濕熱滅菌工藝的微生物學(xué)驗(yàn)證王彥忠(可編輯)

1、濕熱滅菌工藝的微生物學(xué)驗(yàn)證-王彥忠2011 濕熱滅菌工藝的微生物學(xué)驗(yàn)證 201108 王彥忠 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 1 201108 內(nèi)容介紹 1 法規(guī)對(duì)無(wú)菌制劑濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的要求 2 微生物滅菌的專(zhuān)業(yè)知識(shí) 3 濕熱滅菌工藝微生物學(xué)驗(yàn)證的方法 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 2 201108 一法規(guī)對(duì)無(wú)菌制劑濕熱滅 菌工藝驗(yàn)證的要求 reported by wang yanzhong globa

2、l manufacturing and supply page 3 201108 10版gmp 歐盟gmp 第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目 的制劑和原料藥包括無(wú)菌制劑及無(wú)菌原料藥 第二章 原則 第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求 應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物各種微粒和熱原的污染生產(chǎn) 人員的技能所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo) 的關(guān)鍵因素?zé)o菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng) 驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不 能只依賴(lài)于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)包括無(wú)菌檢 查 reported by wang yanzhong global manufact

3、uring and supply page 4 201108 10版gmp 歐盟gmp 第四條 無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)采用最終 滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品部分或全部工序采用無(wú) 菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品 第十二章 滅菌方法 第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌應(yīng)當(dāng) 符合以下要求 一在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫 度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置設(shè)置 的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌 過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 5 201108 10版gmp

4、歐盟gmp 采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證保證符合 關(guān)鍵工藝的要求自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系 統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障并有操作人員 監(jiān)控應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌 過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照 二可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝但 不得替代物理測(cè)試 三應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間且從 所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開(kāi)始 計(jì)算滅菌時(shí)間 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 6 201108 10版gmp 歐盟gmp 四應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程 中被污染除非

5、能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的 產(chǎn)品或物品任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì) 液體或氣體應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理 第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求 一濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間 溫度或壓力 腔室底部裝有排水口的滅菌柜必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并 記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)滅菌工藝中 包括抽真空操作的應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 7 201108 10版gmp 歐盟gmp 二除已密封的產(chǎn)品外被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的 材料適當(dāng)包扎所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣 排放蒸

6、汽穿透并在滅菌后能防止污染在規(guī)定的溫 度和時(shí)間內(nèi)被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充 分接觸 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 8 201108 二微生物滅菌的專(zhuān)業(yè)知識(shí) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 9 201108 無(wú)菌從定義上來(lái)說(shuō)是一個(gè)絕對(duì)的概念但遺 憾的是在科學(xué)和技術(shù)高度發(fā)展的今天藥品的 絕對(duì)無(wú)菌是做不到的也無(wú)法加以證實(shí)然而 無(wú)菌制劑的安全性要求人們?cè)O(shè)定無(wú)菌的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn) fda歐洲制藥工業(yè)界曾將百萬(wàn)分之一微

7、生物污 染率作為滅菌產(chǎn)品無(wú)菌的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)它和蒸 汽滅菌后產(chǎn)品中微生物存活的概率為10-6 即產(chǎn)品 的無(wú)菌保證值為6 系同一標(biāo)準(zhǔn)的不同表示法 這一標(biāo)準(zhǔn)于1980起收錄于usp 中如今已為世界 各國(guó)普遍接受和采用 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 10 201108 無(wú)菌檢查 基本定義檢查要求無(wú)菌的藥品醫(yī)療器具原料 輔料以及要求無(wú)菌的其他物品是否染有活菌的一 種方法 符合無(wú)菌檢查法的規(guī)定僅表明了供試品在該檢驗(yàn)條 件下未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌和真菌污染 無(wú)菌檢查法是建立在批產(chǎn)品受微生物污染是均勻的 假設(shè)上即使該批產(chǎn)品的污染非

8、常均勻檢出低污 染的概率也是極低的因此無(wú)菌檢查存在風(fēng)險(xiǎn)和 局限性應(yīng)盡量抽取批產(chǎn)品生產(chǎn)開(kāi)始結(jié)束或生產(chǎn) 過(guò)程出現(xiàn)異常情況下的產(chǎn)品進(jìn)行檢查 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 11 201108 藥品生產(chǎn)中的污染來(lái)源 人員 在100級(jí)潔凈區(qū)或萬(wàn)級(jí)背景下的局部100級(jí)潔凈區(qū)人是 無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的主要污染源即使在管理比較到位 生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化程度較好操作人員素質(zhì)較高的企業(yè) 人員操作所致的污染率也超過(guò)70 水源性微生物 絕大多數(shù)為革蘭氏陰性菌不會(huì)形成芽孢不耐熱其 代謝產(chǎn)物及細(xì)胞的尸體及碎片均屬細(xì)胞內(nèi)毒素的污染源 空氣中

9、的微生物基本為革蘭氏陽(yáng)性菌有可能會(huì)形成芽 孢使其耐熱性增大 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 12 201108 無(wú)菌檢查的局限性 無(wú)菌的定義 理論上無(wú)菌沒(méi)有任何活的微生物 實(shí)際上我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活微生物存在 無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100檢驗(yàn) 無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于可能性的判斷 無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性 對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng) 培養(yǎng)條件如溫度和時(shí)間是有限的 我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài) reported by wang yanzhong global manufact

10、uring and supply page 13 201108 無(wú)菌保證工藝 無(wú)菌保證工藝即使產(chǎn)品達(dá)到規(guī)定的無(wú)菌保證水平的 工藝過(guò)程無(wú)菌保證工藝可分為兩大類(lèi)最終滅菌工 藝terminal sterilization process 和非最終菌生產(chǎn)工 藝 aseptic processing 最終滅菌工藝系指將完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌 以殺滅產(chǎn)品中的微生物的工藝由此生產(chǎn)的無(wú)菌制劑 稱(chēng)為最終滅菌無(wú)菌藥品我國(guó)和國(guó)際主要藥典規(guī)定通 過(guò)最終滅菌使這類(lèi)藥品中污染的微生物殘存概率下降 致不高于10-6 的水平以sal10-6表示應(yīng)通過(guò)滅菌 工藝驗(yàn)證確認(rèn)已滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平 reported by wa

11、ng yanzhong global manufacturing and supply page 14 201108 無(wú)菌保證工藝?yán)m(xù) 非最終滅菌工藝系指在無(wú)菌環(huán)境條件下通過(guò)無(wú)菌操 作生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的方法具體就是將組成藥品的原 料和包裝材料分別滅菌或經(jīng)除菌處理在無(wú)菌條件 下將其組裝成成品的工藝經(jīng)該工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制 劑稱(chēng)為非最終滅菌的無(wú)菌藥品世界衛(wèi)生組織歐 盟以及美國(guó)fda等對(duì)非最終滅菌的無(wú)菌藥品的無(wú)菌 保證水平分別作出了規(guī)定目前who 歐盟和我國(guó) 送審稿gmp執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)是95可信限下微生物殘存 概率不超過(guò)01大致相當(dāng)于3000瓶產(chǎn)品中不得有 1瓶染菌的水平美國(guó)fda的標(biāo)準(zhǔn)要求更為嚴(yán)格通 俗的表達(dá)為

12、5000瓶產(chǎn)品中不得有瓶染菌必須通 過(guò)培養(yǎng)基灌裝模擬試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證生產(chǎn)工藝能達(dá)到上述 標(biāo)準(zhǔn) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 15 201108 滅菌的基本原理 1微生物死亡動(dòng)力學(xué) 將微生物殺滅的滅菌法的基本原理都是使細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì) 或核酸發(fā)生不可逆的凝固或破壞使微生物死亡因此 各種滅菌方法使微生物死亡的速度都符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程 以濕熱滅菌為例在特定滅菌溫度下某種微生物孢子的 死亡速度僅與這個(gè)時(shí)刻孢子的濃度有關(guān)用數(shù)學(xué)模型可表 示為lgn lgn -kt 0 n 產(chǎn)品內(nèi)微生物的殘存數(shù) n0 滅菌開(kāi)始時(shí)產(chǎn)品內(nèi)微

13、生物數(shù) t 累計(jì)滅菌時(shí)間 k 常數(shù)與微生物耐熱性滅菌溫度相關(guān) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 16 201108 滅菌的基本原理續(xù) 2 微生物的耐熱參數(shù) 微生物的耐熱參數(shù)簡(jiǎn)稱(chēng)d值是指在特定滅菌條件下 使微生物數(shù)量下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位或殺滅90 所需的時(shí)間 分鐘對(duì)濕熱滅菌工藝而言特定滅菌條件即指滅菌 溫度對(duì)于某些孢子如嗜熱脂肪芽孢桿菌在生理鹽水 中121的濕熱滅菌條件下d值超過(guò)1分鐘微生物孢 子的d值與孢子存在的環(huán)境密切相關(guān)由于微生物變異 的概率較高同一種孢子的不同來(lái)源菌株和制備批次其 d值有可能不同 re

14、ported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 17 201108 滅菌的基本原理續(xù) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 18 201108 滅菌的基本原理續(xù) 3 滅菌率 滅菌率l是表示不同滅菌溫度所對(duì)應(yīng)的滅菌效果的重要 函數(shù)滅菌溫度為t時(shí)的滅菌效果與121下同樣滅 菌時(shí)間的滅菌效果可通過(guò)以下公式進(jìn)行換算 滅菌率l 10 t-121 z 下表給出了濕熱滅菌中以121為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間z 10時(shí)不同溫度下的滅菌率 reported by

15、wang yanzhong global manufacturing and supply page 19 201108 滅菌的基本原理續(xù) 如表所示以121為標(biāo)準(zhǔn)滅菌率定為100時(shí)110 下的滅菌率為008即110下同樣滅菌時(shí)間的滅菌效 果僅為121時(shí)的8 相應(yīng)的121滅菌1分鐘對(duì)微 生物的殺滅效果相當(dāng)于在110下滅菌125分鐘的殺 滅效果當(dāng)以流通蒸汽100滅菌時(shí)若要達(dá)到同 樣殺滅效果則需要滅菌125分鐘 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 20 201108 滅菌的基本原理續(xù) 4 標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 標(biāo)準(zhǔn)滅菌

16、時(shí)間即f 值是指在121下的滅菌時(shí)間它 0 的意義在于將不同滅菌溫度下的滅菌工藝按照滅菌 效果等效的原則換算為121下滅菌所需要的時(shí)間 f0 l t f0 標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 l 特定滅菌溫度下的滅菌率 t 滅菌時(shí)間 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 21 201108 滅菌的基本原理續(xù) 如110下滅菌30分鐘的f 值計(jì)算110的滅菌率 0 為008f 008 30 24分鐘即110下滅菌 0 30分鐘相當(dāng)于121下滅菌24分鐘 f 值是衡量區(qū)分無(wú)菌保證工藝屬于最終滅菌工藝 0 還是非最終滅菌工藝的重要指標(biāo)美

17、國(guó)fda和歐盟 習(xí)慣上都將滅菌f 值是否8分鐘視為區(qū)別最終滅 菌工藝和非最終滅菌生產(chǎn)工藝的標(biāo)志 更準(zhǔn)確地區(qū)分最終滅菌無(wú)菌藥品和非最終滅菌無(wú)菌 藥品的標(biāo)準(zhǔn)是看該產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平是否達(dá)到 10-6 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 22 201108 滅菌的基本原理續(xù) 5 無(wú)菌保證水平 了解了微生物死亡動(dòng)力學(xué)和滅菌工藝的基本概念后就可 以通過(guò)計(jì)算得到某批產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平 lgsal lgn - f d 0 0 我國(guó)和國(guó)際主要藥典規(guī)定最終滅菌工藝生產(chǎn)的藥品的 sal10-6 殘存微生物的概率越低無(wú)菌保證的

18、風(fēng)險(xiǎn)越 低 無(wú)菌保證水平與標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間f 滅菌開(kāi)始時(shí)產(chǎn)品中 0 的污染微生物總數(shù)n 和污染微生物的耐熱參數(shù)d 0 密切相關(guān)該公式是確定滅菌工藝的最重要的理論基礎(chǔ) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 23 201108 滅菌的基本原理續(xù) 假定滅菌開(kāi)始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)n 為 0 100cfu瓶污染微生物的耐熱參數(shù)d為1分鐘要 達(dá)到無(wú)菌保證值不小于6的標(biāo)準(zhǔn)滅菌f 值至少應(yīng)達(dá)到 0 f lgn -lgsald lg10061 8分鐘也 0 0 說(shuō)是需在121下滅菌8分鐘 同樣的產(chǎn)品如果要在110下滅菌則相

19、應(yīng)的滅菌時(shí) 間應(yīng)為t f0 l110 8 008 100分鐘即需在 110下滅菌100分鐘才能達(dá)到藥典規(guī)定的sal10-6 的標(biāo) 準(zhǔn) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 24 201108 滅菌的基本原理續(xù) 若某復(fù)方氨基酸注射液采用11030分鐘的滅菌程序 起始污染微生物仍為100cfu瓶d值為1分鐘則 lgsal lgn - f d lg100- l110 td 2- 0 0 008 301 -04sal 10-04 0398即殘存微生物的 概率為0398 美國(guó)藥典根據(jù)滅菌工藝提供的f 值最終滅菌工藝進(jìn)

20、一 0 步分為殘存概率滅菌和過(guò)度殺滅滅菌工藝 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 25 201108 滅菌的基本原理續(xù) 殘存概率滅菌工藝 美國(guó)藥典定義的殘存概率滅菌工藝指f 值8分鐘但 0 12分鐘的濕熱滅菌程序適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn) 品如復(fù)方氨基酸注射液脂肪乳注射液葡萄糖注射 液和含維生素等的小容量注射液對(duì)殘存概率滅菌工藝 而言產(chǎn)品滅菌前污染微生物量bioburden及污染微 生物的耐熱性是確定滅菌工藝是否提供足夠無(wú)菌保證水 平的關(guān)鍵因素因此生產(chǎn)工藝過(guò)程應(yīng)當(dāng)將避免產(chǎn)品被 耐熱菌污染放在首位而不是僅依賴(lài)

21、最終滅菌過(guò)程殺死 污染微生物 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 26 201108 滅菌的基本原理續(xù) 同時(shí)殘存概率滅菌工藝對(duì) 滅菌設(shè)備的熱分布均勻性要 求較高對(duì)滅菌程序工藝參 數(shù)控制的準(zhǔn)確度也要求較高 需要對(duì)滅菌過(guò)程作精確的控 制總之殘存概率滅菌工 藝應(yīng)從滅菌前微生物污染控 制和滅菌過(guò)程控制兩方面入 手使得在滅菌f 值較低的 0 情況下也能確保達(dá)到藥典規(guī) 定的無(wú)菌保證水平 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 27

22、201108 滅菌的基本原理續(xù) 過(guò)度殺滅滅菌工藝 過(guò)度殺滅工藝是指f 值12分鐘的滅菌工藝熱穩(wěn) 0 定性很好的產(chǎn)品如生理鹽水以及包裝材料和生產(chǎn)設(shè) 備等的滅菌通常采用過(guò)度殺滅工藝采用過(guò)度殺 滅滅菌工藝時(shí)即使不考慮產(chǎn)品滅菌前的污染狀況 也能保證無(wú)菌保證水平10-6 而且滅菌程序參數(shù) 的寬容度相對(duì)較大對(duì)滅菌設(shè)備的熱分布及滅菌過(guò) 程控制精確度相對(duì)于殘存概率滅菌工藝的要求較低 當(dāng)然這并不意味著生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)污染可以完全不 加控制從控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染的角度也應(yīng)當(dāng)遵 循工藝衛(wèi)生規(guī)范控制產(chǎn)品的微生物污染 reported by wang yanzhong global manufacturing and sup

23、ply page 28 201108 滅菌方法的選擇 無(wú)菌保證工藝選擇的原則是應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌保證水平高 的最終滅菌工藝只有在經(jīng)充分的工藝研究證明產(chǎn)品無(wú)法 耐受各種最終滅菌工藝而且臨床確實(shí)需要該注射劑的前 提下才能選擇非最終滅菌工藝歐盟歐洲藥品評(píng)價(jià)局 emea 在其規(guī)范性文件 選擇滅菌方法決策樹(shù)中將水 溶性藥品無(wú)菌保證工藝分為 1 滅菌條件為12115分鐘的濕熱滅菌工藝 2 滅菌f 值 分鐘sal10-6 的濕熱滅菌工藝 0 3 采用微生物截留過(guò)濾器的除菌過(guò)濾工藝 4 需要采用無(wú)菌原料和預(yù)先滅菌的包裝材料進(jìn)行無(wú)菌配制 和灌裝的工藝 reported by wang yanzhong global

24、 manufacturing and supply page 29 201108 滅菌方法的選擇 能否采用121 15分鐘濕熱滅菌 否 是 能否采用f 8的濕熱滅菌 12115分 0 -6 以達(dá)到sal10 鐘濕熱滅菌 否 是 能否對(duì)藥液 除菌過(guò)濾 采用f08 的 濕熱滅菌 是 否 以 達(dá) 到 -6 sal10 無(wú)菌原料無(wú) 菌配制 藥液除菌過(guò) 無(wú)菌灌封 濾及無(wú)菌灌 封 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 30 201108 三濕熱滅菌工藝微生物學(xué)驗(yàn)證的 方法 reported by wang yanzho

25、ng global manufacturing and supply page 31 201108 工藝驗(yàn)證的目的 一般理化項(xiàng)目如含量ph相對(duì)密度等均可以用 數(shù)值表述其變化通常是連續(xù)的過(guò)程即可以從 少量樣品的結(jié)果可靠地推測(cè)出整體的結(jié)果與理 化檢驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的無(wú)菌檢查其結(jié)果只有陽(yáng)性或陰 性?xún)煞N狀態(tài)因此從少量樣品的結(jié)果推測(cè)整體 的結(jié)果存在很大的限制即基于抽樣檢驗(yàn)的無(wú)菌 檢查存在明顯的局限性 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 32 201108 濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的前提 在進(jìn)行濕熱滅菌工藝驗(yàn)證前必須滿足下列條件 1

26、 設(shè)備的安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)已經(jīng)完成 2 相關(guān)的sop已經(jīng)生效 3 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝步驟已經(jīng)批 準(zhǔn) 4 相關(guān)批記錄已經(jīng)生效 5 設(shè)備的空載滿載熱分布已經(jīng)成功完成冷點(diǎn)已經(jīng)確 定 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 33 201108 濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的前提續(xù) 6 真空泄漏和保壓測(cè)試已經(jīng)成功完成 7 濕熱滅菌程序和參數(shù)已經(jīng)確定 8 相關(guān)儀表的校驗(yàn)已經(jīng)完成 reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 34 201108 通常驗(yàn)證方案包括以下內(nèi)容 1最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗(yàn) 應(yīng)根據(jù)滿載熱分布試驗(yàn)的結(jié)果制定熱穿透試驗(yàn)方案 熱穿透試驗(yàn)的目的是獲取不同位置的產(chǎn)品在滅菌過(guò) 程中實(shí)際達(dá)到的溫度和f 值從而了解不同位置的 0 產(chǎn)品之間以及與日常生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)滅菌設(shè)備記錄的 溫度和f 值之間的差異 0 應(yīng)至少進(jìn)行最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗(yàn) 有多種裝量規(guī)格的產(chǎn)品時(shí)應(yīng)至少分別進(jìn)行最小和 最大裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn) reported by wang yanzhong global manufacturing and supply page 35 201108 通常