凍干制劑經驗談

1、凍干制劑經驗談凍干制劑經驗談 對于凍干制劑，我接觸得比較多，在學習過程中累積了一些心得。然而篇 幅有限，在此僅擇其要義，概而述之。 一、凍干制劑并不難 凍干機體積碩大，動輒充棟盈屋。龐然如斯，總不免讓人產生難以駕馭的 錯覺。 其實，從凍干機理來看，凍干機無非就是一種兩臺大冰箱加一個真空泵的 結構。其中一個冰箱首先負責把藥品凍成冰塊，然后開動真空泵營造一種低真 空的環(huán)境。在此減壓環(huán)境下，物體的沸點、熔點等熱常數(shù)都相應降低，因而， 箱內的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體。這些氣體隨即流 向另外一個大冰箱，被捕捉下來重新凝結成冰塊。當藥品的水分完全抽干以后， 便完成了一個凍干過程。 凍

2、干操作中最為關鍵的環(huán)節(jié)當數(shù)對制品共熔點（或共晶點）溫度的把握。 如果能夠在制品溫度上升到共熔點之前把大部分的水分抽去，那么離成功也就 為期不遠了。所謂共熔點，就是溶液全部凝結的溫度。常用的共晶點測量儀器 主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的。但我們公司大部分產品對 共熔點（或共晶點）溫度的要求并不需要過于精確，一般來說，我們可以在預 凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得。當制品開始結冰的時候，浸入 制品中的電熱偶所探測到的溫度會突然回升，這是因為結冰過程的放熱現(xiàn)象所 造成的。這時候，我們錄得的溫度就大致接近于共熔點（或共晶點）溫度。 在共熔點（或共晶點）之前抽去 90%以上的水分的

3、過程在專業(yè)術語上稱為 一次干燥期。判斷一次干燥結束的時間也是比較重要的。過早或過晚判斷，都 會造成凍干品質的降低或能量和時間的消耗。 最直觀的方法，是根據(jù)制品的形狀來判斷。一次干燥后期，大部分水分被 抽去。就好象隨著洪水退去，墻面的水線不斷下降一樣，我們可以觀測到制品 上面也有一條水線不斷下降，直至消失。水線消失，也就意味著一次干燥即將 結束了。第二種方法，可以根據(jù)箱內壓力的變化趨勢來加以判斷，當大部分被 抽去以后，箱內的壓力將不斷下降，直至呈現(xiàn)線形。第三種方法，可以根據(jù)制 品溫度的變化來判斷。當大部分水分被抽去以后，我們會發(fā)現(xiàn)，制品與擱板的 溫差會越來越小。 為了縮短干燥時間，除了可在預凍階

4、段的晶形做文章以外，還可以在升華 階段適當?shù)負饺霟o菌氣體，使真空值在一定范圍內波動（一般不宜超過 30pa）。 這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導來主打，還增強了熱對流的方式，加快 了水分解析的速度，每每奏效。 二、預凍速率 我服膺于這樣一種說法，即，預凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快 慢和凍干產品的質量。 通常介紹凍干理論的書籍都會提到，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽 和度愈大，臨界結晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較 小的細晶。因而冰晶升華后，物料內形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干 后復水性好；相反，慢速凍結容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸 出通道尺

5、寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復水性差。 這樣說當然沒有錯，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出 來的，然而我們廠里的醫(yī)藥凍干機所提供的凍干條件卻沒有這么理想，所謂快 凍慢凍，可不是導熱油降溫快慢一句話可以了得的。相對而言，我還是比較贊 成醫(yī)藥網絡論壇丁香園 tinybayonet 戰(zhàn)友的提法。他把快凍慢凍分為以下幾類： 1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結產生結晶，但上部 液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結晶，結晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效 果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過 冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結晶，得到了快凍的

6、效果。3、板溫降得很慢， 并在低于共熔點的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度， 液體中先出現(xiàn)少量結晶，這些結晶現(xiàn)象在進一步降溫的條件下繼續(xù)緩慢進行， 如此便得到較大的晶體，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮） ，整體瞬間結晶，形成極細小的晶體（或處于無定形態(tài)），這即是真正的快凍。 對于 tinybayonet 提到的這幾種現(xiàn)象，我大多曾在試驗過程中觀察過，因此， 我還是比較贊成這種劃分方法的。 更何況，企業(yè)大多數(shù)情況下還是采用瓶凍的凍干方法的，瓶凍的受熱不均 勻現(xiàn)象就更明顯了。根據(jù)對瓶裝制品擱板預凍過程的研究，樣品初溫越高，料 液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速

7、度越慢。若降溫速率較慢，則溶液形 成的冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進的速度較慢，溶液中溶質遷移時間充 足，溶液表面凍結層溶質的積聚也就相對密集。因而導致上表層的溶質往往較 多，密度較高，而下底層密度較小，結構疏松。這種分層現(xiàn)象，在骨架差的制 品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂 部脫落一層硬殼，不一而足。 為了瓶凍分層的現(xiàn)象，在實踐中，有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫 先冷卻至樣品的初始凍結溫度；然后停止降溫過程，使樣品內溫度自動平衡， 消除其中的溫度梯度；最后再迅速降溫。由于此時樣品上下部分的溫度離結晶 溫度都較近，故樣品在凍結過程中溫度梯度會相對較小，冰

8、晶生長速度因此而 加快。這樣，便提高了預凍速率，解決了溶質聚集在上層的問題。不過，并不 是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。 三、溶媒結晶品和凍干品的優(yōu)劣 商務部有位同事曾經問我，溶媒結晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當時都不 知道如何回答。在我看來，很難一言以蔽之。 理論上，凍干品中的活性成分以結晶態(tài)或無定形態(tài)（非晶態(tài)）的形式存在。 一般對于抗生素來講，以晶態(tài)存在時，具有更高的穩(wěn)定性。在儲存過程中，無 定形態(tài)總有向晶態(tài)轉變的趨勢。因此，我只能說在許多情況下，對于抗生素類 來說，溶媒結晶的穩(wěn)定性可能要好一些。不過，這種差別有時候不是特別大， 而且溶媒結晶品的價格可能數(shù)倍凍干品，兩相權衡，有

9、些人還是會選擇凍干品 的。 只是，我有一點困惑。理論上，晶態(tài)結構的溶解性要比無定形態(tài)差，可是 有人研究發(fā)現(xiàn)，對于某些抗生素藥物，溶媒結晶品的溶解性優(yōu)于凍干品。關于 這種現(xiàn)象，我一時間找不到理論支持，甚為困惑。 至于生物類制品就不一定歡迎結晶態(tài)了，因為凍結過程中冰晶的生長會對 組織和結構造成損壞。順便提一下，非晶態(tài)材料主要有金屬、無機物和有機物 三類。玻璃態(tài)原來專指硅酸鹽類的無定形態(tài)，可是后來泛而用之，所有的無定 形態(tài)（非晶態(tài)）也稱為玻璃態(tài)了。 四、關于澄清度和可見異物 有位第四軍醫(yī)大的網友包老師，很喜歡跟人切磋凍干問題。他認為，渾濁、 乳光或可見異物的出現(xiàn)與不溶性微粒的大小有關。小于 10nm

10、 的微粒才是清澈透 明的；當微粒大于 100nm 時，微粒出現(xiàn)在溶液中,可以引起渾濁；在 10-100nm 范圍內，產生光散射，就可以觀察到乳光、渾濁；微粒再大一些，就有沉淀和 結晶析出，這就屬于 m 級的了。 我不知道他這種說法出處在哪，可是根據(jù)我自己的體會，我是贊成的。 至于形成微粒的原因，林林總總。聊舉數(shù)例，點到即止。 1、配料工藝。 如配料的水溫、加料的順序、活性炭的吸附時間和溫度、料液放置時間， 等。 2、物料穩(wěn)定性 有的原料存在多晶型，不同晶型的穩(wěn)定性是不一樣的；有的原料對溫度敏 感；有的原料對 ph 敏感；有的原料對氧化敏感，等。不穩(wěn)定性物質的分解物很 可能就是異物的來源。 3、

11、料液性質 料液的濃度是個很重要的因素，這個恐怕不需要強調了。 此外，對于料液的 ph 穩(wěn)定性也要給予足夠的重視。比如，使用緩沖對時， 分析課本上的三大原則要謹記：pka 盡量接近于 ph，盡量使緩沖比接近于 1， 濃度適當?shù)卮蟆?4、輔料性質 最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子，這些物質揮發(fā)性、分解性很強，容 易反彈，不易控制。 5、預凍 關于快凍、慢凍等老生常談的話題不提也罷，倒是反復預凍有點意思。反 復預凍可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性， 提高干燥效率和制品均勻性；強化結晶，使結晶成分和未凍結水的結晶率提高。 大家可以在實踐中揣摩一下它的妙處。 6、升華 升華

12、速度和溫度對澄清度會有影響，我了解到的情況主要有以下兩點。 第一，主要是一次升華期。如果率先干燥的上層物料溫度上升得過快，達 到坍塌溫度，就會造成多孔性骨架剛度降低，干燥層內的顆粒出現(xiàn)脫落。這些 脫落物既而封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢， 甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導致復水性、穩(wěn)定性和 澄清度同時變差。 第二，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的表面能，在熱力學上是 不穩(wěn)定的，尤其是快速冷卻過程中形成的小冰晶，在加熱時有可能會發(fā)生再結 晶，小冰晶之間相互結合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大 冰晶使凍干品外觀不好，復水性差。因此，過

13、高溫度或過長時間地升華或保溫， 有時候會對某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。 7、制品成型性、殘留水 有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就 很迅速了。 8、真空、充氮 有沒有抽真空，有沒有充氮，能否將制品與氧氣徹底隔離起來，避免緩慢 氧化，有時候顯得格外重要的。 9、內包材。 比如瓶子，玻璃材質不好，經酸堿或高溫處理產生掉屑是可想而知的事情。 除瓶子以外，膠塞也存在引入微粒的可能。 膠塞不僅可能吸附主藥，還可能含有許多助劑，比如硫化劑。 丁基橡膠藥用瓶塞的生產過程中少不了硫化。在其硫化過程中，不同的硫 化體系所生成的交聯(lián)鍵聯(lián)和可遷移物質也不同，這樣膠塞在儲

14、存、高溫消毒、 藥品封裝中，低聚物的遷移和分子鍵聯(lián)的穩(wěn)定性均不相同，從而影響藥物的相 容性。 此外，在瓶塞的生產、加工， 包裝、儲運等過程中，均不可避免地會發(fā)生 瓶塞與設備之間、瓶塞與瓶塞之同的摩擦，這些摩擦自然就產生了微粒。因此， 作為制劑企業(yè)，如何減少膠塞清洗過程中的過多摩擦，也是車間技術人員需要 注意的問題。 還有瓶塞的透氣性，透水性易造成對水份敏感的制劑吸潮變質。作為制劑 廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能達到良好的烘干效果。 10、結晶原理 無論是小水針還是凍干品，都經常聽見誰在求助某某品種出現(xiàn)澄清度或可 見異物不合格。我猜想，有一部分原因可能與結晶有關。一般來說，濃度較高 的料液中

15、的可溶性粒子都具有成為結晶理論中的核前締結物的可能，當具備一 定的形成結晶的條件時，這些核前締結物就會不斷合并，形成晶核。晶核一旦 產生，晶體就生長起來了。 結晶原理告訴我們，無論是晶體生長線速率，或是晶體生長的質量速率， 都取決于溶液的過飽和度或熔體的過冷度，取決于溫度、壓力、液相的攪拌強 度及特性、雜質的存在等。 （1）攪拌能促進擴散加速晶體生長，但同時也能加速晶核的形成。 （2）溫度升高有利于擴散，也有利于表面化學反應速度提高，因而使結晶 速度增快。 （3）過飽和度增高一般會使結晶速度增大，但同時引起粘度增加，結晶速 度受阻。 （4）至于雜質的作用機理則是比較復雜的，下面重點闡述： 無機

16、的和有機的可溶性雜質，可以對過飽和度、新相晶核形成以及晶體生 長產生很大的影響。這些作用的機理也許是不同的，它既取決于雜質和結晶物 質的性質，也取決于結晶的條件。 當雜質存在時，物質的溶解度可能發(fā)生變化，因而最終導致溶液的過飽和 度發(fā)生變化。溶解度變化的原因可能不同，既可能是出現(xiàn)鹽析效應，溶液的離 子力作用，也可能出現(xiàn)化學相互作用。 雜質也可能與所生成的新相晶粒直接作用。原因可能是雜質粒子直接參與 核前締合物的長大過程，也可能吸附于結晶中心的表面上。同時，成核的速度 可能因此而減慢，也可能加快。 雜質還可能導致結晶物質的晶形的變化，具體地說，導致晶面大小比例的 變化。舉例來說，從不含雜質的氯化銨溶液中結晶得到的是數(shù)枝狀晶體，但是 在含有雜質的氯化銨溶液中，樹枝狀的晶體分解為單獨的箭形和十字形的連生 體，甚至漸變?yōu)楹扇~形、玫瑰花瓣形晶體，至于最終變成哪種形狀的晶體，取 決于雜質的濃度。晶面形狀開始發(fā)生變化時的雜質濃度，稱為限界濃度。（注 意：晶形不同于晶體型，晶形的變化是指晶面大小比例的變化，晶面大小比例 的變化無論如何也不會影響晶格結構，也就是晶型，