GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖課件

1、GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖糖尿病治療面臨的困境糖尿病治療面臨的困境GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖目前治療2型糖尿病的藥物Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.藥物分類藥物分類分子標(biāo)靶分子標(biāo)靶作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)不良反應(yīng)不良反應(yīng)磺脲類磺脲類磺脲類受體磺脲類受體/K/K+ + ATPATP 通道通道胰腺胰腺 細(xì)胞細(xì)胞低血糖低

2、血糖體重增加體重增加格列耐類格列耐類雙胍類雙胍類不明不明肝臟、肌肉肝臟、肌肉胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑- - 葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶腸道腸道胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)噻唑烷二酮噻唑烷二酮 (TZDs)(TZDs)PPARPPAR ( (激動(dòng)劑激動(dòng)劑) )肝臟肝臟肌肉肌肉脂肪脂肪體重增加體重增加水腫水腫貧血貧血胰島素胰島素胰島素受體胰島素受體低血糖低血糖體重增加體重增加GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖目前目前2 2型糖尿病治療存在的問題型糖尿病治療存在的問題l未很好控制餐后血糖未很好控制餐后血糖l體重增加體重增加l增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加低血糖風(fēng)

3、險(xiǎn)l 細(xì)胞功能的進(jìn)行性喪失細(xì)胞功能的進(jìn)行性喪失GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖理想的糖尿病治療藥物理想的糖尿病治療藥物u 持續(xù)有效控制血糖u 極低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)u 不增加或降低體重u 改善 細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)程GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖治療治療2 2型糖尿病的新希望型糖尿病的新希望腸促胰素及其類似物腸促胰素及其類似物GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖靜脈血漿葡萄糖靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間時(shí)間 (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間時(shí)間 (min)0202腸促胰素

4、效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰島素效應(yīng)腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖腸促胰島素的生理功能腸促胰島素的生理功能u腸促胰島素:l是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)l進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌l幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠?/p>

5、島素反應(yīng)u腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖腸促胰島素：腸促胰島素：GLP-1 GLP-1 及及 GIPGIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：l胰高糖素樣肽1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受

6、體介導(dǎo)的l葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.GLP1多

7、方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖2 2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素胰島素 (mU/L)0306090120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*0204060800306090120 150 180時(shí)間時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖5002 2型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷

8、后GIPGIP水平正常水平正常2型糖尿病患者型糖尿病患者 GIP (pg/mL)時(shí)間時(shí)間 (min)050010001500200025006012018002時(shí)間時(shí)間 (min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL)GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖*2 2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1GLP-1水平下

9、降水平下降20151050060120180240時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)餐進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受損糖耐量受損2型糖尿病型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT組的差別組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖2 2型糖尿病中型糖尿病中GLP-1GLP-1較較GIPGIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用胰島素胰島素 (pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者0

10、30 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000時(shí)間時(shí)間 (min)030 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000時(shí)間時(shí)間 (min)正常人正常人低劑量低劑量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)高劑量高劑量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GIP高糖鉗夾高糖鉗夾Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方

11、面協(xié)同調(diào)控血糖兩種主要的腸促胰島素的比較兩種主要的腸促胰島素的比較GLP-1GLP-1GIPGIP主要合成部位主要合成部位L L 細(xì)胞細(xì)胞( (回腸和結(jié)腸回腸和結(jié)腸) )K K 細(xì)胞細(xì)胞 ( (十二指腸和空腸十二指腸和空腸) )2 2型糖尿病患者中分泌減少型糖尿病患者中分泌減少是是否否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是是否否減少食物攝入減少食物攝入是是 否否延緩胃排空延緩胃排空是是 否否促進(jìn)促進(jìn) 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是是是是促進(jìn)胰島素生物合成促進(jìn)胰島素生物合成是是是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)

12、同調(diào)控血糖在在2 2型糖尿病的治療中，型糖尿病的治療中，GLP-1GLP-1較較GIPGIP更有治療價(jià)值更有治療價(jià)值u腸促胰島素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小lGIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損u因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1的作用及其機(jī)制GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控

13、血糖GLP-1GLP-1在人體中的效用在人體中的效用: : 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感促進(jìn)飽脹感降低食欲降低食欲 細(xì)胞細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟肝臟: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出細(xì)胞細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 19

14、97;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細(xì)胞反應(yīng)減輕細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖2 2型糖尿病患者中持續(xù)型糖尿病患者中持續(xù)6 6周皮下輸注周皮下輸注GLP-1GLP-1降低降低HbA1cHbA1c平均血漿葡萄糖濃度平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L)時(shí)間時(shí)間 (hour)25201510500123456788小時(shí)血糖譜小時(shí)血

15、糖譜Mean SE; N=20; 僅顯示了用僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)；治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第 6 周周第第0周周第第6周周GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖-10134625300250200150100500012826104GLP-1GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的2 2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖Mean SEM; N=10; *安慰

16、劑與安慰劑與GLP-1組相比組相比p.0001; 注意胰島素?cái)?shù)據(jù)所用的單位刻度不同。注意胰島素?cái)?shù)據(jù)所用的單位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456* * *血糖血糖 ( mmol/L)胰島素胰島素 (pmol/L)IV GLP-1 或安慰劑或安慰劑IV GLP-1或安慰劑或安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1 GLP-1 在在2 2型糖尿病中的作用是型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的葡萄糖依賴的胰高糖素胰高糖素 (pm

17、ol/L)300 200 100 0 胰島素胰島素 (pmol/L)時(shí)間時(shí)間 (min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)270180900-30 060120180240 * * * * * *時(shí)間時(shí)間 (min)-30 06012018024020100時(shí)間時(shí)間 (min)*安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1安慰劑安慰劑GLP-1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1受體受體胰

18、島素顆粒胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+ 通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰島素釋胰島素釋放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+通道通道GLP-1受受體體c

19、AMPATPCa2+胰島素顆粒胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1GLP-1受體受體僅引起少量胰島素釋放僅引起少量胰島素釋放胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞胰島素釋放胰島素釋放葡萄糖葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1受受體體胰島素顆粒胰島素顆粒GLP-1GLP-1的促胰島素分泌作用的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的是葡萄糖依賴的胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞

20、ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰島素釋胰島素釋放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖*磺脲類和磺脲類和GLP-1GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較對大鼠胰島素分泌的作用比較( (體外體外) )1501005010007505002500*磺脲類磺脲類

21、GLP-1Mean SEM; 數(shù)據(jù)用與數(shù)據(jù)用與5 mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示；表示； *藥物與對照相比藥物與對照相比p.05; GLP-1與磺脲類藥物相比與磺脲類藥物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.安慰劑安慰劑刺激刺激%刺激刺激%胰島的胰島素分泌反應(yīng)胰島的胰島素分泌反應(yīng)5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰島的胰島素分泌反應(yīng)胰島的胰島素分泌反應(yīng)15 mmol/L葡萄糖葡萄糖0GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1GLP-1增強(qiáng)增強(qiáng)2 2型糖尿病患

22、者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)型糖尿病患者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng)胰島素胰島素pmol/L1800750時(shí)間時(shí)間 (min)時(shí)間時(shí)間 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注葡萄糖靜脈推注沒有糖尿病的受試者沒有糖尿病的受試者糖尿病患者糖尿病患者*鹽水對照鹽水對照GLP-1-短時(shí)間用藥短時(shí)間用藥GLP-1-長期間用藥長期間用藥Mean SE; N=18;長時(shí)間輸注長時(shí)間輸注p.05;短時(shí)間輸注短時(shí)間輸注p=.33; *注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同。注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同。Q

23、uddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖6 6周連續(xù)輸注周連續(xù)輸注GLP-1GLP-1可改善可改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能GLP-1組組生理鹽水組生理鹽水組C-肽肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島組中，胰島素敏感性升高素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean S

24、E; N=19; 變化值的組間差別變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 GLP-1 激活激活 細(xì)胞新生細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠未經(jīng)處理的糖尿病大鼠 用用GLP-1GLP-1治療的糖尿病大鼠治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化天齡大鼠的胰島素免疫組化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖對照對照GLP-1第第1天天第第3天天第第

25、5天天GLP-1 有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài)有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài)u胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失u到第5天, 45% 的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)u而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15% 的胰島失去3維結(jié)構(gòu) (與對照相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖對照對照 體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中GLP-1 GLP-1 減少減少 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi) bcl-2 水平水平 和第一天測定的值相比的和第一天測定的值相比的與對照組相比，

26、與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子后，抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對照組相比與對照組相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53時(shí)間時(shí)間 (天天)GLP-10501001502001*GLP-1GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi) Caspase-3 水平水平和第一天測定的值相比的和第一天測定的值相比的培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入GLP-1后，促進(jìn)凋亡的后，促進(jìn)凋亡的 細(xì)胞凋亡蛋白酶細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的表達(dá)

27、明顯下調(diào)的表達(dá)明顯下調(diào)(*與對照組相比與對照組相比p.001)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.35時(shí)間時(shí)間 (天天)GLP-1050010001*體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中GLP-1 GLP-1 減少減少 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡對照對照 GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖葡萄糖依賴的胰島素分泌葡萄糖依賴的胰島素分泌GLP-1增強(qiáng)人胰島細(xì)胞對高血糖的反應(yīng)增強(qiáng)人胰島細(xì)胞對高血糖的反應(yīng)第第1天天第第3天天第第5天天p0.05p0.01p0.05NSNSNS時(shí)間時(shí)間 (min)0102060010206001020600102060

28、012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖葡萄糖15 mM葡萄糖葡萄糖胰島素胰島素 U/mL/ g蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)胰島素胰島素 U/mL/ g蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)對照對照GLP-1Mean SD.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society . GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1對胰腺外的作用GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖2 2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-

29、1GLP-1延緩胃排空延緩胃排空時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)食流質(zhì)進(jìn)食流質(zhì)皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量胃容量 (mL)* *0100200300400500-300601201802403090150210安慰劑安慰劑GLP-1Mean SEM; N=7; *p.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖平均視覺模擬評分（平均視覺模擬評分（mm）對時(shí)間（小時(shí)）作）對時(shí)間（小時(shí)）作圖的的平均曲線下面積圖的的平均曲線下面積持續(xù)持續(xù)6 6周輸注周輸注 GLP-1 GLP-1增加飽脹感減少攝

30、食增加飽脹感減少攝食時(shí)間時(shí)間 (周周)0100200300400500016*飽脹感飽脹感飽飽脹脹感感飽感飽感攝食期望攝食期望饑餓感饑餓感Mean SE; N=10; 僅顯示了用僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)。治療的患者的數(shù)據(jù)。*第第0周與第周與第6周相比周相比 p.05 ； 第第0周與第周與第1周相比周相比p.05。Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖在重度充血性心衰患者中在重度充血性心衰患者中GLP-1GLP-1對心臟的作用對心臟的作用Mean SEM. 患者有紐約心臟協(xié)會(huì)患者有紐約心臟協(xié)會(huì)

31、III級或級或IV級充血性心衰。對照組級充血性心衰。對照組N=9 (5例患者有糖尿病例患者有糖尿病); GLP-1組組 N=12 (8例有糖尿病例有糖尿病). LVEF = 左室射血分?jǐn)?shù)。左室射血分?jǐn)?shù)。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 米米LVEF (%)6分鐘步行距離的平均變化分鐘步行距離的平均變化050100150200250300基線基線第第5周周051015202530基線基線第第5周周左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%) p.001p.001GLP-1對照對照GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-

32、1GLP-1對急性心肌梗死和左心室功能障礙患者對急性心肌梗死和左心室功能障礙患者心臟的作用心臟的作用Mean SEM; 對照組對照組 N=10; GLP-1組組 N=11 (急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形術(shù)成功后。的患者直接血管成形術(shù)成功后。LVEF = 左室射血分?jǐn)?shù)。左室射血分?jǐn)?shù)。IV用用GLP-1后后 = 72小時(shí)靜脈輸注小時(shí)靜脈輸注GLP-1后。后。 包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁運(yùn)動(dòng)評分局部室壁運(yùn)

33、動(dòng)評分LVEF (%)局部室壁運(yùn)動(dòng)評分的平均變化局部室壁運(yùn)動(dòng)評分的平均變化0123基線基線IV用用GLP-1后后01020304050基線基線IV用用GLP-1后后左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%)p.01p.01GLP-1對照對照GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1GLP-1在外周組織中的作用在外周組織中的作用Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪組織脂肪組織腦腦 肝臟肝臟胰腺胰腺肌

34、肉肌肉胃胃葡萄糖攝取和儲(chǔ)存葡萄糖攝取和儲(chǔ)存胰島素胰島素敏感性敏感性胰島素分泌胰島素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰島素生物合成胰島素生物合成 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡胃排空食欲神經(jīng)保護(hù)心臟保護(hù)心臟功能葡萄糖生成心臟心臟GLP-1腸道腸道GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖 T2D T2D 缺陷缺陷1,31,3持續(xù)灌注持續(xù)灌注 GLP-1GLP-11,21,2 胰島素生成胰島素生成 1 1相胰島相胰島素分泌素分泌 胰高糖素胰高糖素分泌分泌 葡萄糖輸葡萄糖輸出出胃排空胃排空 攝食攝食1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:1

35、83-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.持續(xù)輸注持續(xù)輸注GLP-1可改善可改善2型糖尿病的病理缺陷型糖尿病的病理缺陷GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1的藥理作用和面臨的問題GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖在體內(nèi)在體內(nèi)DPP-4DPP-4快速降解快速降解 GLP-1 GLP-1限制其持續(xù)作用限制其持續(xù)作用一次性皮下注射后時(shí)間一次性皮下注射后時(shí)間 (hour)Log Mean (SE

36、)血漿血漿GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7 (大鼠大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405

37、.6GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖快速滅活限制了快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價(jià)值的臨床治療價(jià)值快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必須持續(xù)給藥 (靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖目前以目前以GLP-1GLP-1為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法u模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰島素類似物)l不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)

38、合的GLP-1l能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動(dòng)劑u延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 lDPP-4抑制劑Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑與與DPPIV抑制劑抑制劑作用機(jī)制的不同作用機(jī)制的不同GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽作用機(jī)制GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽 (Exendin-4)l人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)l與人GLP-1約有50的同源性體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1

39、受體結(jié)合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽艾塞那肽: : 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved gly

40、caemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.DPP-4滅活位點(diǎn)滅活位點(diǎn)H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽艾塞那肽人GLP-1GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖GLP-1 GL

41、P-1 被被 DPP-4 DPP-4 降解及滅活降解及滅活GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽不被艾塞那肽不被DPP-4DPP-4降解降解GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用 GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽降低艾塞那肽降低2 2型糖尿病患者空腹血糖型糖尿病患者空腹血糖安慰劑安慰劑艾塞那肽艾塞那肽 0.05 g/kg艾塞那肽艾塞那肽 0.10 g/kgMean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin.Adapted from Kolterman OG, et al.

42、Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血清胰島素濃度血清胰島素濃度 (pmol/L)時(shí)間時(shí)間(小時(shí)小時(shí))血漿葡萄糖濃度血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射皮下注射血清胰島素血清胰島素空腹血糖空腹血糖時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小

43、時(shí))02468571012689110246805090150200皮下注射皮下注射GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖安慰劑安慰劑艾塞那肽降低艾塞那肽降低2 2型糖尿病患者餐后高血糖型糖尿病患者餐后高血糖時(shí)間時(shí)間 (min)時(shí)間時(shí)間 (min)餐后血糖餐后血糖 (mmol/L)艾塞那肽艾塞那肽進(jìn)餐進(jìn)餐第一天第一天基線基線Mean (SE); N = 109; p.004.Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes As

44、sociation.681012141618-30030 60 90 120 150 180 210 240進(jìn)餐進(jìn)餐681012141618-30 030 60 90 120150180210240安慰劑對照組安慰劑對照組安慰劑治療組安慰劑治療組艾塞那肽艾塞那肽GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽減少艾塞那肽減少2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 細(xì)胞負(fù)荷細(xì)胞負(fù)荷N = 20; Mean (SE).Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postp

45、randial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血胰高糖素血胰高糖素 (ng/L)時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)餐進(jìn)餐艾塞那肽艾塞那肽/安慰劑安慰劑血糖血糖 (mmol/L)時(shí)間時(shí)間 (min)安慰劑安慰劑艾塞那肽艾塞那肽 0.10 g/kg進(jìn)餐進(jìn)餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽艾塞那肽/

46、安慰劑安慰劑GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽給藥艾塞那肽給藥2 2周后改善周后改善2424小時(shí)血糖譜小時(shí)血糖譜安慰劑安慰劑艾塞那肽艾塞那肽晚餐晚餐午餐午餐早餐早餐夜間夜間28825221618036144721084P12P8A4A12A8P4P6P血糖血糖 (mg/dL)Patients with T2D receiving MET TZD; LS mean SE; N = 30; TZD indicates thiazolidinedione Adapted from Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867.GLP1

47、多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖026527810413015645678910N = 217; Mean SE; Reductions from baseline to Wk 12 were sustained to Wk 156 (P0.0001); A1C, glycosylated hemoglobin A1C; CI, confidence interval.Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.艾塞那肽可持續(xù)降低艾塞那肽可持續(xù)降低HbA1cHbA1c：3 3年研究完成者年研究完成者基

48、線基線 A1C: 8.2% 0.1%安慰劑對照研究安慰劑對照研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究156周周-1.0% (95% CI: -1.1% to -0.8%)Treatment (week)A1C (%)GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.2型糖尿病患者中短時(shí)間輸注艾塞那肽可恢復(fù)型糖尿病患者中短時(shí)間輸注艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌相胰島素

49、分泌正常人正常人, 安慰劑安慰劑2型糖尿病型糖尿病, 安慰劑安慰劑2型糖尿病型糖尿病, 艾塞那肽艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secretion (pmolkg-1min-1) Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖Exendin-4 Exendin-4 每日

50、一次治療每日一次治療2 2周后增加糖尿病小鼠胰周后增加糖尿病小鼠胰島體積島體積生理鹽水生理鹽水Exendin-4生理鹽水生理鹽水Exendin-40123胰島面積胰島面積(Arbitrary Units X 104)Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes

51、 Association.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖Exendin-4 Exendin-4 增加鏈脲霉素處理的大鼠增加鏈脲霉素處理的大鼠 細(xì)胞量細(xì)胞量對照對照 STZ( 細(xì)胞量細(xì)胞量 = 2.2 mg/個(gè)胰腺個(gè)胰腺)GLP-1 STZ( 細(xì)胞量細(xì)胞量 = 3.1 mg/個(gè)胰腺個(gè)胰腺)Exendin-4 STZ( 細(xì)胞量細(xì)胞量 = 3.6 mg/個(gè)胰腺個(gè)胰腺)p.001 GLP-1 or exenatide compared with control.Tourrel C, et al. Diabetes. 2001;50:1562-1570. Copyright 2001 Am

52、erican Diabetes Association. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖胰腺部分切除的大鼠中胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4 Exendin-4 誘導(dǎo)的胰島新生誘導(dǎo)的胰島新生Mean (SE).Xu G, et al. Diabetes. 1999;48:2270-2276. Copyright 1999 Reprinted with permission from American Diabetes Association.Sh

53、am + SalineSham + Exendin-4Pancreatectomy + SalinePancreatectomy + Exendin-4 -Cell Mass (mg)p .050246p .01Exendin-4處理后處理后 細(xì)胞新生引起的細(xì)胞新生引起的 細(xì)細(xì)胞量增加胞量增加GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空 安慰劑安慰劑5 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽艾塞那肽 BIDT50: 半排空時(shí)間半排空時(shí)間 (min)固體食物固體食物液體食物液體食物L(fēng)east Squares Geometric

54、Means shown.*p.01 vs placebo.Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR.*GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖0265278104130156-6-4-20艾塞那肽持續(xù)降低體重：艾塞那肽持續(xù)降低體重：3 3年研究完成者年研究完成者體重變化體重變化 (kg)N = 217; Mean SE; Change from baseline to 3 y, P0.0001Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 20

55、08;24:275-286.基線體重基線體重: 99.3 1.2 kg156周周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg)治療治療 (周周)安慰劑對照研究安慰劑對照研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究開放標(biāo)簽非對照延長期研究GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖2 2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)l增加1相及2相胰島素反應(yīng)1l抑制胰高糖素分泌的不適當(dāng)升高2l延緩食物胃排空時(shí)間3l降低空腹及餐后血糖4l降低24小時(shí)血糖譜5l3年內(nèi)持續(xù)改善 A1C *,6l3年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6* Open-label uncontrolled extensi

56、ons of 30-wk placebo-controlled trials1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL

57、, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖DPP-4抑制劑作用機(jī)制GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖DPP-DPP- 4 4 抑制血漿抑制血漿 GLP-1GLP-1水平水平uDPP- 4 抑制劑可阻止活性GLP-1降解, 但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1從腎臟的快速清除1-3uDPP- 4抑制劑還可能通過對L細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用降低 GLP-1的分泌3,4u歐洲有兩種DPP-4抑制劑上市:

58、西他列汀和維格列汀5u美國僅有西他列汀上市61. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343; 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 3. DPP-4: . Updated June 9, 2008. Accessed June 25, 2008 4. Deacon DF, et al. J Endocrinology. 2002;172:355-362. 5. Vildagliptin approval: . Accessed June 25, 2008

59、; 6. FDA News: . Published October 17, 2006. Accessed August 7, 2008.GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖DPP-4DPP-4抑制劑可阻止抑制劑可阻止GLP-1GLP-1降解降解 GLP1多方面協(xié)同調(diào)控血糖多方面協(xié)同調(diào)控血糖OGTTGLP-1生理范圍生理范圍2活性活性GLP-1 (pM)1Randomized, double-blind, placebo-controlled, 3-period, single-dose crossover study; Patients with T2D, n = 54-55; Ge

60、ometric mean SE; *P0.001 vs placebo; OGTT indicates oral glucose tolerance test1. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4612-4619; 2. Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.DPP-4抑制劑（西他列?。┛勺柚挂种苿ㄎ魉型。┛勺柚笹LP-1降解但不刺激其降解但不刺激其分泌分泌西他列汀西他列汀25 mg西他列汀西他列汀200 mg安慰劑安慰劑