抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用課件

1、抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用1 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥 Antituberculous Drugs 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用2 內(nèi)容內(nèi)容 結(jié)核病概述結(jié)核病概述 結(jié)核病治療發(fā)展結(jié)核病治療發(fā)展 抗結(jié)核病藥的分類抗結(jié)核病藥的分類 抗結(jié)核病代表藥物抗結(jié)核病代表藥物 用藥原則及治療方案用藥原則及治療方案 不良反應(yīng)及案例分析不良反應(yīng)及案例分析 抗結(jié)核病藥的最新進(jìn)展抗結(jié)核病藥的最新進(jìn)展 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用3 1 1 病因病因：結(jié)核病結(jié)核病是是由結(jié)核分枝桿菌引起由結(jié)核分枝桿菌引起 的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和 組織，如組織，如肺肺、腎、腦等。由于對多種藥、腎、腦等。由于對多種

2、藥 物具耐藥性致病菌的出現(xiàn)及物具耐藥性致病菌的出現(xiàn)及AIDSAIDS全球流全球流 行，結(jié)核分枝桿菌、鳥行，結(jié)核分枝桿菌、鳥- -胞內(nèi)分枝桿菌胞內(nèi)分枝桿菌 引起的感染明顯增加。引起的感染明顯增加。 2 2 結(jié)核分枝桿菌有三種繁殖態(tài)勢結(jié)核分枝桿菌有三種繁殖態(tài)勢：位于：位于 空洞損害組織中的空洞損害組織中的快速繁殖菌快速繁殖菌，干酪樣，干酪樣 病灶組織中的病灶組織中的間斷緩慢繁殖菌間斷緩慢繁殖菌，巨噬細(xì)，巨噬細(xì) 胞或單核細(xì)胞中的胞或單核細(xì)胞中的緩慢繁殖菌緩慢繁殖菌。 一一 結(jié)核病概述結(jié)核病概述 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用4 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用5 WHOWHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)

3、約800800萬人萬人 （特別是在（特別是在HIVHIV高發(fā)地區(qū)，高發(fā)地區(qū)，TBTB的發(fā)病率高）的發(fā)病率高） 我國約有我國約有5.55.5億人感染結(jié)核菌，現(xiàn)有活億人感染結(jié)核菌，現(xiàn)有活 動性肺結(jié)核病人動性肺結(jié)核病人450450萬，其中具有傳染性的病萬，其中具有傳染性的病 人人150150萬?；疾∪藬?shù)居世界第二，僅次于印度。萬?；疾∪藬?shù)居世界第二，僅次于印度。 結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前 每年約有每年約有1212萬人死于結(jié)核病，傳染病死亡中有萬人死于結(jié)核病，傳染病死亡中有 2/32/3是由結(jié)核病引起的。是由結(jié)核病引起的。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用

4、6 20世紀(jì)世紀(jì)30年代前年代前：治療結(jié)核病主治療結(jié)核病主 要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗 力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生 營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié) 核桿菌藥，其治療受到了根本性核桿菌藥，其治療受到了根本性 的限制，治愈率僅的限制，治愈率僅25%，死亡率，死亡率 位居所有疾病之首。位居所有疾病之首。 3050年代年代：以上述營養(yǎng)療法為以上述營養(yǎng)療法為 基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促 進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40% 左右左右。 二二 結(jié)核病治療進(jìn)展結(jié)核病治療進(jìn)展

5、抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用7 50年代后年代后：隨著鏈霉隨著鏈霉 素、異煙肼、利福平等素、異煙肼、利福平等 大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)， 化學(xué)療法逐漸成為治療化學(xué)療法逐漸成為治療 結(jié)核病的主要手段，并結(jié)核病的主要手段，并 且取得了前所未有的療且取得了前所未有的療 效。治愈率曾達(dá)效。治愈率曾達(dá)90%， 甚至甚至100%。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用8 但但近年來近年來，由于多藥，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌耐藥性結(jié)核桿菌的感染及的感染及 治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍 變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病。變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重

6、傳染病。 結(jié)核病患病率近年有所回升結(jié)核病患病率近年有所回升。 不不 同同 時(shí)時(shí) 期期 各各 類類 疾疾 病病 致致 死死 率率 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用9 3 . 24 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用10 三三 抗結(jié)核病藥分類抗結(jié)核病藥分類 1.根據(jù)臨床應(yīng)用情況可分為以下兩類： 第一線抗結(jié)核藥第一線抗結(jié)核藥 藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉 素、吡嗪酰胺素、吡嗪酰胺 特點(diǎn)：療效高，不良反應(yīng)少，患者較易接受特點(diǎn)：療效高，不良反應(yīng)少，患者較易接受 應(yīng)用：大多數(shù)結(jié)核病人用一線藥物可以治愈。應(yīng)用：大多數(shù)結(jié)核病人用一線藥物可以治愈。 第二線抗結(jié)核藥第二線抗結(jié)核藥 藥物：對氨

7、水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、藥物：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、 卡那霉素、紫霉素卡那霉素、紫霉素 、環(huán)絲氨酸等、環(huán)絲氨酸等 特點(diǎn)：抗菌作用弱或毒性較大特點(diǎn)：抗菌作用弱或毒性較大 應(yīng)用：主要用于對第一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐應(yīng)用：主要用于對第一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐 藥性時(shí)的替換治療。藥性時(shí)的替換治療。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用11 2 2 按成分可分為按成分可分為3 3類類： （1）抗生素：鏈霉素）抗生素：鏈霉素是主要的抗結(jié)核病藥?？ㄊ侵饕目菇Y(jié)核病藥?？?那霉素也有良好的抗結(jié)核病作用，但毒性大那霉素也有良好的抗結(jié)核病作用，但毒性大 而少用。而少用。卷曲霉素卷曲霉素是多肽類抗生素，專用于是多肽類抗生素

8、，專用于 結(jié)核病，但毒性較大。結(jié)核病，但毒性較大。利福霉素類利福霉素類中利福平中利福平 已成為常用的抗結(jié)核病藥，利福定在國內(nèi)有已成為常用的抗結(jié)核病藥，利福定在國內(nèi)有 較好的評價(jià)，它們還可以用于抗一些其他感較好的評價(jià)，它們還可以用于抗一些其他感 染。染。環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸毒性較大因而已少用。毒性較大因而已少用。 （2）合成藥物：有異煙肼及其類似物，乙胺?。┖铣伤幬铮河挟悷熾录捌漕愃莆铮野范?醇，對氨基水楊酸，吡嗪酰胺，乙硫異煙胺醇，對氨基水楊酸，吡嗪酰胺，乙硫異煙胺 及其類似物等，氨硫脲有一定療效，但因毒及其類似物等，氨硫脲有一定療效，但因毒 性較大而少用。性較大而少用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用

9、12 （3）中草藥中草藥：一些中草藥有抗結(jié)核菌作用，一些中草藥有抗結(jié)核菌作用， 如大蒜，百部等，主要作為輔助治療用。如大蒜，百部等，主要作為輔助治療用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用13 結(jié)構(gòu)及名稱：結(jié)構(gòu)及名稱： 異煙肼異煙肼（INH，isoniazid) 又稱雷米封又稱雷米封(rimifon） 為異煙酸的酰肼類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，易為異煙酸的酰肼類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，易 溶于水。其療效高，毒性小，口服方便，溶于水。其療效高，毒性小，口服方便， 價(jià)廉，是抗結(jié)核病的首選藥。價(jià)廉，是抗結(jié)核病的首選藥。 四四 代表藥物代表藥物 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用14 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，12h12h后血藥

10、濃度達(dá)高峰。吸收后后血藥濃度達(dá)高峰。吸收后 廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，腦脊液中藥物濃度與血漿廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，腦脊液中藥物濃度與血漿 中相似，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。藥物經(jīng)中相似，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。藥物經(jīng) 較長時(shí)間積累，可使病變組織中含量高于抑菌所需的量。較長時(shí)間積累，可使病變組織中含量高于抑菌所需的量。 異煙肼大部分在肝中代謝為乙?；悷熾潞彤悷熕岬?，代異煙肼大部分在肝中代謝為乙?；悷熾潞彤悷熕岬龋?謝物及小量原形藥最終由腎排泄。謝物及小量原形藥最終由腎排泄。 異煙肼乙酰化的速率受患者遺傳因素的影響隨人種及異煙肼乙?；乃俾适芑颊哌z傳因素的影響隨

11、人種及 個(gè)體而有所不同，分為快代謝型和慢代謝型，中國人中快個(gè)體而有所不同，分為快代謝型和慢代謝型，中國人中快 代謝型者占代謝型者占50%50%，而慢代謝型者占，而慢代謝型者占26%26%，白種人中慢代謝型，白種人中慢代謝型 占占50%60%50%60%。慢代謝型者肝中乙酰化酶活性低，服藥后異煙。慢代謝型者肝中乙?；富钚缘停幒螽悷?肼血藥濃度較高，尿中游離異煙肼亦較多，血漿半衰期約肼血藥濃度較高，尿中游離異煙肼亦較多，血漿半衰期約 3h3h。而快代謝型者血漿半衰期約。而快代謝型者血漿半衰期約70min70min。由于異煙肼相對毒。由于異煙肼相對毒 性較低，對快代謝型者給予足量藥物達(dá)到的治療

12、效果與慢性較低，對快代謝型者給予足量藥物達(dá)到的治療效果與慢 代謝型者相等。肝功能不全者血漿藥物血漿半衰期可延長。代謝型者相等。肝功能不全者血漿藥物血漿半衰期可延長。 藥動學(xué)藥動學(xué) 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用15 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制 異煙肼對結(jié)核桿菌具有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)異煙肼對結(jié)核桿菌具有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)(MIC(MIC為為 0.0250.05g/ml)0.0250.05g/ml)，易穿透入細(xì)胞內(nèi)，對，易穿透入細(xì)胞內(nèi)，對快速繁殖菌，間斷快速繁殖菌，間斷 緩慢繁殖菌，緩慢繁殖菌均緩慢繁殖菌，緩慢繁殖菌均有殺菌作用。單用時(shí)結(jié)核桿菌易有殺菌作用。單用時(shí)結(jié)核桿菌易 產(chǎn)生耐藥性，與其他

13、抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。與其他抗結(jié)核產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。與其他抗結(jié)核 病藥聯(lián)用可延緩耐藥性產(chǎn)生，并使療效增強(qiáng)。病藥聯(lián)用可延緩耐藥性產(chǎn)生，并使療效增強(qiáng)。 其抗菌機(jī)制與其其抗菌機(jī)制與其抑制分枝菌酸的生物合成有關(guān)抑制分枝菌酸的生物合成有關(guān)。分枝菌酸。分枝菌酸 為分枝桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分，只存在于分枝桿菌中，為分枝桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分，只存在于分枝桿菌中， 故異煙肼對結(jié)核桿菌具故異煙肼對結(jié)核桿菌具高度選擇性高度選擇性，而對其他細(xì)菌無作用。，而對其他細(xì)菌無作用。 屬一線抗結(jié)合病藥，除作為預(yù)防用藥單獨(dú)使用外，對治療屬一線抗結(jié)合病藥，除作為預(yù)防用藥單獨(dú)使用外，對治療 各種類型結(jié)核病

14、均與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用。各種類型結(jié)核病均與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用16 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 強(qiáng)效抗菌力強(qiáng)，對三種繁殖期細(xì)菌均有殺滅抗菌力強(qiáng)，對三種繁殖期細(xì)菌均有殺滅 或抑制作用或抑制作用 高效對結(jié)核菌有高度選擇性，其對結(jié)核菌有高度選擇性，其抗菌機(jī)制是抗菌機(jī)制是 抑制分枝菌酸合成，抑制分枝菌酸合成，只對結(jié)核桿菌有效。只對結(jié)核桿菌有效。 全效穿透力強(qiáng)，穿透力強(qiáng)， . .易滲入細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞內(nèi)、外易滲入細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞內(nèi)、外 . .可滲入病灶（干酪化組織及空洞中）可滲入病灶（干酪化組織及空洞中） . .可滲入關(guān)節(jié)腔，胸水、腹水以及腦脊液可滲入關(guān)節(jié)腔，胸水、腹水以及腦脊液 中，

15、對結(jié)腦、結(jié)胸有效中，對結(jié)腦、結(jié)胸有效 無交叉耐藥性 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用17 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 發(fā)生率與劑量有關(guān)，一般治療量下發(fā)生率低。發(fā)生率與劑量有關(guān)，一般治療量下發(fā)生率低。 1 1神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性 周圍神經(jīng)炎多見于劑量大，維周圍神經(jīng)炎多見于劑量大，維 生素戰(zhàn)缺乏者及慢乙?；突颊?。表現(xiàn)為四肢感覺生素戰(zhàn)缺乏者及慢乙酰化型患者。表現(xiàn)為四肢感覺 麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。 發(fā)生的原理系由于異煙肼與維生素發(fā)生的原理系由于異煙肼與維生素B6B6結(jié)構(gòu)相似，能結(jié)構(gòu)相似，能 競爭同一酶系或兩者相結(jié)合從尿排泄增多，導(dǎo)致維競爭同一酶系或兩

16、者相結(jié)合從尿排泄增多，導(dǎo)致維 生素生素B6B6缺乏。缺乏。預(yù)防性地給予維生素預(yù)防性地給予維生素B6B6不僅可以防止不僅可以防止 此種反應(yīng)，而且旦以大大減少其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用此種反應(yīng)，而且旦以大大減少其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用 如興奮、精神失常、或驚厥等的發(fā)生。如興奮、精神失常、或驚厥等的發(fā)生。 2 2過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 如發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等如發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用18 3 3肝毒性肝毒性 肝細(xì)胞壞死可能與異煙肼的毒性乙肝細(xì)胞壞死可能與異煙肼的毒性乙 ?；x產(chǎn)物有關(guān)，?；x產(chǎn)物有關(guān)，慢代謝型患者發(fā)生率更高。慢代謝型患者發(fā)生率更高。 隨年齡增加，肝損害出現(xiàn)機(jī)會增多隨

17、年齡增加，肝損害出現(xiàn)機(jī)會增多。用藥期間。用藥期間 應(yīng)定期檢查肝功能，有肝病者慎用。應(yīng)定期檢查肝功能，有肝病者慎用。 4 4其他其他 異煙肼是肝藥酶抑制劑，與其他藥合異煙肼是肝藥酶抑制劑，與其他藥合 用應(yīng)引起注意，用應(yīng)引起注意，如可抑制苯妥英鈉羥化而導(dǎo)致如可抑制苯妥英鈉羥化而導(dǎo)致 苯妥英鈉毒性作用，尤其在慢代謝型者更常見苯妥英鈉毒性作用，尤其在慢代謝型者更常見 。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用19 注意 預(yù)防性地給予維生素B6可以防止神經(jīng)系統(tǒng)反 應(yīng)，每日用量每日用量10-20mg10-20mg，分，分1-21-2次服。次服。 1 1日日300mg1300mg1次頓服或次頓服或1 1周周2 2次，次，1

18、 1次次0.6-0.8g0.6-0.8g給給 藥可提高療效并減少不良反應(yīng)。藥可提高療效并減少不良反應(yīng)。 用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良，有用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良，有 精神病，癲癇病史和孕婦慎用。精神病，癲癇病史和孕婦慎用。 可加強(qiáng)豆素類抗凝血藥，某些抗癲癇藥，降可加強(qiáng)豆素類抗凝血藥，某些抗癲癇藥，降 壓藥，抗膽堿藥，三環(huán)抗抑郁藥等的作用，壓藥，抗膽堿藥，三環(huán)抗抑郁藥等的作用， 合用時(shí)須在注意。合用時(shí)須在注意。 抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收， 不宜同用。不宜同用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用20 用法用法 口服：成人口服：成人1 1次次0

19、.3g0.3g，1 1次頓服。對急性粟次頓服。對急性粟 粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，1 1次次0.20.3g,10.20.3g,1 日日3 3次。次。 靜脈注射或靜脈滴注：對較重度浸潤結(jié)核，靜脈注射或靜脈滴注：對較重度浸潤結(jié)核， 肺外活動結(jié)核等，肺外活動結(jié)核等，1 1次次0.30.6g,0.30.6g,加加5%5%葡萄糖葡萄糖 注射液或等滲氯化鈉注射液注射液或等滲氯化鈉注射液2040ml,2040ml,緩慢推緩慢推 注?；蚣尤胼斠鹤ⅰ；蚣尤胼斠?50500ml250500ml中中 靜脈滴注靜脈滴注。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用21 劑型劑型 片劑：每片片劑：每片0.05g;

20、0.1g;0.3g0.05g;0.1g;0.3g。 注射液：每支注射液：每支0.1g0.1g（2ml2ml）。）。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用22 利福平利福平(RFP) 為利福霉素為利福霉素B B的半合成衍生物、是桔紅色結(jié)的半合成衍生物、是桔紅色結(jié) 晶粉末。和異煙肼一樣，都是目前治療結(jié)核晶粉末。和異煙肼一樣，都是目前治療結(jié)核 病最有效的藥物。病最有效的藥物。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用23 口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全，24h24h血藥濃度達(dá)峰值，吸收后廣血藥濃度達(dá)峰值，吸收后廣 泛分布于全身，包括腦脊液，并可滲入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核空泛分布于全身，包括腦脊液，并可滲入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核空 洞，痰液及胎

21、兒體內(nèi)。洞，痰液及胎兒體內(nèi)。主要經(jīng)肝代謝為脫乙?；睦Ｖ饕?jīng)肝代謝為脫乙酰基的利福 平，此種代謝物仍保留全部抗菌活性。重復(fù)口服利福平平，此種代謝物仍保留全部抗菌活性。重復(fù)口服利福平 可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽 汁排泄可形成肝腸循環(huán)。汁排泄可形成肝腸循環(huán)。30%30%從尿中排泄，從尿中排泄，60%65%60%65%經(jīng)糞經(jīng)糞 排泄。自排泄。自1.55h1.55h不等，肝功能不全者咳延長，合并服異不等，肝功能不全者咳延長，合并服異 煙肼的慢代謝型患者縮短煙肼的慢代謝型患者縮短。服藥過程中，糞、尿、痰、。服藥過程中，糞、尿、痰、

22、唾液、汗液等均可染成桔紅色，宜事先告訴服藥者。對唾液、汗液等均可染成桔紅色，宜事先告訴服藥者。對 氨基水楊酸可干擾利福平吸收，二者合用時(shí)，其服用應(yīng)氨基水楊酸可干擾利福平吸收，二者合用時(shí)，其服用應(yīng) 間隔間隔812h812h。 藥動學(xué)藥動學(xué) 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用24 抗菌作用抗菌作用 為廣譜抗生素。對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、大多為廣譜抗生素。對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、大多 數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈 瑟菌均有強(qiáng)大抗菌作用。對某些革蘭氏陰性細(xì)瑟菌均有強(qiáng)大抗菌作用。對某些革蘭氏陰性細(xì) 菌亦有抑菌作用。屬殺菌劑，對快速繁殖菌、菌亦有抑菌作用。屬殺菌劑，對快

23、速繁殖菌、 間斷緩慢繁殖菌均有作用。其抗結(jié)核作用與異間斷緩慢繁殖菌均有作用。其抗結(jié)核作用與異 煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。在體外，利福平能煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。在體外，利福平能 增強(qiáng)鏈霉素及異煙肼的抗結(jié)核菌活性。增強(qiáng)鏈霉素及異煙肼的抗結(jié)核菌活性。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用25 利福平通過與敏感細(xì)菌的利福平通過與敏感細(xì)菌的RNARNA多聚酶多聚酶-亞單位結(jié)合，亞單位結(jié)合，抑抑 制細(xì)菌的制細(xì)菌的RNARNA合成起始階段，阻礙合成起始階段，阻礙mRNAmRNA合成合成。它并不與。它并不與DNADNA模模 板結(jié)合，故不抑制板結(jié)合，故不抑制RNARNA鏈的延長。真核細(xì)胞內(nèi)鏈的延長。真核細(xì)胞內(nèi)RNARNA多聚

24、酶不能多聚酶不能 與利福平結(jié)合，但在很高濃度對其可能抑制哺乳動物線粒體與利福平結(jié)合，但在很高濃度對其可能抑制哺乳動物線粒體 內(nèi)的內(nèi)的RNARNA多聚酶。單用利福平結(jié)核桿菌很易產(chǎn)生耐藥性，故多聚酶。單用利福平結(jié)核桿菌很易產(chǎn)生耐藥性，故 需與其它藥合用，既可增強(qiáng)療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生。利需與其它藥合用，既可增強(qiáng)療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生。利 福平與其他抗結(jié)核病藥無交叉耐藥性。福平與其他抗結(jié)核病藥無交叉耐藥性。 作用機(jī)制及耐藥性作用機(jī)制及耐藥性 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要與其他抗結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病。亦可用主要與其他抗結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病。亦可用 于預(yù)防于預(yù)防腦膜炎奈瑟菌腦膜炎奈瑟菌及流

25、感嗜血桿菌引起的腦膜炎。還用于及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎。還用于 治療麻風(fēng)病及用于耐藥性金葡菌感染。局部應(yīng)用于治療沙眼。治療麻風(fēng)病及用于耐藥性金葡菌感染。局部應(yīng)用于治療沙眼。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用26 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 不良反應(yīng)雖多，但其發(fā)生率并不高，很少因之中斷不良反應(yīng)雖多，但其發(fā)生率并不高，很少因之中斷 治療。較常見的為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺治療。較常見的為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺 激癥狀。少數(shù)病人可見肝毒性而出現(xiàn)黃疸，激癥狀。少數(shù)病人可見肝毒性而出現(xiàn)黃疸，在慢性肝病在慢性肝病 患者、酒精成癮者、或與肝毒性藥物如異煙肼合用易致患者、酒精成癮者、或與肝毒性藥物如異煙肼合用

26、易致 嚴(yán)重肝損害。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等。感冒樣癥狀常嚴(yán)重肝損害。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等。感冒樣癥狀常 見于間斷給藥見于間斷給藥( (每周每周2 2次以下次以下) )或每日劑量超過或每日劑量超過1.2g1.2g時(shí)，因時(shí)，因 此應(yīng)避免此種給藥方式。此應(yīng)避免此種給藥方式。 利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可提高其他藥物的代謝，利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可提高其他藥物的代謝， 如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普荼洛爾、酮康唑、如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普荼洛爾、酮康唑、 維拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使它維拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使它 們的半衰期縮短，藥效明顯減弱。（案例分析）們

27、的半衰期縮短，藥效明顯減弱。（案例分析） 孕婦及孕婦及 肝功能不良者慎用。肝功能不良者慎用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用27 注意 1 1 與異煙肼合用，有協(xié)同作用，但肝毒性也加與異煙肼合用，有協(xié)同作用，但肝毒性也加 強(qiáng)，應(yīng)注意。強(qiáng)，應(yīng)注意。 2 2 與乙胺丁醇合用可能會加強(qiáng)視力損害。與乙胺丁醇合用可能會加強(qiáng)視力損害。 3 3 肝功能不全者慎用。肝功能不全者慎用。 4 4 其代謝產(chǎn)物為磚紅色其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、，故可使糞、尿、淚、 痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚慌。痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚慌。 5 5 食物干擾吸收食物干擾吸收食物和各種耐酸藥物，特別食物和各

28、種耐酸藥物，特別 是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收空腹空腹 服用。服用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用28 用法用法 肺結(jié)核及其他結(jié)核病肺結(jié)核及其他結(jié)核病：成人，口服，：成人，口服，1 1次次 0.450.6g , 10.450.6g , 1日日1 1次。與早飯前服。療程半年次。與早飯前服。療程半年 左右；左右；112112歲兒童歲兒童1 1次量為次量為10mg/kg,110mg/kg,1日日2 2次；次； 新生兒新生兒1 1次次5mg/kg5mg/kg，1 1日日2 2次。次。 其他感染其他感染：1 1日量日量0.610.61，分，分2323次給予，飯前

29、次給予，飯前 一小時(shí)服用。一小時(shí)服用。 沙眼及結(jié)膜炎沙眼及結(jié)膜炎：用：用0.1%0.1%滴眼液，滴眼液，1 1日日4646次。次。 治療沙眼的療程為治療沙眼的療程為6 6周。周。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用29 劑型劑型 片劑：每片（粒）片劑：每片（粒）0.15g; 0.3g; 0.15g; 0.3g; 0.45g; 0.6g0.45g; 0.6g。 口服混懸液：口服混懸液：20mg/ml20mg/ml。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用30 異煙肼與利福平比較異煙肼與利福平比較 異煙肼利福平 殺菌作用殺菌作用作用強(qiáng)，穿透力作用強(qiáng)，穿透力 強(qiáng)強(qiáng) 作用強(qiáng)，穿透力作用強(qiáng)，穿透力 強(qiáng)強(qiáng) 作用機(jī)理抑制分枝菌酸合 成

30、 抑制細(xì)菌RNA合 成 抗菌譜抗菌譜單譜，僅對單譜，僅對TBTB廣譜，廣譜，G G+ +、G G- - 耐藥耐藥易易易易 藥動學(xué)特藥動學(xué)特 點(diǎn)點(diǎn) 有快、慢乙?；锌臁⒙阴；?兩型兩型 有肝腸循環(huán)有肝腸循環(huán) 肝損害肝損害有有有有 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用31 乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol） 系一水溶性、熱穩(wěn)定性的化合物。系一水溶性、熱穩(wěn)定性的化合物。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用32 藥動學(xué)藥動學(xué) 口服吸收良好，口服吸收良好，24h24h血藥濃度達(dá)高峰，體內(nèi)分布血藥濃度達(dá)高峰，體內(nèi)分布 廣泛。廣泛。血漿半衰期為血漿半衰期為34h34h，24h24h內(nèi)口服量的內(nèi)口服量的3/43/4以以 原形

31、在尿中排泄，另有原形在尿中排泄，另有15%15%以脫氫和脫羧代謝物以脫氫和脫羧代謝物 形式排泄。腎功能不全者可致蓄積中毒，應(yīng)減少形式排泄。腎功能不全者可致蓄積中毒，應(yīng)減少 用量。用量。 抗菌作用及應(yīng)用抗菌作用及應(yīng)用 對人型，牛型等各型結(jié)核桿菌具高度抗菌作用，對人型，牛型等各型結(jié)核桿菌具高度抗菌作用， 對大多數(shù)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌仍具抗菌對大多數(shù)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌仍具抗菌 活性。活性。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。主要與單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。主要與 利福平或異煙肼等合用。由于毒性低，病人容易利福平或異煙肼等合用。由于毒性低，病人容易 接受，基本上取代了對氨基水楊酸。最新研究

32、接受，基本上取代了對氨基水楊酸。最新研究認(rèn)認(rèn) 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用33 為分為分枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶與細(xì)枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶與細(xì) 菌細(xì)胞壁合成有關(guān)。乙胺丁醇是此酶的抑制菌細(xì)胞壁合成有關(guān)。乙胺丁醇是此酶的抑制 劑，因而具有殺菌作用。劑，因而具有殺菌作用。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 一般不良反應(yīng)很少。最重要的副作用為一般不良反應(yīng)很少。最重要的副作用為 視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，紅視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，紅 綠色盲，為劑量依賴性及可逆性改變。綠色盲，為劑量依賴性及可逆性改變。及早及早 發(fā)現(xiàn)、停藥后即可恢復(fù)正常。此外，還可發(fā)發(fā)現(xiàn)、停藥后即可恢復(fù)正常。此外，還可發(fā) 生

33、外周神經(jīng)炎，降低腎分泌尿酸能力，出現(xiàn)生外周神經(jīng)炎，降低腎分泌尿酸能力，出現(xiàn) 血中尿酸鹽濃度升高等。血中尿酸鹽濃度升高等。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用34 鏈霉素（鏈霉素（streptomycin） 1944 1944 為治療為治療TBTB的第一個(gè)藥物的第一個(gè)藥物 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用35 第一個(gè)臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，但第一個(gè)臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，但 在體內(nèi)為抑菌作用。由于穿透力差，不能進(jìn)入活細(xì)在體內(nèi)為抑菌作用。由于穿透力差，不能進(jìn)入活細(xì) 胞，故作用較異煙肼，利福平弱。單用可迅速產(chǎn)生胞，故作用較異煙肼，利福平弱。單用可迅速產(chǎn)生 耐藥性，再加上本身毒性較大，需與其他藥物合用，耐藥

34、性，再加上本身毒性較大，需與其他藥物合用， 既避免產(chǎn)生耐藥性，又提高療效。雖仍是第一線藥，既避免產(chǎn)生耐藥性，又提高療效。雖仍是第一線藥， 但是一線藥中最少應(yīng)用者。一般聯(lián)合應(yīng)用三種藥物但是一線藥中最少應(yīng)用者。一般聯(lián)合應(yīng)用三種藥物 ( (其中之一為鏈霉素其中之一為鏈霉素) )治療最嚴(yán)重的結(jié)核病如播散性治療最嚴(yán)重的結(jié)核病如播散性 結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用36 吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide） 為合成的煙酰胺吡嗪類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，微為合成的煙酰胺吡嗪類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，微 溶于水溶于水。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用37 口服迅速吸收，廣泛分布于全身，口服

35、迅速吸收，廣泛分布于全身，2h2h后血藥后血藥 濃度達(dá)高峰。濃度達(dá)高峰。先水解為吡嗪酸再經(jīng)肝代謝為先水解為吡嗪酸再經(jīng)肝代謝為5-5-羥羥 比嗪酸，然后主要經(jīng)腎排泄，血漿半衰期為比嗪酸，然后主要經(jīng)腎排泄，血漿半衰期為6h6h。 在體內(nèi)輕度酸性條件下具殺菌作用。在體內(nèi)輕度酸性條件下具殺菌作用。單用易產(chǎn)生單用易產(chǎn)生 耐藥性，作用機(jī)制不清。不良反應(yīng)多，主要為肝耐藥性，作用機(jī)制不清。不良反應(yīng)多，主要為肝 損害，肝功能不良者禁用。損害，肝功能不良者禁用。其他還可見高尿酸血其他還可見高尿酸血 癥、關(guān)節(jié)痛、厭食、惡心、嘔吐、排尿困難、不癥、關(guān)節(jié)痛、厭食、惡心、嘔吐、排尿困難、不 適、發(fā)熱等適、發(fā)熱等。 吡嗪酰

36、胺在多種藥物短期吡嗪酰胺在多種藥物短期(6(6個(gè)月個(gè)月) )聯(lián)合治療結(jié)聯(lián)合治療結(jié) 核病時(shí)已成為一種重要藥物。核病時(shí)已成為一種重要藥物。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用38 其他抗結(jié)核病藥其他抗結(jié)核病藥 丙硫異煙胺 prothionamide 同乙硫異煙胺一樣均為異煙酸衍生物，化學(xué)同乙硫異煙胺一樣均為異煙酸衍生物，化學(xué) 結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制均與異煙肼類似，但抗菌活性較結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制均與異煙肼類似，但抗菌活性較 低。低。某些對異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸耐藥某些對異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸耐藥 的菌株仍可對本品敏感?？诜蘸?，體內(nèi)分布的菌株仍可對本品敏感。口服吸收好，體內(nèi)分布 廣，腦脊液中可達(dá)有效濃度。廣，

37、腦脊液中可達(dá)有效濃度。不良反應(yīng)較多，王不良反應(yīng)較多，王 要有胃腸遁反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎及肝損害，偶見精要有胃腸遁反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎及肝損害，偶見精 神障礙。為二線抗結(jié)核藥，只有在一線藥物無效神障礙。為二線抗結(jié)核藥，只有在一線藥物無效 或有禁忌證時(shí)，才可與其他藥物合并應(yīng)用?；蛴薪勺C時(shí)，才可與其他藥物合并應(yīng)用。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用39 對氨基水楊酸 pama aminosalicylic acid(PAS) 屬葉酸合成抑制劑，對結(jié)核分枝桿菌僅具抑菌作用屬葉酸合成抑制劑，對結(jié)核分枝桿菌僅具抑菌作用. . 其鈉鹽和鈣鹽口服吸收快而完全，體內(nèi)分布廣，其鈉鹽和鈣鹽口服吸收快而完全，體內(nèi)分布廣， 但不易透入

38、腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對結(jié)核桿菌僅具抑菌對結(jié)核桿菌僅具抑菌 作用，作用較異煙肼及鏈霉素弱。單用療效很小，作用，作用較異煙肼及鏈霉素弱。單用療效很小， 也會產(chǎn)生耐藥菌株，但出現(xiàn)較鏈霉素慢。聯(lián)合用藥也會產(chǎn)生耐藥菌株，但出現(xiàn)較鏈霉素慢。聯(lián)合用藥 抗菌作用增強(qiáng)，且延緩耐藥性產(chǎn)生。不良反應(yīng)較多，抗菌作用增強(qiáng)，且延緩耐藥性產(chǎn)生。不良反應(yīng)較多， 發(fā)生率為發(fā)生率為10%30%10%30%，主要為胃腸道反應(yīng)，如厭食、，主要為胃腸道反應(yīng)，如厭食、 惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，病人順應(yīng)性差。其次為病人順應(yīng)性差。其次為 皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等過敏反應(yīng)。也可見白細(xì)胞減皮疹、發(fā)熱、關(guān)

39、節(jié)痛等過敏反應(yīng)。也可見白細(xì)胞減 少、血小板減少癥，偶見溶血性貧血。少、血小板減少癥，偶見溶血性貧血。屬二線藥物，屬二線藥物， 其重要性已大大降低。其重要性已大大降低。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用40 利福噴汀利福噴汀 rifapentinerifapentine和利福定和利福定rifandinrifandin 均為利福霉素衍生物。均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜同利福它們的抗菌譜同利福 平，而抗菌活性分別比利福平強(qiáng)平，而抗菌活性分別比利福平強(qiáng)8 8倍和倍和3 3倍以上，倍以上， 利福噴汀治療劑量與利福平相同，但每周用藥利福噴汀治療劑量與利福平相同，但每周用藥1212 次。利福定的治療劑量僅為利福平

40、的次。利福定的治療劑量僅為利福平的1/21/31/21/3。其。其 分別為分別為30h30h及及5h5h。與其他抗結(jié)核藥如異煙肼、乙胺。與其他抗結(jié)核藥如異煙肼、乙胺 丁醇、鏈霉素等有協(xié)同抗菌作用。不良反應(yīng)同利丁醇、鏈霉素等有協(xié)同抗菌作用。不良反應(yīng)同利 福平福平。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用41 抗結(jié)核藥作用機(jī)制總結(jié) 抑制結(jié)核菌蛋白合成：鏈霉素，卡那霉素，抑制結(jié)核菌蛋白合成：鏈霉素，卡那霉素， 卷曲霉素，紫霉素卷曲霉素，紫霉素 干擾結(jié)核菌代謝：異煙肼，對氨水楊酸鈉干擾結(jié)核菌代謝：異煙肼，對氨水楊酸鈉 阻礙細(xì)胞壁合成：乙硫異煙胺，環(huán)絲氨酸，阻礙細(xì)胞壁合成：乙硫異煙胺，環(huán)絲氨酸， 乙胺丁醇乙胺丁醇 阻礙

41、阻礙RNARNA合成：利福平合成：利福平 機(jī)制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺機(jī)制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用42 抗結(jié)核病藥的用藥原則抗結(jié)核病藥的用藥原則 早期 聯(lián)合 足量 規(guī)律 全程 (1)(1)早期主要是滲出反應(yīng)早期主要是滲出反應(yīng), ,組織破壞少組織破壞少, ,可恢復(fù)性大可恢復(fù)性大. . (2)(2)病灶供血豐富病灶供血豐富, ,藥物易透入細(xì)胞藥物易透入細(xì)胞 (3)(3)細(xì)菌生長繁殖旺盛細(xì)菌生長繁殖旺盛, ,代謝活躍代謝活躍, ,對藥物敏感對藥物敏感 (1)(1)抗菌機(jī)制不同抗菌機(jī)制不同, ,互相補(bǔ)充互相補(bǔ)充, ,增強(qiáng)療效增強(qiáng)療效 (2)(2)減少藥量減少藥量,

42、,減少毒性減少毒性 (3)(3)防止和延遲抗藥性發(fā)生防止和延遲抗藥性發(fā)生 結(jié)核病為慢性病，需長期治療。不規(guī)則或不適當(dāng)結(jié)核病為慢性病，需長期治療。不規(guī)則或不適當(dāng) 的治療如病人的順應(yīng)性差，由于過敏或毒性反應(yīng)的治療如病人的順應(yīng)性差，由于過敏或毒性反應(yīng) 中斷治療，或治療方案不恰當(dāng)而產(chǎn)生耐藥性，原中斷治療，或治療方案不恰當(dāng)而產(chǎn)生耐藥性，原 發(fā)耐藥菌感染等，均可造成治療失敗。發(fā)耐藥菌感染等，均可造成治療失敗。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用43 國際防癆和肺病聯(lián)合會治療委員會推薦國際防癆和肺病聯(lián)合會治療委員會推薦“標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)6 6個(gè)個(gè) 月方案月方案（2HRZ/4HR） ”適用于單純性肺結(jié)核病的適用于單純性肺結(jié)核病的

43、 初治：初治： 強(qiáng)化期強(qiáng)化期2 2個(gè)月個(gè)月，使用異煙肼（，使用異煙肼（H H），利福平），利福平(R),(R), 吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（Z Z）治療；）治療；繼續(xù)期繼續(xù)期4 4個(gè)月個(gè)月，使用異煙肼，使用異煙肼， 利福平治療。利福平治療。 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)6 6個(gè)月方案（個(gè)月方案（2HRZ/4HR2HRZ/4HR） 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用44 化療方案化療方案 （異煙肼異煙肼（H H，INHINH）利福平利福平（R R，RFPRFP）鏈霉素鏈霉素（S S，SMSM） 吡嗪酰胺吡嗪酰胺（Z Z， RZMRZM）乙胺丁醇乙胺丁醇（E E，EMBEMB）對氨水楊酸對氨水楊酸（P P，PASPAS） ） 短期療法

44、短期療法 (69個(gè)月) 利福平和異煙肼聯(lián)合（利福平和異煙肼聯(lián)合（R+HR+H），用于單純性結(jié)核的初治。），用于單純性結(jié)核的初治。 病情嚴(yán)重應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（病情嚴(yán)重應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（H+R+S+EH+R+S+E） 長程療法或間歇療法長程療法或間歇療法 傳統(tǒng)的治療方案（傳統(tǒng)的治療方案（S+H+PASS+H+PAS），），18-2418-24個(gè)月。個(gè)月。 急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用45 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用46 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用47 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用48 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用49 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用50 抗結(jié)

45、核病藥及其合理應(yīng)用51 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用52 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用53 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用54 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用55 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用56 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用57 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用58 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用59 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用60 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用61 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用62 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用63 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用64 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用65 常用抗結(jié)核藥及其劑量、不良反應(yīng)總結(jié)常用抗結(jié)核藥及其劑量、不良反應(yīng)總結(jié) （1 1）異煙肼異煙肼（H H，INHINH） 完全殺菌劑，主要副作用有肝損害、多神經(jīng)炎、完全殺菌劑，主要副作用有

46、肝損害、多神經(jīng)炎、 CNSCNS障礙。障礙。 （2 2）利福平利福平（R R，RFPRFP） 完全殺菌劑。主要副作用有肝損害、過敏反完全殺菌劑。主要副作用有肝損害、過敏反 應(yīng)等。應(yīng)等。 （3 3）鏈霉素鏈霉素（S S，SMSM） 半殺菌劑。主要副作用有聽半殺菌劑。主要副作用有聽N N損害和前庭功能損害和前庭功能 失調(diào)。失調(diào)。 （4 4）吡嗪酰胺吡嗪酰胺（Z Z，RZMRZM） 殺菌劑。主要副作用有肝損害、胃腸道反應(yīng)關(guān)節(jié)殺菌劑。主要副作用有肝損害、胃腸道反應(yīng)關(guān)節(jié) 痛等。痛等。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用66 （5)5)乙胺丁醇乙胺丁醇（E E，EMBEMB） 抑菌劑，副作用少，偶有視抑菌劑，副作用少

47、，偶有視N N炎，影響視力和對顏色炎，影響視力和對顏色 的辯別。的辯別。 （6 6）對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉（P P，PASPAS） 抑菌劑，主要副作用是胃腸道不適、過敏反應(yīng)。抑菌劑，主要副作用是胃腸道不適、過敏反應(yīng)。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用67 案例分析 案例一案例一 利福平致癲癇發(fā)作利福平致癲癇發(fā)作 基本情況基本情況 患者：患者：，男，男，5050歲。有癲癇病史，因肺結(jié)核入院歲。有癲癇病史，因肺結(jié)核入院 治療。十余年來，一直服用苯妥英鈉，癲癇控制良好。治療。十余年來，一直服用苯妥英鈉，癲癇控制良好。 現(xiàn)為治療肺結(jié)核，開始服用利福平現(xiàn)為治療肺結(jié)核，開始服用利福平450mg/d,450mg

48、/d,異煙肼異煙肼 300mg/d300mg/d，乙胺丁醇，乙胺丁醇750mg/d750mg/d，一周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。，一周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 會診后減少利福平用量，會診后減少利福平用量，300mg/d300mg/d，癲癇得以控制。，癲癇得以控制。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用68 原因原因 苯妥英鈉口服后在肝藥酶的作用下，經(jīng)過一系列苯妥英鈉口服后在肝藥酶的作用下，經(jīng)過一系列 的過程被代謝（約的過程被代謝（約50%50%的苯基被羥化生成的苯基被羥化生成5-5-對羥基對羥基- - 5 5苯基乙內(nèi)酰脲，在與葡萄糖醛酸結(jié)合后被代謝），苯基乙內(nèi)酰脲，在與葡萄糖醛酸結(jié)合后被代謝）， 而這些過程可由于與利福平（酶

49、誘導(dǎo)劑）的合用而而這些過程可由于與利福平（酶誘導(dǎo)劑）的合用而 加快，以致苯妥英鈉血藥濃度降低，癲癇發(fā)作。加快，以致苯妥英鈉血藥濃度降低，癲癇發(fā)作。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用69 注意注意 應(yīng)用苯妥英鈉控制癲癇穩(wěn)定的患者，加用利應(yīng)用苯妥英鈉控制癲癇穩(wěn)定的患者，加用利 福平時(shí)，利福平可加強(qiáng)苯妥英鈉在肝臟中的福平時(shí)，利福平可加強(qiáng)苯妥英鈉在肝臟中的 代謝，故二者合用應(yīng)定期測定苯妥英鈉的血代謝，故二者合用應(yīng)定期測定苯妥英鈉的血 藥濃度，并密切觀察癲癇控制的情況，并相藥濃度，并密切觀察癲癇控制的情況，并相 應(yīng)調(diào)整藥物的劑量。應(yīng)調(diào)整藥物的劑量。 酶誘導(dǎo)作用是一個(gè)復(fù)雜的、與藥物劑量相關(guān)酶誘導(dǎo)作用是一個(gè)復(fù)雜的、與

50、藥物劑量相關(guān) 的現(xiàn)象，當(dāng)誘導(dǎo)物在細(xì)胞的核內(nèi)受體或調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，當(dāng)誘導(dǎo)物在細(xì)胞的核內(nèi)受體或調(diào)節(jié) 位點(diǎn)上達(dá)到一定的濃度后，可使位點(diǎn)上達(dá)到一定的濃度后，可使mRNAmRNA上調(diào)，上調(diào)， 酶蛋白合成增加。誘導(dǎo)物的劑量和半衰期決酶蛋白合成增加。誘導(dǎo)物的劑量和半衰期決 定了酶誘導(dǎo)過程，通常需要數(shù)日或數(shù)周，誘定了酶誘導(dǎo)過程，通常需要數(shù)日或數(shù)周，誘 導(dǎo)劑撤藥后則需要相應(yīng)的時(shí)間方可恢復(fù)。導(dǎo)劑撤藥后則需要相應(yīng)的時(shí)間方可恢復(fù)。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用70 小結(jié)小結(jié) 1 1 臨床有重要意義的產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用的藥物：臨床有重要意義的產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用的藥物： 利福平、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、利福平、苯巴比妥、卡馬西平、撲米

51、酮、 格魯米特、格魯米特、 安替比林、安替比林、 灰黃霉素等?；尹S霉素等。 2 2 當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，注意增加被誘導(dǎo)底物當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，注意增加被誘導(dǎo)底物 的劑量，的劑量， 而當(dāng)誘導(dǎo)劑撤要后，又要減少被誘而當(dāng)誘導(dǎo)劑撤要后，又要減少被誘 導(dǎo)藥物（底物）的劑量。導(dǎo)藥物（底物）的劑量。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用71 案例二案例二 昂丹司瓊和利福平合用昂丹司瓊和利福平合用 致昂丹司瓊作用減弱致昂丹司瓊作用減弱 基本情況基本情況 患者：患者：，男，男，5858歲。腦腫瘤手術(shù)后放射治療，為歲。腦腫瘤手術(shù)后放射治療，為 控制放療導(dǎo)致的嘔吐，醫(yī)生予昂丹司瓊控制放療導(dǎo)致的嘔吐，醫(yī)生予昂丹司瓊 8mg/d,p

52、.o.,q.d.8mg/d,p.o.,q.d.。在放療第二療程時(shí)，因感染醫(yī)生處。在放療第二療程時(shí)，因感染醫(yī)生處 方利福平、頭孢呋辛，同時(shí)處方量昂丹司瓊方利福平、頭孢呋辛，同時(shí)處方量昂丹司瓊 8mg/d,p.o.,q.d.8mg/d,p.o.,q.d.防止嘔吐，結(jié)果無效，加大劑量到防止嘔吐，結(jié)果無效，加大劑量到 16mg/d,p.o.,q.d.16mg/d,p.o.,q.d.，嘔吐控制。，嘔吐控制。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用72 原因原因 昂丹司瓊主要在肝臟經(jīng)羥化、去甲基化等氧化后，昂丹司瓊主要在肝臟經(jīng)羥化、去甲基化等氧化后， 形成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物從尿中排泄。氧化代形成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物

53、從尿中排泄。氧化代 謝中有謝中有CYP1A1 CYP1A1 、 CYP1A2 CYP1A2 和和CYP3ACYP3A等酶的參與，而等酶的參與，而 利福平可以誘導(dǎo)這些酶，所以，利福平誘導(dǎo)酶的表利福平可以誘導(dǎo)這些酶，所以，利福平誘導(dǎo)酶的表 達(dá)后，昂丹司瓊的吸收減少，清除率增加，導(dǎo)致血達(dá)后，昂丹司瓊的吸收減少，清除率增加，導(dǎo)致血 藥濃度急劇下降，作用消失藥濃度急劇下降，作用消失。 Villikka Villikka 等以健康人為對象研究了利福平（等以健康人為對象研究了利福平（600mg/d,5600mg/d,5天）對口天）對口 服昂丹司瓊（服昂丹司瓊（8mg/18mg/1次）和靜脈給藥時(shí)（次）和靜脈

54、給藥時(shí)（ 8mg/1 8mg/1次）的藥代動力次）的藥代動力 學(xué)的影響。學(xué)的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福平使昂丹司瓊的吸收減少結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福平使昂丹司瓊的吸收減少30%30%，消除半衰期，消除半衰期 平均縮短平均縮短72%72%，另一方面，清除率平均增加，另一方面，清除率平均增加83%83%。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用73 注意注意 使用利福平的患者，當(dāng)需要合并服用昂丹司使用利福平的患者，當(dāng)需要合并服用昂丹司 瓊時(shí)，后者的用量要增加，或換用其他止吐瓊時(shí)，后者的用量要增加，或換用其他止吐 藥。但其他藥。但其他5-HT35-HT3受體拮抗劑格雷司瓊、托烷受體拮抗劑格雷司瓊、托烷 司瓊等也有可能被司瓊等也有

55、可能被CYPCYP代謝。代謝。 2 2 利福平主要與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于結(jié)核利福平主要與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于結(jié)核 病初始與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。病初始與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。 亦可與其他藥物合用與麻風(fēng)不典型分支桿菌亦可與其他藥物合用與麻風(fēng)不典型分支桿菌 感染的治療。感染的治療。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用74 3 3 服用利福平期間，排泄物服用利福平期間，排泄物 痰痰 汗液及眼淚呈汗液及眼淚呈 橘紅或紅棕色，鞏膜黃染，均為藥品本身的顏橘紅或紅棕色，鞏膜黃染，均為藥品本身的顏 色，并非不良反應(yīng)。發(fā)藥死給予充分的交代，色，并非不良反應(yīng)。發(fā)藥死給予充分的交代， 減少因此該患者造成的心理負(fù)

56、擔(dān)。減少因此該患者造成的心理負(fù)擔(dān)。 小結(jié)小結(jié) 一般感染不主張使用利福平，一方面是因?yàn)橐话愀腥静恢鲝埵褂美Ｆ?，一方面是因?yàn)?利福平為強(qiáng)的利福平為強(qiáng)的CYP3A4CYP3A4活性的誘導(dǎo)劑，另一方面活性的誘導(dǎo)劑，另一方面 是利福平單獨(dú)使用非常容易產(chǎn)生耐藥。是利福平單獨(dú)使用非常容易產(chǎn)生耐藥。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用75 案例三案例三 鈣拮抗劑和利福平鈣拮抗劑和利福平 合用致血壓升高合用致血壓升高 基本情況基本情況 硝苯地平和利福平聯(lián)合應(yīng)用（正常血壓硝苯地平和利福平聯(lián)合應(yīng)用（正常血壓 140160/8090mmHg 140160/8090mmHg ） 患者：患者： ，7272歲，女，患原發(fā)性高歲，女，

57、患原發(fā)性高 血壓。血壓。5 5年前應(yīng)用硝苯地平治療高血壓，血壓控年前應(yīng)用硝苯地平治療高血壓，血壓控 制良好。為治療腹膜結(jié)核，開始服用利福平制良好。為治療腹膜結(jié)核，開始服用利福平 （450mg/d450mg/d），異煙肼（），異煙肼（300mg/d300mg/d）, ,乙胺乙胺 丁醇丁醇 （750mg/d750mg/d）, ,血壓兩周內(nèi)升高到血壓兩周內(nèi)升高到200/110mmHg200/110mmHg。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用76 尼群地平和利福平聯(lián)用尼群地平和利福平聯(lián)用 患者：患者： ，6262歲，男性，患高歲，男性，患高 血壓。持續(xù)服用降壓藥血壓。持續(xù)服用降壓藥2020年。因咳嗽，疲勞年。因

58、咳嗽，疲勞 無力，體重下降入院。入院后，血壓上升到無力，體重下降入院。入院后，血壓上升到 190/90mmHg190/90mmHg，給予硝苯地平緩釋制劑，給予硝苯地平緩釋制劑40mg/d40mg/d， 血壓下降到血壓下降到170/80170/80。痰培養(yǎng)檢出結(jié)核桿菌，。痰培養(yǎng)檢出結(jié)核桿菌， 開始服用利福平（開始服用利福平（450mg/d450mg/d），異煙肼），異煙肼 （300mg/d300mg/d）, ,乙胺乙胺 丁醇（丁醇（750mg/d750mg/d）,10,10天天 后血壓升高到后血壓升高到185/90mmHg185/90mmHg。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用77 原因原因 利福平為利福

59、平為CYP3A4CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，而二氫吡啶類酶誘導(dǎo)劑，而二氫吡啶類 鈣拮抗劑通過鈣拮抗劑通過CYP3A4CYP3A4酶代謝，利福平的酶誘導(dǎo)酶代謝，利福平的酶誘導(dǎo) 作用加速二氫吡啶鈣拮抗劑的代謝，從而使二作用加速二氫吡啶鈣拮抗劑的代謝，從而使二 氫吡啶類鈣拮抗劑的降壓效果下降。氫吡啶類鈣拮抗劑的降壓效果下降。 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用78 小結(jié) 已報(bào)道的與利福平合并用藥而使療效減弱的降壓已報(bào)道的與利福平合并用藥而使療效減弱的降壓 藥藥 鈣拮抗劑：維拉帕米鈣拮抗劑：維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 尼索地平尼索地平 尼群地平尼群地平 .a1.a1受體阻斷劑：布拉唑嗪受體阻斷劑：布拉唑嗪 B B受體阻

60、斷劑：美托洛爾受體阻斷劑：美托洛爾 普萘洛爾普萘洛爾 ACEI: ACEI: 依那普利依那普利 抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用79 某院在某院在20022002年年20072007年診治肺結(jié)核年診治肺結(jié)核38753875例，期例，期 間發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)患者間發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)患者465465例，占同期收例，占同期收 治患者的治患者的12%12%。經(jīng)過健康教育和調(diào)整化療方案，輔。經(jīng)過健康教育和調(diào)整化療方案，輔 助治療及停藥等對癥處理，大部分患者都順利完成助治療及停藥等對癥處理，大部分患者都順利完成 方案，達(dá)到預(yù)期治療目的。方案，達(dá)到預(yù)期治療目的。 1 1 臨床資料臨床資料 465 465例中男