中藥口服液精制工藝

1、廣東藥學(xué)2000年第lo卷增刊79素正常工作的輔助因子，因此它的復(fù)臺物被稱為是 月)也推薦為每日(成人)50200微克。 葡萄糖耐量因子(glucose telerance factor，簡稱g近年來，美國營養(yǎng)學(xué)家(r a anderson)”1認(rèn)為 t f)。 人體缺鉻對人體功能的影響：(1)影響糖的耐量；(2)g t f，最初從釀酒酵母中提取，也可與煙酸 影響胰島素水平預(yù)防糖尿病的發(fā)生；(3)減少血清的 復(fù)合成，具有較高的生物活性。一般的無機(jī)鉻，人體 膽固醇及甘油三脂；(4)影響蛋白質(zhì)的合成；(5)減少 吸收率扳低，美國藥典二十三版已把營養(yǎng)補(bǔ)充劑動脈斑塊；(6)影響神經(jīng)系統(tǒng)及腦組織；(7)

2、影響人的 (nutritional supplements)首次列入藥典，且把十二種 生育；(8)增加人的壽命。 礦物質(zhì)(包括鉻cr)列入藥典(u s p p2129)。這是鉻的功能：(1)是葡萄糖耐量因子的組成部分； 美國藥典首次把營養(yǎng)補(bǔ)充劑列入藥典。美國默克索 (2)是對人體糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝功能正常進(jìn)行； 引(merck lnaex)十二版(1996版)也把chromic pico (3)是棱酸類物質(zhì)(尤其是n n a)的穩(wěn)定劑和某些 linate二羧酸吡啶鉻首次列為營養(yǎng)補(bǔ)充劑。國外市 酶的激活劑。場上還有煙酸鉻(chromie nieotinate)二羧酸吡啶鉻、 最近，美國醫(yī)學(xué)雜

3、志報(bào)道了二羧酸毗嚏鉻動物 有機(jī)生物活性鉻等產(chǎn)品上市。 試驗(yàn)有長壽功能。國外對有機(jī)鉻的制劑也很多，如 合成方法：此二化臺物系同分異構(gòu)體，取二羧酸治療型糖尿病人及運(yùn)動員等保健品，我國保健品 毗啶或三羧酸吡啶與無機(jī)鉻合成即可。也有此類產(chǎn)品，相信不久我國將會有更多更好的鉻鉻是人體必須的微量元素之一，它在動植物體 制劑造福于人民健康。 內(nèi)也大量存在，如蛋黃、牡蠣、動物肝臟、酵母、海產(chǎn)本人又從古代醫(yī)學(xué)著作中，如宋代圣濟(jì)總錄 品及新鮮蔬菜等中。近來，由于人們的生活變化，膳及明代李時(shí)珍本草綱目中查閱得知，類似含有鉻 食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，粗制食品越來越少，各國政府 元素的有地骨皮、枸杞子、山藥等，均有消渴、輕身

4、、都制訂了營養(yǎng)法規(guī)，如美國政府規(guī)定鉻的正常補(bǔ)充長壽的記載。 量是每日50200微克；我國營養(yǎng)學(xué)會(1989年】0中藥口服液精制工藝梁文能(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 肖毓芳(廣東省中醫(yī)院)中藥口服液是以中藥為原料，經(jīng)過適當(dāng)提取，精 的澄明度也有直接的影響。 制、加入適宜的添加劑制成的一種無菌或半無菌口 1-r藝與效果 服液體制劑。它具有服用劑量小、吸收快、質(zhì)量相對1 1醇沉法穩(wěn)定、攜帶服用方便、安全衛(wèi)生、易保存等優(yōu)點(diǎn)。而工藝：藥材k旦水提液墮墮濃縮液啊旦活性成分、增溶劑、高分子或有機(jī)太分子等，這些成醇沉液靜置過濾醇水濾渡型堅(jiān)水溶液堇堡澄中藥復(fù)方水提液含有水溶性成分、脂溶性成分、表面分共同形成

5、膠體分散體系，這個體系自身存在著巨清成品液。 大的表面能，為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，有自發(fā)聚集成大常用的醇沉法的基本原理是利用中藥中的部分 顆粒即沉淀的趨勢。因此中藥復(fù)方水提液若不經(jīng)過 有效成分既溶于水又溶于醇的性質(zhì)，采用醇沉法除 精制就灌封成口服液，則得到的是渾濁而又有大量 去部分不溶于乙醇的組份如多糖、蛋白質(zhì)等。以達(dá)沉淀的產(chǎn)品，根本不能供臨床應(yīng)用。如果想生產(chǎn)出 到制成精品。不同濃度的醇沉液，沉淀的組份不同， 澄清的口服液就必須對中藥提取液進(jìn)行精制。如果 一般醇沉的濃度越高成品的澄清效果越好，但藥液 想生產(chǎn)出澄明度、穩(wěn)定性好，而又能最大限度地保留 損失的成分又越多。當(dāng)含醇量達(dá)48即可使蛋白 藥物有

6、效成分(療效好)的口服液，那就一定要根據(jù) 質(zhì)、淀粉糊、粘液質(zhì)等沉淀。當(dāng)含醇量達(dá)6080 不同的產(chǎn)品選用合適的精制工藝了。目前常用的精 時(shí)，基本上可除去果膠性多糖等大分子物質(zhì)，經(jīng)過濾 制工藝有：醇沉法、吸附澄清法、酶澄清法、加絮凝 后便可得到澄清的藥液。醇沉法因沉淀物的生成而 劑、高速離心的超濾等。同時(shí)藥液的ph值對121服液 吸附一定量的有效成分，特別是當(dāng)乙醇濃度超過80 廣東藥學(xué)2000年第10卷增刊60時(shí)，極性大的成分易析出而沉淀，從而降低藥物 度，加丹寧10克配成1濃度，按實(shí)際需要量在不斷 的療效。韓桂茹等用單昧提取，當(dāng)乙醇濃度達(dá)77 攪拌下加入浸膏中，812反應(yīng)610小時(shí)，使膠 時(shí)，一

7、些中藥的成分損失較多，如苦參堿損失22 體凝集沉淀經(jīng)過濾即可得到澄清的藥液。4，麻黃堿損失54 85，黃岑甙損失16 11。故 (2)甲殼素：甲殼素是從節(jié)肢動物蝦、蟹殼經(jīng)稀 應(yīng)用醇沉法時(shí)應(yīng)根據(jù)不同的成分選用不同的醇沉濃 酸處理得到的物質(zhì)是天然的陽離子型絮凝劑。目 度。 前使用的陽離子型絮凝劑，絕大多數(shù)為高聚物，因有1 2吸附澄清法 毒性而不適宜藥用，而甲殼素?zé)o毒無味，可生物降工藝：藥材!墾墨水提液墮旦濃縮液加澄清劑解，不會就成二次污染。在口服液澄清中應(yīng)用甲殼 素，可明顯使帶負(fù)電懸浮顆粒反應(yīng)后凝聚，達(dá)到藥液蘭鑒水溶液(成品)。 澄清的目的。一般甲殼素的加入量為浸膏的 吸附澄清法是在混懸的中藥提取

8、液或提取濃縮300ppm，作用溫度為4050。往提取液中加入絮 液中加入一種吸附澄清劑以吸附的方式除去溶液凝劑，通過絮凝劑與提取液中帶電顆?；驊腋∥锝Y(jié) 中的粗粒子，經(jīng)過濾達(dá)到精制和提高制劑成品質(zhì)量合成洛合物或膠體形成沉淀，從達(dá)到澄清藥液的目 的一項(xiàng)新技術(shù)。采用該技術(shù)可以代替醇沉法工藝。 的。此法不僅能澄清精制口服液，而且能充分保留杜成安等用吸附澄清法和醇沉法對生脈飲口服液作 口服液中的有效成分。過較為詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)研究。其結(jié)果是不加吸附澄清劑 1 5高速離心和超濾的生脈飲煎出液靜置24小時(shí)后仍嚴(yán)重混濁，而加入工藝：藥物提取液堡初濾液塑預(yù)處理一定量的吸附澄清劑3小時(shí)后藥液變得澄清透明，而口感酸甜與煎

9、出液無異。ph值亦無變化。用醇沉 輦!萼澄清液!堡超濾波一灌封、滅菌成品。刪plrl法處理的生脈飲口服亦能得到澄清透明的成品，但經(jīng)留樣觀察18個月后出現(xiàn)乳光，且瓶底有中量的沉 中草藥的有效成分如生物堿、甙類、黃酮等分子淀。而用吸附澄清法精制的樣品既無乳光，叉無沉 量均較小，一般在10000分子量以下，而一般的無效淀。吸附澄清法精制不僅可以得到澄清透明性狀穩(wěn) 成分如淀粉、樹脂、蛋白質(zhì)等分子量較大，一般在50，定的口服液，而且能充分保留藥物的有效成分，提高 000以上。因此在口服液精制時(shí)可根據(jù)不同藥物的藥物的療效。 不同性質(zhì)和有效成分來選擇不同孔經(jīng)的濾膜進(jìn)行超i 3酶法澄清 濾。中藥提取液所含雜質(zhì)

10、較多，一般先將藥液粗濾工藝：原料斗提取一濃縮呻酶解一滅酶一過濾預(yù)處理后再用高速離心機(jī)除去大部分雜質(zhì)，然后再一灌裝。 超濾。楊張謂等用超濾法對人參精口服液的精制做酶是一種蛋白質(zhì)其特點(diǎn)是反應(yīng)專一。故不是 了研究。結(jié)果認(rèn)為采用超濾法工藝生產(chǎn)的人參精口 服液具有澄明度，穩(wěn)定性好，而且除菌效果也不錯的所有的口服液都可以用酶法澄清、精制。而不同的產(chǎn)品使用的酶系亦不同，黃蘭珍等對酶法澄清作過 優(yōu)點(diǎn)。而含多種多糖成分的口服液，總多糖含量超研究，認(rèn)為酶法對口服液澄明度的提高有相當(dāng)滿意 濾法較醇沉法高。 的效果，而且能保留產(chǎn)品的有效成分，與醇沉法相比2討論 不僅可以節(jié)省工時(shí)并且周期縮短大幅降低生產(chǎn)成2 1醇沉法是

11、工業(yè)上簡單易 除去高分子化合物本。 的方法。因此亦是目前部分藥廠及醫(yī)院制劑較常用1 4加絮凝劑精制口服液的方法。該法的優(yōu)點(diǎn)是可以除去提取液 工藝：原料一提取一濃縮-加絮凝劑沉淀一中大部分雜質(zhì)(如樹膠、粘液質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等)，經(jīng) 過濾一灌封。 精制后可得到澄清的口服液，但該法的不足之處有： 常用的絮凝劑有明膠一丹寧和甲殼素等?？诜?1)中藥總固體物及有效成分損失較多，難以保證部 液精制澄清時(shí)需根據(jù)不同的產(chǎn)品，不同的成分選用分口服液的療效。(2)生產(chǎn)成本較高。因在醇沉過不同的絮凝劑。 程中需使用大量的乙醇。而在回收過程中既耗乙醇(1)明膠一丹寧：中藥提取液本身含有少量丹 又耗能。(3)成品穩(wěn)定性

12、較差。(4)生產(chǎn)周期長，勞 寧，丹寧與明膠可反應(yīng)生成明膠丹寧酸鹽的絡(luò)合物， 動強(qiáng)度大。因此本人認(rèn)為在使用醇沉法精制之前應(yīng) 這些絡(luò)合物可與浸膏中懸浮顆粒一起共沉，此外浸 對產(chǎn)品的成分及療效作充分的分析，否則應(yīng)慎用。 膏中的負(fù)電荷雜質(zhì)如樹膠，纖維素等在ph酸性下與2 2吸附澄清法，酶澄清法及加絮凝劑等方法與醇 正電荷的明膠相互作用，凝成沉淀，使浸膏澄清。一沉法相比較均有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)有效。上述三法基本 般的澄清方法是以100l計(jì)，加明膠20克配成1濃 上不減少溶液中可溶性總因體物的含量，能有效地廣東藥學(xué)2000年第lo卷增刊保留口服液中原方有效成分的含量，保證制劑的療 度，穩(wěn)定性及療效(有效成分

13、損失的多少)影響比較 效，而且口服液的澄明度和穩(wěn)定性都相當(dāng)好。(2)方大。酵沉法精制的口服液穩(wěn)定性比較差、有效成分 便。采用上述方法精制中藥提取液，不需要大的附 損失比較多，但簡單方便，應(yīng)用面較廣，故它雖不是 加設(shè)備，只需加入適當(dāng)?shù)某吻鍎?吸附劑、酶系、絮凝最好的方法，卻是當(dāng)前使用最多方法。用吸附澄清 劑)予以處理即可，而且生產(chǎn)周期短。(3)節(jié)簡。上 法，酶法澄清及加絮凝劑等精制工藝生產(chǎn)的口服液 述三種方法的澄清劑成本都比較低廉，可以降低生 澄明度和穩(wěn)定性都較好，且能保留絕大部分藥物的 產(chǎn)戚本。但由于吸附澄清法的作用機(jī)理還不太確有效戚分，但這些方法都各自存在著一的局限性，有 切，酶法澄清中應(yīng)用

14、的酶具有專一性，不同的產(chǎn)品需待我們深入研究。高速離心和超濾的精制，既能得 要不同的酶系，而加絮凝劑則需要提取液中存在帶到澄清的日服液，又能保留我們所需要的有效成分， 電的顆粒及較大的懸浮物。能與絮凝劑結(jié)臺成絡(luò)合而且操作比較方便，因此是目前口服液生產(chǎn)中較好 物或膠體才能沉淀析出。故上述三種方法都存在著 和較常用的方法。但由于不同的產(chǎn)品含有不同的有 一定局限性。要想上述方法能廣泛應(yīng)用于口服液的效成分而不同的有效成分又具有不同的化學(xué)性質(zhì)， 精制，還須廣大藥學(xué)工作者的深入研究。因此我們在生產(chǎn)口服液時(shí)選用何種方法精制既要2 3高速離心和超濾兩種方法聯(lián)合使用，對提高日 考慮藥物的療效，產(chǎn)品的澄明度，又要考

15、慮生產(chǎn)成本服液澄明度和保留藥液的有效成分都具有很好的效及周期，從而選擇合適的精制工藝。同時(shí)藥液的ph 果，在精制過程中不僅能減少多糖等有效成分的損值對口服液的澄明度有直接的影響。本人在設(shè)計(jì)六失，而且不易破壞藥液中的有效成分。是耳前較好 昧地黃飲和理傷消腫口服液時(shí)發(fā)現(xiàn)其適宜的ph值 的精制、澄清日服液的方法。但使用該法精制藥液為6 0至7 5。若低于6 0時(shí)，即使灌封消毒前十分7 時(shí)，需根據(jù)不同藥液中成分的不同選樣適當(dāng)?shù)碾x心澄清，而消毒后即出現(xiàn)絮狀物及大量沉淀。一般口 速度濾膜的孔徑，同時(shí)需考慮藥液的溫度和濃度及服液適宜的ph值為5 5至7 5之間，當(dāng)然也有ph4 超濾的的壓力，只有這樣才能提高

16、精制質(zhì)量及生產(chǎn) 左右最穩(wěn)定的。因此在設(shè)計(jì)口服液的工藝時(shí)除了選 效率。擇合適的精制方法外，還需調(diào)試適宜的ph值只有3小結(jié)這樣才能生產(chǎn)出療效和澄明度俱佳的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。由上述可知，不同的精制工藝對口服液的澄明以遞進(jìn)ph值法測釋放度周青偉 (廣州星群(藥業(yè))股份有限公司)釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑或58 5胃0 53小時(shí)分泌液ph 11 5、內(nèi)容物 腸溶制劑在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。其實(shí)質(zhì)ph 35，小腸68小時(shí)分泌液ph 7 58 4、內(nèi)容 就是用體外的釋藥試驗(yàn)來預(yù)測制劑在體內(nèi)的有效性物ph 68，結(jié)腸約io小時(shí)內(nèi)容物ph 7-7 5。 (如生物利用度等)。因此，為了使體內(nèi)外測得的參從藥物釋放方面看，藥物的釋放度受藥物溶解 數(shù)盡可能相關(guān)，釋放度試驗(yàn)條件應(yīng)盡量模擬體內(nèi)消度的限制，而溶解度與ph值密切相關(guān)，因?yàn)樵S多藥 化環(huán)境，例如，用逐步升高介質(zhì)ph值的方法(即遞進(jìn)物的溶解度隨ph值不同而變化，如在一定的ph值ph值法)來模擬從胃以下ph值逐步升高的消化液 范圍內(nèi)ph值變化一個單位，弱酸(堿)性藥物的溶解度就改變一個數(shù)量級。 環(huán)境。本文意在對遞進(jìn)