，避免重復投入。 手性藥物制備技術12 （二）手性藥物的分類（二）手性藥物的分類 v對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用 強度相近強度相近 v對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著 差異差異 v對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著對映體具有相同的

9、活性，但強弱程度有顯著 差異差異 手性藥物制備技術13 v（1）一個對映體具有治療作用，而另一個對 映體僅有副作用或毒性 v（2）對映體活性不同，但具有“取長補短、 相輔相成”的作用 v（3）對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成 兩個藥物 v（4）對映體具有相反的作用 手性藥物制備技術14 （三）手性藥物的作用機制（三）手性藥物的作用機制 手性藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間的手性藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間的 嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的，也就是在人體內(nèi)嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的，也就是在人體內(nèi) 藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反應起作用。藥藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反

10、應起作用。藥 物的兩種立體異構(gòu)體中，只有一種更適合與受體或活物的兩種立體異構(gòu)體中，只有一種更適合與受體或活 性部位結(jié)合。如果兩種立體異構(gòu)體都能適合受體，結(jié)性部位結(jié)合。如果兩種立體異構(gòu)體都能適合受體，結(jié) 合將是不太緊密的，因而藥物將會不太活潑。通常，合將是不太緊密的，因而藥物將會不太活潑。通常， 一種同分異構(gòu)體有選擇地結(jié)合，而另一種具有較小的一種同分異構(gòu)體有選擇地結(jié)合，而另一種具有較小的 或無活性?；驘o活性。 手性藥物制備技術15 二、手性藥物的制備技術 手性藥物制備技術16 三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素 （1）起始原料的成本）起始原料的成本 （2）拆分試劑，化學或生物催化劑的成本）拆分試

11、劑，化學或生物催化劑的成本 （3）化學收率和產(chǎn)物的光學純度）化學收率和產(chǎn)物的光學純度 （4）反應步驟的數(shù)量）反應步驟的數(shù)量 （5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早 地進行。地進行。 （6）非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標對）非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標對 映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程 的經(jīng)濟價值。的經(jīng)濟價值。 手性藥物制備技術17 總之，制備和生產(chǎn)手性化合物的工業(yè)化總之，制備和生產(chǎn)手性化合物的工業(yè)化 方法很多，有酶催化的

12、動力學拆分、不對稱方法很多，有酶催化的動力學拆分、不對稱 合成、結(jié)晶技術和手性源合成等。在為某一合成、結(jié)晶技術和手性源合成等。在為某一 具體品種選擇和確定合成路線時，要考慮合具體品種選擇和確定合成路線時，要考慮合 成路線的可行性和經(jīng)濟性。由于影響手性藥成路線的可行性和經(jīng)濟性。由于影響手性藥 物或手性化合物生產(chǎn)成本的因素很多，眾多物或手性化合物生產(chǎn)成本的因素很多，眾多 影響因素中孰主孰次，沒有一個普遍適用的影響因素中孰主孰次，沒有一個普遍適用的 衡量標準；在工藝路線評價與選擇時，要具衡量標準；在工藝路線評價與選擇時，要具 體問題具體分析，但總的原則是盡可能早地體問題具體分析，但總的原則是盡可能早

13、地 進行拆分。進行拆分。 手性藥物制備技術18 第二節(jié)第二節(jié) 外消旋體拆分外消旋體拆分 拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學拆分和色譜分拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學拆分和色譜分 離 三 類 。 結(jié) 晶 拆 分 又 分 為 直 接 結(jié) 晶 拆 分離 三 類 。 結(jié) 晶 拆 分 又 分 為 直 接 結(jié) 晶 拆 分 （direct crystallization resolution）和非對映異）和非對映異 構(gòu)體拆分（構(gòu)體拆分（diastereomer crystallization resolution），分別適用于外消旋混合物），分別適用于外消旋混合物 （conglomerate）和外消旋化合物的拆分）

14、和外消旋化合物的拆分 （racemic compound）的拆分。）的拆分。 目前很多重目前很多重 要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng) 的結(jié)晶法拆分外消旋體制得的，可以說結(jié)晶法的結(jié)晶法拆分外消旋體制得的，可以說結(jié)晶法 拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍將發(fā)揮重要的作用。拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍將發(fā)揮重要的作用。 手性藥物制備技術19 一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物 （一）外消旋化合物和外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋體主要分為兩種類型：外消旋化合外消旋體主要分為兩種類型：外消旋化合 物和外消旋混合物。其中外消旋化合物較為

15、常物和外消旋混合物。其中外消旋化合物較為常 見，大約占所有外消旋體的見，大約占所有外消旋體的90% 。外消旋化合。外消旋化合 物的晶體是物的晶體是R 和和S 兩種構(gòu)型對映體分子的完美兩種構(gòu)型對映體分子的完美 有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異 構(gòu)體。外消旋混合物是等量的兩種對映異構(gòu)體構(gòu)體。外消旋混合物是等量的兩種對映異構(gòu)體 晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學活性，晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學活性， 但是每個晶核僅包含一但是每個晶核僅包含一 種對映異構(gòu)體。種對映異構(gòu)體。 手性藥物制備技術20 由等量對映異構(gòu)體組成的外消旋混合物是由等量對映異

16、構(gòu)體組成的外消旋混合物是 一種低共熔混合物一種低共熔混合物 ，兩種對映異構(gòu)體互相作用，兩種對映異構(gòu)體互相作用， 使得外消旋混合物的熔點低于任一對映異構(gòu)體。使得外消旋混合物的熔點低于任一對映異構(gòu)體。 實際上，了解一個外消旋體是不是外消旋混合實際上，了解一個外消旋體是不是外消旋混合 物非常重要，因為只有外消旋混合物才能利用物非常重要，因為只有外消旋混合物才能利用 直接結(jié)晶法進行拆分。直接結(jié)晶法進行拆分。 手性藥物制備技術21 （二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物（二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物 在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直 接加入某一對映體晶種，即可得到該對

17、映體，接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體， 這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的 一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖 和溶解性圖的相關性。也就是，只有當它具有和溶解性圖的相關性。也就是，只有當它具有 最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的 外消旋體混合物。直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)外消旋體混合物。直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī) 模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進行直模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進行直 接結(jié)晶法拆分：接結(jié)晶法拆分： 手性藥物制備技術22 (1)同

18、時結(jié)晶法同時結(jié)晶法 將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不 同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到 兩種對映體結(jié)晶。剩余溶液與新進入系統(tǒng)的外消旋混兩種對映體結(jié)晶。剩余溶液與新進入系統(tǒng)的外消旋混 合物混合，加熱形成過飽和溶液，達到結(jié)晶室所要求合物混合，加熱形成過飽和溶液，達到結(jié)晶室所要求 的過飽和度，循環(huán)通過結(jié)晶室或移動床，實現(xiàn)連續(xù)化的過飽和度，循環(huán)通過結(jié)晶室或移動床，實現(xiàn)連續(xù)化 生產(chǎn)。生產(chǎn)。 (2)有擇結(jié)晶法又稱為帶走結(jié)晶法。有擇結(jié)晶法又稱為帶走結(jié)晶法。 是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種

19、交是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交 替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。有擇結(jié)晶法拆分替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。有擇結(jié)晶法拆分 外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對 映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘 導的不對稱轉(zhuǎn)化，這對于工業(yè)化生產(chǎn)意義尤其重大。導的不對稱轉(zhuǎn)化，這對于工業(yè)化生產(chǎn)意義尤其重大。 手性藥物制備技術23 （三）具有一定光學純度的立體異構(gòu)體的純化（三）具有一定光學純度的立體異構(gòu)體的純化 直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合

20、物，而且可 以用于提高某一立體異構(gòu)體的純度，也就是對催化不以用于提高某一立體異構(gòu)體的純度，也就是對催化不 對稱合成、酶的動力學拆分等其它方法得到的具有一對稱合成、酶的動力學拆分等其它方法得到的具有一 定光學純度的立體異構(gòu)體進行結(jié)晶純化，提高其光學定光學純度的立體異構(gòu)體進行結(jié)晶純化，提高其光學 純度。純度。 這樣一個過程的可行性和收率取決于相圖的形狀，這樣一個過程的可行性和收率取決于相圖的形狀， 如圖如圖4-3所示：所示： 手性藥物制備技術24 能否利用結(jié)晶法提高一個具有一定光學純度的立能否利用結(jié)晶法提高一個具有一定光學純度的立 體異構(gòu)體的光學純度，取決于相圖的形狀。體異構(gòu)體的光學純度，取決于相

21、圖的形狀。 手性藥物制備技術25 二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體 外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu) 體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可 以通過結(jié)晶法進行分離，這樣的手性化合物被稱為拆以通過結(jié)晶法進行分離，這樣的手性化合物被稱為拆 分劑。最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形分劑。最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形 成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這 種方法被稱為經(jīng)典拆分法。種方法被稱為經(jīng)典拆分法。

22、手性藥物制備技術26 （一）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體（一）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體 1、非對映異構(gòu)體混合物的類型、非對映異構(gòu)體混合物的類型 當一個外消旋體當一個外消旋體A與一個光學純的堿與一個光學純的堿B發(fā)生反應時，發(fā)生反應時， 就會形成兩種非對映異構(gòu)體的混合物。就會形成兩種非對映異構(gòu)體的混合物。 手性藥物制備技術27 2、相圖與非對映異構(gòu)體拆分、相圖與非對映異構(gòu)體拆分 非對映異構(gòu)體混合物的拆分的最高理論收率取決非對映異構(gòu)體混合物的拆分的最高理論收率取決 于最低共熔點混合物的組成。如圖于最低共熔點混合物的組成。如圖4-5 所示，結(jié)晶法所示，結(jié)晶法 拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于拆分非對映異構(gòu)體的最

23、大收率等于ME/PE，當最低共，當最低共 熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達 到最大理論量到最大理論量50%。 手性藥物制備技術28 當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組 分時，收率可達到最大理論量分時，收率可達到最大理論量 （如圖（如圖4-6所示）。所示）。 從從 1:1混合物得到的純混合物得到的純P鹽的最大理論收率可由式鹽的最大理論收率可由式4-1計計 算：算： 手性藥物制備技術29 就工業(yè)化的實際情況而言，通過一次結(jié)晶處理就工業(yè)化的實際情況而言，通過一次結(jié)晶處理 得到光學純度大于得到光學

24、純度大于95%的產(chǎn)物，若化學收率大于的產(chǎn)物，若化學收率大于 40% ，通常被認為是經(jīng)濟可行的拆分方法。目前，通常被認為是經(jīng)濟可行的拆分方法。目前 存在的主要問題是理論上尚不能預測兩個非對映異存在的主要問題是理論上尚不能預測兩個非對映異 構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能 是經(jīng)驗指導下的實踐與嘗試。是經(jīng)驗指導下的實踐與嘗試。 手性藥物制備技術30 （二）拆分劑（二）拆分劑 1、常用的拆分劑、常用的拆分劑 應用經(jīng)典拆分法拆分非對映異構(gòu)體，首要問題是應用經(jīng)典拆分法拆分非對映異構(gòu)體，首要問題是 尋找合適易得的拆分劑。常用的拆分劑包括天然拆分尋找合適

25、易得的拆分劑。常用的拆分劑包括天然拆分 劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在的或通過發(fā)酵可劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在的或通過發(fā)酵可 大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑的主要大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑的主要 來源。一些容易合成的手性化合物也可作為拆分劑，來源。一些容易合成的手性化合物也可作為拆分劑， 工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學純中間體構(gòu)成了合成拆分劑工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學純中間體構(gòu)成了合成拆分劑 的重要組成部分。合成拆分劑的特別之處在于兩種對的重要組成部分。合成拆分劑的特別之處在于兩種對 映異構(gòu)體均可以得到。常用拆分劑的結(jié)構(gòu)與名稱見圖映異構(gòu)體均可以得到。常用拆分劑的結(jié)構(gòu)與名稱見

26、圖 4-7。 手性藥物制備技術31 手性藥物制備技術32 手性藥物制備技術33 2、選擇或設計拆分劑的原則、選擇或設計拆分劑的原則 （1）在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學性質(zhì)）在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學性質(zhì) 穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。 （2）拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有）拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有 利于相應的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。利于相應的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。 （3）一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果）一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果 優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。 （4）拆分劑的手

27、性碳原子離成鹽的官能團越近越好。）拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團越近越好。 （5）合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。）合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。 （6）拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。）拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。 （7）同等條件下應優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是）同等條件下應優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是 因為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。因為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。 手性藥物制備技術34 3、拆分參數(shù)、拆分參數(shù) 一個拆分劑的拆分能力可以用拆分參數(shù)一個拆分劑的拆分能力可以用拆分參數(shù)S表示，表示，S 等于產(chǎn)物的化學收率等于產(chǎn)物的化學收率K（收率（收率50%時，時，K=1

28、） 和光學純和光學純 度度t（光學純度（光學純度100%時，時，t=1）的乘積。因為拆分的化）的乘積。因為拆分的化 學收率最大為學收率最大為50%，得到拆分的手性化合物光學純度，得到拆分的手性化合物光學純度 最大為最大為100% ，所以，所以S最大為最大為1。根據(jù)式。根據(jù)式4-2，S與與p和和n鹽鹽 的溶解度差別有關。的溶解度差別有關。 手性藥物制備技術35 （三）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術（三）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術 1、特制的拆分劑、特制的拆分劑一個發(fā)展方向一個發(fā)展方向 2、相互拆分、相互拆分 拆分劑的兩個對映異構(gòu)體均可以得到，拆分劑的兩個對映異構(gòu)體均可以得到， 那么可以運用那

29、么可以運用Marckwald原理，向第一次拆分后的母原理，向第一次拆分后的母 液中加入拆分劑的另一個對映異構(gòu)體，即可得到另一液中加入拆分劑的另一個對映異構(gòu)體，即可得到另一 個異構(gòu)體產(chǎn)物。個異構(gòu)體產(chǎn)物。 3、用少于、用少于1當量的拆分劑進行拆分當量的拆分劑進行拆分理論上，利用理論上，利用 形成非對映異構(gòu)體進行外消旋體的拆分時，只有其中形成非對映異構(gòu)體進行外消旋體的拆分時，只有其中 的一個立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因此有可能的一個立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因此有可能 利用利用1/2當量的拆分劑來完成經(jīng)典拆分，這種改進稱為當量的拆分劑來完成經(jīng)典拆分，這種改進稱為 半量方法。半量方法。 手性藥

30、物制備技術36 （四）非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化（四）非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化 理論上，通過非對映異構(gòu)體結(jié)晶法進行拆分，所理論上，通過非對映異構(gòu)體結(jié)晶法進行拆分，所 得目標對映體的量最多是消旋體量的一半，收率低于得目標對映體的量最多是消旋體量的一半，收率低于 50%，若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自，若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自 發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變，發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變， 整個過程構(gòu)成了非對映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導的不對整個過程構(gòu)成了非對映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導的不對 稱轉(zhuǎn)化過程，理論收率可能提高到稱轉(zhuǎn)化過程，理論收率可能提高

31、到100%。 手性藥物制備技術37 結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的發(fā)展方向是實現(xiàn)拆分結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的發(fā)展方向是實現(xiàn)拆分 過程的合理設計，也就是將拆分劑的分子結(jié)構(gòu)與拆分過程的合理設計，也就是將拆分劑的分子結(jié)構(gòu)與拆分 能力定量地聯(lián)系起來。將計算機技術與結(jié)晶法拆分技能力定量地聯(lián)系起來。將計算機技術與結(jié)晶法拆分技 術有機地結(jié)合起來，可望從已知的晶體結(jié)構(gòu)推測拆分術有機地結(jié)合起來，可望從已知的晶體結(jié)構(gòu)推測拆分 劑的拆分能力，并定量地表示晶體結(jié)構(gòu)與拆分能力之劑的拆分能力，并定量地表示晶體結(jié)構(gòu)與拆分能力之 間的關系。然而，拆分劑的設計比藥物設計還要復雜，間的關系。然而，拆分劑的設計比藥物設計還要復雜， 這是

32、因為拆分劑的建立必須同時模擬出晶體的排列形這是因為拆分劑的建立必須同時模擬出晶體的排列形 式，這在某種程度上要遠比模擬藥物式，這在某種程度上要遠比模擬藥物受體相互作受體相互作 用復雜。用復雜。 手性藥物制備技術38 三、對映異構(gòu)體的動力學拆分三、對映異構(gòu)體的動力學拆分 手性藥物制備技術39 動力學拆分的特點一是過程簡單，生產(chǎn)效率高；動力學拆分的特點一是過程簡單，生產(chǎn)效率高； 二是可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過二是可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過 量。實際工作中，損失一點產(chǎn)率以獲得高光學純產(chǎn)物量。實際工作中，損失一點產(chǎn)率以獲得高光學純產(chǎn)物 是經(jīng)常采用的策略。是經(jīng)常采用的策略

33、。 動力學拆分的不利之處是需要一步額外的反應，動力學拆分的不利之處是需要一步額外的反應， 完成非目標立體異構(gòu)體的消旋化。如果動力學拆分過完成非目標立體異構(gòu)體的消旋化。如果動力學拆分過 程中實現(xiàn)非目標異構(gòu)體自動消旋化，動力學拆分的最程中實現(xiàn)非目標異構(gòu)體自動消旋化，動力學拆分的最 高產(chǎn)率為高產(chǎn)率為100% ，而不是，而不是50%，那么，動力學拆分可，那么，動力學拆分可 與其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。與其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。 手性藥物制備技術40 四、色譜分離與拆分新技術四、色譜分離與拆分新技術 1、HPLC法法 HPLC法包括直接法和間接法。直接法的分離原法包括直接法和間接法。直

34、接法的分離原 理是手性藥物對映體之一與手性固定相或手性流動理是手性藥物對映體之一與手性固定相或手性流動 相之間發(fā)生分子間的三點作用，同時另一對映異構(gòu)相之間發(fā)生分子間的三點作用，同時另一對映異構(gòu) 體則發(fā)生兩點作用，形成暫時的非對映異構(gòu)體的結(jié)體則發(fā)生兩點作用，形成暫時的非對映異構(gòu)體的結(jié) 合物質(zhì)，前者較后者穩(wěn)定，通過洗脫使兩對映異構(gòu)合物質(zhì)，前者較后者穩(wěn)定，通過洗脫使兩對映異構(gòu) 體分離；體分離；直接法的優(yōu)點是在分離前不需要進行衍生直接法的優(yōu)點是在分離前不需要進行衍生 化反應，可根據(jù)手性固定相和手性流動相選擇不同化反應，可根據(jù)手性固定相和手性流動相選擇不同 溶劑體系作流動相。溶劑體系作流動相。 手性藥物

35、制備技術41 間接法是利用手性藥物對映體混合物在預處理中間接法是利用手性藥物對映體混合物在預處理中 進行柱前衍生組成一對非對映異構(gòu)體，根據(jù)其在理化進行柱前衍生組成一對非對映異構(gòu)體，根據(jù)其在理化 性質(zhì)上的差異，應用性質(zhì)上的差異，應用HPLC法在非手性柱上得以分離。法在非手性柱上得以分離。 間接法的缺點是手性藥物需要有被衍生化的基團，需間接法的缺點是手性藥物需要有被衍生化的基團，需 要有高光學純度的手性試劑，各對映體衍生化速率和要有高光學純度的手性試劑，各對映體衍生化速率和 平衡常數(shù)應一致，衍生化和色譜過程中不能發(fā)生消旋平衡常數(shù)應一致，衍生化和色譜過程中不能發(fā)生消旋 化，優(yōu)點是可采用通用的非手性柱

36、分離，通過衍生化化，優(yōu)點是可采用通用的非手性柱分離，通過衍生化 可提高檢測靈敏度，分離條件簡單，分離效果好。可提高檢測靈敏度，分離條件簡單，分離效果好。隨隨 著著CSP技術的發(fā)展，目前已有幾十種商品化的技術的發(fā)展，目前已有幾十種商品化的CSP柱柱 可用于對映體的分離測定。目前國內(nèi)報道較多的為應可用于對映體的分離測定。目前國內(nèi)報道較多的為應 用環(huán)糊精類與配位基手性試劑。用環(huán)糊精類與配位基手性試劑。 手性藥物制備技術42 2、GC法法 在氣相色譜儀中選擇適當?shù)奈絼┳鞴潭ㄏ嘣跉庀嗌V儀中選擇適當?shù)奈絼┳鞴潭ㄏ?通常通常 是手性固定相是手性固定相)，使之選擇性地吸附外消旋體中的一種，使之選擇性地吸

37、附外消旋體中的一種 異構(gòu)體，可以快速分離手性化合物。研究表明，手性異構(gòu)體，可以快速分離手性化合物。研究表明，手性 固定相與異構(gòu)體之間的作用有氫鍵作用、偶極結(jié)合作固定相與異構(gòu)體之間的作用有氫鍵作用、偶極結(jié)合作 用及三點作用。在氣相色譜分析中利用對映體轉(zhuǎn)變成用及三點作用。在氣相色譜分析中利用對映體轉(zhuǎn)變成 非對映體進行快速分離，也就是兩個對映體分別與手非對映體進行快速分離，也就是兩個對映體分別與手 性固定相結(jié)合的強度不同而達到分離的目的。手性化性固定相結(jié)合的強度不同而達到分離的目的。手性化 合物的直接氣相色譜分離，合物的直接氣相色譜分離，其關鍵問題是必須找到一其關鍵問題是必須找到一 個合適的手性固定

38、相，個合適的手性固定相，如高聚物固定相、均三氮苯型如高聚物固定相、均三氮苯型 固定相、菊酰胺型固定相、光學活性金屬絡合物固定固定相、菊酰胺型固定相、光學活性金屬絡合物固定 相等。該方法的最大優(yōu)點在于簡便、快速，分離效果相等。該方法的最大優(yōu)點在于簡便、快速，分離效果 較好。較好。GC法適用于酸和堿外消旋體的拆分。對于既非法適用于酸和堿外消旋體的拆分。對于既非 酸又非堿的外消旋體的拆分，就要設法在分子中引進酸又非堿的外消旋體的拆分，就要設法在分子中引進 酸性基團，然后按拆分酸的方法拆分。酸性基團，然后按拆分酸的方法拆分。 手性藥物制備技術43 3、SFC法法 超臨界流體色譜（）是一種流動相溫度、壓

39、力均超臨界流體色譜（）是一種流動相溫度、壓力均 高于或略低于臨界點的色譜技術。高于或略低于臨界點的色譜技術。根據(jù)手性選擇劑種根據(jù)手性選擇劑種 類不同，該分離方式主要包括氨基酸和酰氨類手性固類不同，該分離方式主要包括氨基酸和酰氨類手性固 定相、定相、Prikle型手性固定相、環(huán)糊精型鍵合固定相如聚型手性固定相、環(huán)糊精型鍵合固定相如聚 甲基異丁烯酯等。甲基異丁烯酯等。SFC法具有簡單、高效、易于變換法具有簡單、高效、易于變換 操作條件等優(yōu)點，已成為與操作條件等優(yōu)點，已成為與HPLC法和法和GC法互補的拆法互補的拆 分方法，因其具有獨特的優(yōu)越性，應用前景極為廣闊。分方法，因其具有獨特的優(yōu)越性，應用前

40、景極為廣闊。 Nozal等用等用Chiralpak AD 柱和柱和ChiralcelOD柱在柱在SFC條條 件下拆分了驅(qū)腸蠕蟲藥阿苯噠唑亞砜化合物，并研究件下拆分了驅(qū)腸蠕蟲藥阿苯噠唑亞砜化合物，并研究 了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有機溶劑對立體構(gòu)型了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有機溶劑對立體構(gòu)型 的影響。結(jié)果表明的影響。結(jié)果表明,在以在以Chiralpak AD柱為固定相時，柱為固定相時， 用用22丙醇可以獲得最好的拆分效果；而在丙醇可以獲得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD 柱上用甲醇效果最好。柱上用甲醇效果最好。 手性藥物制備技術44 4、分子烙印法、分子烙印法 分子烙印技術分子烙印技術 (molecularim printing Technology,MPT) 是是20世紀末出現(xiàn)的一種高選擇性分離技術，由于世紀末出現(xiàn)的一種高選擇性分離技術，由于MPT 模仿了生物界的鎖匙作用原理，使制備的材料具有極模仿了生物界的鎖匙作用原理，使制備的材料具有極 高的選擇性，因而受到全球眾多研究人員的重視，很高的選擇性，因而受到全球眾多研究人員的重視，很 快在許多相關領域如手性分離和底物選擇性分離、固快在許多相關領域如手性分離和底物選擇性分離、固 相萃取、化學或生物傳感器、不對稱催化和模擬酶等相萃取、化學或生物傳