項目名稱腦卒中的免疫學研究

1、項目名稱： 腦卒中的免疫學研究項目簡介：所屬領域：神經(jīng)免疫學主要內容：腦卒中主要包括缺血性卒中和出血性卒中。其中，出血性腦卒中占15%左右，目前臨床無有效手段控制出血后的腦水腫的進展。缺血性腦卒中約占80% tpa靜脈溶栓是唯一通過了fda的急性缺血性卒中的治療手段，但是其狹窄的治療時間窗及嚴格的篩選標準限制了其作用范圍。以機械取栓為代表的血管內治療在借助影像學篩選患者的基礎上， 時間窗延長到 6-24 小時， 但其僅針對大血管病變的患者并依賴于特定的技術。在過去十年間， 腦卒中已經(jīng)超過腫瘤和冠心病， 成為我國居民致死和致殘的首要原因， 每年醫(yī)療費用近400億，占醫(yī)保支出的近20%，極大增加了

2、社會和家庭負擔。本項目歷時逾8 年，致力于腦卒中的免疫學機制與治療策略的開創(chuàng)性研究?；A研究領域在免疫反應對腦卒中發(fā)病機制的影響以及免疫干預治療方面取得了突出成績。在臨床方面，立足國情開展系列原創(chuàng)性的腦卒中的免疫治療新策略，并通過成立全國聯(lián)盟帶動輻射全國的聯(lián)動診療體系。創(chuàng)新點：基礎研究方面：1 ）闡明了腦損傷后神經(jīng)修復障礙的免疫學基礎；2 ） 從免疫學及器官特異性角度揭示腦卒中后免疫抑制與感染發(fā)生的潛在分子機制， 發(fā)現(xiàn)卒中后感染干預的新途徑；3）揭示了免疫細胞對卒中后腦部炎癥、神經(jīng)損傷的作用與機制。臨床診療方面：1 ）在腦卒中的免疫干預治療領域進行了開創(chuàng)性研究；2 ）立足于“京津神經(jīng)免疫中心”

3、建立輻射全國的“聯(lián)動診療體系” 。應用推廣情況：近年來在腦卒中領域進行了一系列開拓性研究，形成了完善的學術思想體系，極大地提高了我國腦卒中疾病的基礎科研、臨床診療水平及國際學術地位，作為腦卒中免疫學領域的全國領跑者，使天津站在了這一領域的制高點。 該系列成果不但促使國家自然科學基金委在8 年內投入 20 億元資助關于器官特異性免疫反應的研究，更促進了天津市神經(jīng)病學事業(yè)的復興，也對其他學科起到示范帶頭作用。腦卒中的免疫干預治療的研究成果更引起國際學術界的極大關注，直接促成了該領域國際多中心臨床試驗的開展，成為嶄新的研究熱點。近8 年發(fā)表 sci 論文 309 篇；自引 315 次，他引 2600

4、 次；國際會議學術交流40 篇；國內會議學術交流 84 篇；培養(yǎng)博士生66 人，碩士生51 人。第一完成單位對本項目的創(chuàng)造性貢獻： 醫(yī)院在基礎設施、實驗室設備及科研資金投入等方面，為具體工作的實施與開展提供必要的保障和良好的技術平臺。 2010 年獲準建立教育部中樞神經(jīng)創(chuàng)傷重點實驗室。目前研究所設有包括神經(jīng)免疫研究室在內的 12 個研究室、 8 個臨床實驗室；擁有3 個公共技術平臺。在該項目的實施過程中，總醫(yī)院在人力、物力、財力等方面給予大力支持和幫助。神經(jīng)內科及神經(jīng)病學研究所諸多醫(yī)、護、技、研及部分研究生積極參與，為保障項目的順利完成做出大量貢獻。科研管理部門在科研立項、敦促實施、結題驗收、

5、成果鑒定及推廣應用等方面做了完善的組織工作。因此，本研究的順利完成是總醫(yī)院多部門協(xié)作的結果，故本單位在保障項目的實施、研究成果認定及推廣應用等方面均作出了巨大貢獻。知識產(chǎn)權： 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院代表性論文專著目錄：1 .liu q, jin wn, liu y, shi k, sun h, zhang f, zhang c, gonzales r, sheth kn, lacava a, shi fd brain ischemia suppresses immunity in the periphery and brain viadifferent neurogenic innervation

6、s. immunity. 2017,46:474-487. 影響因子： 22.845. 引用次數(shù)：13.2 .li m, li z, yao y, jin wn, wood k, liu q, shi fd, hao j. astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemic brain injury via propagation of cellular immunity. proc natl acad sci u s a. 2017,114: e396-e405.影響因子：9.661.引用次數(shù)：9.3 .liu q, sanai n,

7、jin wn, la cava a, van kaer l, and shi fd neural stem cells sustain natural killer cells that dictate recovery from braininflammation.natneurosci,2016,19:243-52. 影響因子：17.839.引用次數(shù)：26.4 .sun n, shen y, han w, shi k, woodk, hao j, liu q, sheth k, huang d, shi fd.selective sphingosine-1-phosphate recept

8、or 1 modulation attenuates experimental. stroke.2016,47(7):1899-906. 影響因子：6.032.引用次數(shù)：15.5 .jin wn, yang x, li z, li m, shi x, wood k, fu y, han w, xu y, shi fd, liu q.non-invasive tracking ofcd4+ t cells with a paramagnetic and fluorescentnanoparticle in brain ischemia. j cereb blood flow metab. 201

9、6,36(8):1464-76.影響因子：5.081.引用次數(shù)：8.6 .zhu z, fu y, tian d, sun n, han w, chang g, dong y, xu x, liu q, huang d, shi fd. combination of an immune modulator fingolimod with alteplase in acute ischemic stroke. circulation.2015,132 (12): 1104-12.影響因子：19.309.引用次數(shù)：37.7 .fu y, zhang n, ren l, yan y, sun n,

10、li yj, han w, xue r, liu q, hao j, yu c, shifd impact of an immune modulator fingolimod on acute ischemic stroke. proc natl acad sci u s a.2014,111(51):18315-20. 影響因子：9.661.引用次數(shù)：59.8 .fu y, hao j, zhang n, ren l, sun n, li yj, yan y, huang d, yu c, shi fd.fingolimod for the treatment of intracerebra

11、l hemorrhage: a 2-arm proof-of-concept study. jama neurol.2014,71(9):1092-101. 影響因子：10.029.引用次數(shù)：68.主要完成人情況列表排名姓名工作單位完成單位對本項目的創(chuàng)造，性貢獻1施福東天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院作為本項目負責人，負責課題整體設計、立項，指導課題完成， 并根據(jù)國際及課題組最新研究成果隨時調整研究方向，保證課題設計的嚴謹及創(chuàng)新、實驗的順利完成。在神經(jīng)免疫和腦血管病領域進行了一系列開拓性研究，形成了完善的學術思想體系，極大地提高了我國神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的診療水平及國際學術地位；在腦卒中

12、疾患的炎癥干預治療的研究成果更引起國際學術界的極大關注。在國際著名雜志上發(fā)表文章165篇，累計影響因子逾 800分，累計引用次數(shù)逾4800 次。在成果第一、二部分中做出貢獻，項目實施期間公開發(fā)表論著83篇，通訊作者文章29篇。申請發(fā)明專利 2項。在創(chuàng)新點1-5中做出貢獻。附件3中第1、3、4、6、7、8篇代表性論文中為通訊作者。2田德財天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院作為一名臨床醫(yī)生，長期在臨床一線管 理患者。作為團隊主要成員，積極參與 經(jīng)典神經(jīng)免疫疾病的臨床研究以及腦 卒中免疫干預的探索。在利用免疫調節(jié) 劑一芬戈莫德進行腦卒中免疫干預的 臨床研究中，是主要的臨床執(zhí)彳丁者之 一。這些概念

13、驗證性研究證實芬戈莫德 能夠通過抑制淋巴細胞向中樞內遷移， 減少腦梗死和腦出血后的繼發(fā)性損害， 改善腦卒中患者的預后。這為腦卒中的 免疫干預提供了直接證據(jù)，并直接促成 了國際多中心的腦出血免疫干預的臨 床試驗。這生動體現(xiàn)了從動物實驗向臨 床轉化，并進一步影響臨床實踐的過 程。在成果第二部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點4中做出貢獻。在第6篇代表性論文中為共同作者。3金薇娜天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院作為本項目主要完成人之一，主要通過腦卒中病人樣本和相應動物模型研究神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應的特異性，以及神經(jīng)損傷對免疫系統(tǒng)的影響與分子機制。圍繞腦損傷和神經(jīng)炎癥發(fā)表sci文章14篇，總影響因子 106分。其

14、中作為第一及通訊作者sci文章9篇（if =62）,代表性工作主要發(fā)表于immunity、stroke 、nat neurosci、procnatl acad sci u s a 、j cereb bloodflow metab、fasebj, j neuroinflamm, neurology 等。在成果第一部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點1-3中做出貢獻。在第1篇代表性論文中為并列一作，第5篇代表性論文中為第一作者，第2、3篇代表性論文中為共同作者。4付瑩天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院促進腦卒中免疫機制新發(fā)現(xiàn)的臨床轉化，利用免疫調節(jié)藥物在臨床上進行了一系列概念性研究：利用芬戈莫德對腦出血、

15、腦梗死患者進行干預，發(fā)現(xiàn)抑制免疫細胞中樞侵入可減輕腦水腫和病灶體積的擴大。tpa加重炎性水腫和出 血轉化限制了它的臨床應用，針對此問題，我們開展了芬戈莫德聯(lián)合tpa治療腦梗死的多中心臨床研究，顯示芬戈莫 德增強tpa的治療作用?；谂R床試驗 結果，我們綜述腦卒中的免疫炎性治療 方向和潛在問題，為腦卒中的治療提供 新的視角及策略。在成果第一、二部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點4-5中做出貢獻。在第6篇代表性論文中為共同第一作者，第7、8篇代表性論文中為第一作 者。5劉強天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院近年來主要致力于神經(jīng)免疫炎性疾病 和腦血管病研究。近五年以第一或通訊 作者在 immunity、n

16、ature neurosci 、 pnas stroke、j neurosci、fasebj、 j immunol等國際期刊發(fā)表文章18篇，取得了一系列原創(chuàng)性成果。近期揭示了 腦損傷后影響神經(jīng)修復的免疫機制，提供了促進神經(jīng)修復的新策略，作為第一作者在nature neurosci 發(fā)表。另外， 還明確了腦缺血后免疫抑制的神經(jīng)分 子通路，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調節(jié)可減輕卒中后感 染，作為第一作者在cell子刊 immunity 發(fā)表。作為項目的參與者， 主要參與并完成了 項目的實驗設計和具體實施，以及結果評估和闡述。在成果第一、二部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點1-5中做出貢獻。在第1、3篇代表性論文中位共同通訊 作

17、者，第5篇代表作中位通訊作者， 第 2、4、6、7篇代表作中位共同作者。6史凱斌天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院主要研究興趣集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫學機制以及干預策略，包括經(jīng)典的神經(jīng)免疫病如視神經(jīng)脊髓炎，以及非經(jīng)典神經(jīng)免疫病腦卒中。以第一作者在journalof immunology,fasebjournal , stroke and vascularneurology 發(fā)表論文。在本項目中主要負責腦缺血動物模型誘導，流式細胞術以及組織學檢測工作。在成果第一、二部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點2、3中做出貢獻。在第1、4、5篇代表性論文中為共同作者。7李敏淑天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院

18、揭示了星形膠質細胞調控卒中后腦部炎癥及神經(jīng)損傷的機制。研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中之后，細胞因子il-15 作為星形膠質細胞和淋巴細胞（以nk細胞為代表的殺傷細胞）之間聯(lián)系的橋梁，介導 了細胞免疫，擴大了局部炎癥，并最終 加重腦損傷，繼而影響腦內的免疫炎癥 反應和腦卒中的預后。研究結果于2017年發(fā)表于pnas作為項目主要參與者， 在項目中主要承 擔神經(jīng)細胞的分離，培養(yǎng)及模型誘導等 工作，為項目的順利實施提供重要的技 術支持。在成果第一、二部分中做出貢獻。在創(chuàng)新點2和4中做出貢獻。在第2篇代表性論文中為第一作者，第5篇代表性論文中為第四作者。8于春水天津醫(yī)科大學總醫(yī) 院天津醫(yī)科大學總醫(yī)院主要負責本項目影像數(shù)據(jù)的采集與分 析，是本項目多篇論文的作者。利用頭mri等影像學技術監(jiān)測免疫調節(jié)劑芬 戈莫德對腦出血和腦梗死的治療效果。在腦卒中免疫干預的過程中能夠提供 客觀及動態(tài)的監(jiān)測，包括病灶體積和水 腫體積。并且進一步評價腦梗死后脾臟 的動態(tài)變化，精確評價芬戈莫德減輕腦 腫腫，穩(wěn)定血腦