藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元[1]

1、藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1藥代動力學參數(shù)的計算問題藥代動力學參數(shù)的計算問題安徽藥物臨床評價中心安徽藥物臨床評價中心Tel: Email: http/藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1一一 藥代動力學的一般計算問題藥代動力學的一般計算問題 1 1 計算軟件計算軟件 國外國外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等等. . 數(shù)據(jù)嚴謹全面數(shù)據(jù)嚴謹全面. . 要求用戶選擇數(shù)學模型要求用戶選擇數(shù)學模型, ,并給出初值并給出初值. . 國內(nèi)國內(nèi):DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1:DAS2

2、.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等等. . 人性化高人性化高, ,切合實用切合實用. . 根據(jù)數(shù)據(jù)特點自動選擇數(shù)學模型根據(jù)數(shù)據(jù)特點自動選擇數(shù)學模型. . 首先用殘差法自動計算初值首先用殘差法自動計算初值. . 給出給出3 3種房室種房室3 3種權重種權重, ,共共9 9種計算結(jié)果及圖形種計算結(jié)果及圖形. . 提示其中二種最佳結(jié)果提示其中二種最佳結(jié)果, ,以便選用以便選用. . 注意注意: :合法性合法性, ,合理性合理性, ,公認性公認性. .藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 2 2 評價指標評價指標( (權重的意義權重的意義) ) 權重涉及曲線擬合的目標函數(shù)權重涉及曲線擬合

3、的目標函數(shù), , 誤差平方和最小時誤差平方和最小時, ,點線擬合最好點線擬合最好( (最小二乘方原則最小二乘方原則) ) PTPT曲線有曲線有C-TC-T曲線及曲線及l(fā)nC-TlnC-T兩種兩種. . 1)1)相對誤差平方和相對誤差平方和(RE)(RE) RE=(-) RE=(-)2 2 =(C-Ce)=(C-Ce)2 2* *1/C1/C2 2 W=1/C W=1/C2 2(1/CC):(1/CC):反映反映lnC-TlnC-T曲線的擬合情況曲線的擬合情況. . C=0, C=0,或或Ce0Ce0為時為時, ,應校正為應校正為Cmin/100.Cmin/100.以免分母為以免分母為0 0 1

4、00100差差1010與與1 1差差0.10.1的重要性相同的重要性相同( (相對誤差均為相對誤差均為10%),10%), 故照顧低濃度點多故照顧低濃度點多,T1/2,T1/2較準確較準確, ,峰點誤差較大峰點誤差較大. .C CC-CeC-Ce藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 2)2)絕對誤差平方和絕對誤差平方和(AE)(AE) AE=(C-Ce) AE=(C-Ce)2 2 =(C-Ce) =(C-Ce)* *112 2 W=1:W=1:反映反映C-TC-T曲線的擬合情況曲線的擬合情況. . 100 100差差1 1 與與 1 1差差1 1 的重要性相同的重要性相同( (絕對誤差均為絕對誤差

5、均為1), 1), 故照顧高濃度點多故照顧高濃度點多, ,峰點較準確峰點較準確,T1/2,T1/2誤差較大誤差較大. . 3)3)權重取權重取1/C1/C 是折中辦法是折中辦法, ,缺乏數(shù)學意義缺乏數(shù)學意義, ,較少用較少用. . 4)4)權重取權重取1/SD1/SD SDSD大則數(shù)據(jù)誤差大大則數(shù)據(jù)誤差大, ,權重應較小權重應較小, ,思路合理思路合理, , 但一條曲線無法計算但一條曲線無法計算SD,SD,故只用于于群體藥代學故只用于于群體藥代學. . 注意注意: :權重不同權重不同, ,所得參數(shù)也可能有差別所得參數(shù)也可能有差別. . 因此同批資料應采用同一房室數(shù)及同一權重因此同批資料應采用同

6、一房室數(shù)及同一權重. . 藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元13 3 數(shù)據(jù)處理中的問題數(shù)據(jù)處理中的問題 異常點可考慮不用異常點可考慮不用, ,該點要加括號該點要加括號, ,并說明理由并說明理由 每條曲線中只能有一個點不用每條曲線中只能有一個點不用. .1)1)離群值離群值: : 同時間點的同時間點的 M M2.5SD 2.5SD 之外者之外者, ,可加可加( (不用不用).). 但該點在前后點之中間者但該點在前后點之中間者, ,則應留用則應留用. .2)2)中間缺失數(shù)據(jù)中間缺失數(shù)據(jù): : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或測不出或測不出. . 允許說明理由允許說明理由, ,該點加括號該點加括號,

7、,不用不用. .3)3)滯后現(xiàn)象滯后現(xiàn)象: : 腸道吸收腸道吸收, ,緩釋制劑崩解過慢緩釋制劑崩解過慢. . ” ”滯后時間滯后時間(lagT)(lagT)”是藥代學參數(shù)之一是藥代學參數(shù)之一. . 嚴格地說嚴格地說, ,所有藥物均有一定的滯后所有藥物均有一定的滯后. . 藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 4)4)尾點反跳尾點反跳: : 尾點對終末半衰期影響很大尾點對終末半衰期影響很大, ,反跳點寧可不用反跳點寧可不用5)5)尾點測不出尾點測不出: : 尾點血濃低于最低限尾點血濃低于最低限LLOQLLOQ時時 不應當作零不應當作零, ,也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均.

8、. 應由終末端鈄率應由終末端鈄率zetazeta按按lnC-TlnC-T回歸求推算值回歸求推算值CnzCnz Cnz LLOQ Cnz LLOQ時用時用LLOQLLOQ為預期值為預期值 Cnz LLOQ Cnz 低限低限取低限值取低限值推算點推算點 低限低限取推算點取推算點不計該點不妥不計該點不妥相當于取均數(shù)相當于取均數(shù)平臺假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺假象離群值離群值可不計可不計未測出之點未測出之點可測出之點可測出之點最低檢出限最低檢出限 LLOQLLOQ滯后現(xiàn)象滯后現(xiàn)象尾點反跳尾點反跳推算點推算點藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 4 4 房室模型房室模型 1) 1) 一級參數(shù)一級參數(shù)

9、 擬合數(shù)學模型所用的參數(shù)擬合數(shù)學模型所用的參數(shù) 宏參數(shù)宏參數(shù)(MacroMath)(MacroMath) 易算初值易算初值 靜注及靜滴靜注及靜滴 非靜注非靜注 一室一室 K,ke, ke,G,kaK,ke, ke,G,ka 二室二室 A,B, A,B,G,ka, A,B, A,B,G,ka, 三室三室 A,B,G, A,B,G, 一般不用三室一般不用三室 C=AC=A* *e e-t-t+B+B* *e e-t-t(+G(+G* *e e-t-t)-G)-G* *e e-kat-kat 微參數(shù)微參數(shù)(MicroMath)(MicroMath)k k1010 k k2121 k k1212 k

10、k1313 k k3131 ka ka V V 難算初值難算初值 kakak k1010k k1212k k2121k k3131k k1313V V1 1V V2 2V V3 3藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 2) 2) 二級二級參數(shù)參數(shù) 由一級參數(shù)計算所得的參數(shù)由一級參數(shù)計算所得的參數(shù) V,CL V,CL ( (非靜注時非靜注時, ,吸收分值吸收分值F F未知未知, ,改用改用V/F,CL/F)V/F,CL/F) lagT lagT ( (非靜注時非靜注時, ,嚴格地說嚴格地說, ,總有滯后時間總有滯后時間) ) AUC AUC(0-t)(0-t),AUC,AUC(0-) (0-) (

11、(根據(jù)方程由積分法算出根據(jù)方程由積分法算出) ) RE,AE,R RE,AE,R2 2,AIC,t,AIC,t1/21/2,t,t1/21/2, ,t t1/21/2, , t t1/21/2kaka, , 3) 3) 擴充的參數(shù)擴充的參數(shù) AUC% (AUCAUC% (AUC(0-t)(0-t)占占AUCAUC(0-)(0-)的百分比的百分比) ) R:C/Ce (R:C/Ce (實測實測C C與擬合與擬合C C的相關系數(shù)的相關系數(shù)) ) C C0 0 ( (根據(jù)方程算出的零時血藥濃度根據(jù)方程算出的零時血藥濃度) ) SBC ( SBC (施貝氏判據(jù)施貝氏判據(jù)) ) 注意注意:AUC.AUC

12、:AUC.AUCi i 由于算法不同由于算法不同, ,常有一定差別常有一定差別. .藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 5 5 統(tǒng)計矩統(tǒng)計矩1)1)傳統(tǒng)參數(shù)傳統(tǒng)參數(shù) 注意勿與房室參數(shù)混淆注意勿與房室參數(shù)混淆. . Cmax,Tmax,AUCCmax,Tmax,AUC實測值實測值, ,單純梯形法單純梯形法simplex trapezoid AUC AUC(0-t) (0-t) = (C= (C2 2+C+C1 1)(t)(t2 2-t-t1 1)/2)/2 AUC AUC(0-)(0-) = AUC = AUC(0-t)(0-t)+ +尾面積尾面積(Cn/(Cn/z z) ) MRT,MRTi,V

13、RT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)2)擴充參數(shù)擴充參數(shù) 尾點異常時尾點異常時NOLINNOLIN對對zeta(z)zeta(z)進行了校正進行了校正. . 現(xiàn)加符號現(xiàn)加符號z,z,以免與統(tǒng)計矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆以免與統(tǒng)計矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆. . z(zeta),Nz ( z(zeta),Nz (終末速率常數(shù)終末速率常數(shù), ,及其組合號及其組合號) ) Cnz,t1/2z ( Cnz,t1/2z (終末點血藥濃度及其半衰期終末點血藥濃度及其半衰期) ) AUCz,AUCzi,AUCz% ( AUCz,AUCzi,AU

14、Cz% (用用z z計算的計算的AUCAUC及及AUCz/AUCziAUCz/AUCzi的的%)%) Vz,CLz ( Vz,CLz (用用z z計算的表觀容積及清除率計算的表觀容積及清除率) ) LTs,kas ( LTs,kas (統(tǒng)計矩估算的統(tǒng)計矩估算的lagT,ka)lagT,ka) C0s,Ns ( C0s,Ns (統(tǒng)計矩估算零時血藥濃度統(tǒng)計矩估算零時血藥濃度, ,及其組合號及其組合號) )CCC C藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元13)3)統(tǒng)計矩校正的統(tǒng)計矩校正的zetazeta及及NzNz zeta zeta終末速率常數(shù)終末速率常數(shù): : NOLINNOLIN用最后用最后5 5點目

15、測估算點目測估算 DASDAS用最后用最后5 5點各種組合點各種組合, ,即即23,124,125,134,135,145,23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此在此1515種組合中取相關系數(shù)最大者種組合中取相關系數(shù)最大者 終末端最佳組合號為終末端最佳組合號為NzNz 終末端鈄率為終末端鈄率為z(zeta)z(zeta) 終末端半衰期為終末端半衰期為t t1/21/2z z 推算的終末點濃度為推算的終末點濃

16、度為CnzCnz AUC AUC的尾區(qū)面積為的尾區(qū)面積為Cnz/zCnz/z 4)lagTs,C04)lagTs,C0s s及其組合號及其組合號NsNs 用前端用前端2-42-4點估算點估算TlagTlag或或C0C0 x xCCC C藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元15 5 曲線下面積曲線下面積 AUC AUC 的計算的計算1) 1) 統(tǒng)計矩統(tǒng)計矩 梯形法計算梯形法計算AUCzAUCz(0-t)(0-t), ,注意前端注意前端C0s,lagTs C0s,lagTs 加尾得加尾得AUCzAUCz(0-)(0-), , ( = AUCz( = AUCz(0-t)(0-t)+Cnz/z)+Cnz/z

17、) 2) 2) 房室法房室法 AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 用由方程用積分法計算用由方程用積分法計算. . AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 據(jù)據(jù)NOLIN,NOLIN,用房室擬合濃度以用房室擬合濃度以 梯形法計算梯形法計算AUCAUC (0-t)(0-t) 加加尾得尾得AUCAUC p p(0-),(0-),( = AUC( = AUC p p(0-t)(0-t)+Cnp/+Cnp/) ) AUC AUC 根據(jù)根據(jù)NOLINNOLIN方式方式 用房室擬合濃度以梯形法計算用房室擬合濃度以梯形法計算AUCAUC (0

18、-t)(0-t) 加加z z尾得尾得AUCAUC (0-),(0-),( = AUC( = AUC (0-t)(0-t)+Cnp/zeta)+Cnp/zeta)藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 曲線下面積曲線下面積 AUC尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不

19、一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAU

20、CsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z

21、 z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一

22、定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAU

23、CiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點

24、定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTl

25、ag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAU

26、CsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為前端應為TlagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z尾點取擬合值尾點取擬合值實測值易出錯實測值易出錯AUC( 0-t )AUCz( 0-t )AUC( 0-)AUCz( 0-)Cmax,Tmax 統(tǒng)計矩法統(tǒng)計矩法Cp,Tp 房室法房室法前端應為前端應為Tla

27、gTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計更不可不計, ,最后最后3-53-5點定點定z z藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元16 6 表觀分布容積表觀分布容積 V V 的計算的計算 1)1)有兩種表達單位有兩種表達單位 以以kgkg計算計算(2 L/kg),(2 L/kg),以人計算以人計算(120 L)(120 L) 2)2)非靜注者用非靜注者用V/FV/F表示表示, ,靜注也可用靜注也可用V/F(V/F(此時此時F=1)F=1) F F是未知的吸收率是未知的吸收率,D,D是進入機體的劑量是進入機體的劑量 因因V=DV=D* *F/AUCF/AUC(0-)(0-)/ /, ,故故V/F=D

28、/AUCV/F=D/AUC(0-)(0-)/ / 3)3)有三種計算方式有三種計算方式 統(tǒng)計矩統(tǒng)計矩: : V/F = D/(AUCV/F = D/(AUC(0-t)+Cn(0-t)+Cn/ /) ) V/Fz V/Fz = D/(AUCz= D/(AUCz(0-t)+Cnz(0-t)+Cnz/z)/z) 房室法房室法: : V/FV/F =D/AUC=D/AUC(0-)(0-)/ /,D/AUC,D/AUC(0-)(0-)/ / 4)V4)V與與V1 V1 一室者一室者V1V1即即V, V, 二三室者用二三室者用V1,V2.V3V1,V2.V3藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元17 7 房室數(shù)判

29、定問題房室數(shù)判定問題 AIC(AIC(Akaikes information Criterion,赤池判據(jù)赤池判據(jù)) ) AIC = NAIC = N* *ln(WE) + 2Pln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施施- -貝氏判據(jù)貝氏判據(jù)) ) SBC = NSBC = N* *ln(WE) + ln(N)ln(WE) + ln(N)* *P P P P是參數(shù)個數(shù)是參數(shù)個數(shù),N,N是點數(shù)是點數(shù),WE,WE是加權誤差平方和是加權誤差平方和 AIC AIC 與房室數(shù)與房室數(shù), ,時間點數(shù)有關時間點數(shù)有關.

30、 .比較全面比較全面 SBC SBC 對實測點數(shù)更為重視對實測點數(shù)更為重視.NONLIN.NONLIN己收載己收載 1) 1) 判據(jù)小的房室為好判據(jù)小的房室為好. .判據(jù)為負時越負越好判據(jù)為負時越負越好 2) 2) 在在F F檢驗無統(tǒng)計意義時檢驗無統(tǒng)計意義時, ,取較少的房室數(shù)取較少的房室數(shù) 3) 3) 各例房室數(shù)不同時各例房室數(shù)不同時, ,取多數(shù)的最佳房室數(shù)取多數(shù)的最佳房室數(shù) 藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元18 8 藥代參數(shù)的劑量間線性關系藥代參數(shù)的劑量間線性關系 1)1)與劑量的關系與劑量的關系 劑量間劑量間RSD(=SD/MRSD(=SD/M* *100)100)小于小于30%30%者基

31、本無關者基本無關 (1)(1)基本無關者基本無關者 t t1/21/2,tmax,V1/F,lagT ,tmax,V1/F,lagT (2) (2)可能有關者可能有關者 t t1/21/2,MRT,MRT, ,CL/FCL/F (3) (3)肯定有關者肯定有關者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)2)線性關系線性關系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈直線正比增高參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈直線正比增高 3)3)非線性關系非線性關系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈曲線正比增高參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈曲線正比增高 大劑量組增高特別大大劑量組增高特別大.

32、.提示該藥有限速消除提示該藥有限速消除. . CL/F CL/F的的RSDRSD如大于如大于30%,30%,往往是非線性關系往往是非線性關系藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 二二 藥代計算中的特殊問題藥代計算中的特殊問題1 1 多次給藥問題多次給藥問題 1 1 滯后時間滯后時間TlagTlag 不用不用C0C0計算計算, ,用用CCminCCmin計算計算 2 2 系數(shù)系數(shù)A,B,GA,B,G 應乘應乘(1-e(1-e-tau-tau),tau),tau是用藥間隔時間是用藥間隔時間 3 AUC3 AUC tau tau時間內(nèi)的梯形法時間內(nèi)的梯形法AUCAUC是是AUCi AUCi 4 4 計算

33、穩(wěn)態(tài)計算穩(wěn)態(tài)時時AUCss,AUCss,平均濃度平均濃度Cav,Cav,波動度波動度DFDF AUCss AUCss 用給藥間隔時間用給藥間隔時間內(nèi)的梯形法計算內(nèi)的梯形法計算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCminCmin時有時有l(wèi)agTlagT波動度波動度DF=(Cmax-Cmin)/CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCss平均濃度平均濃度CavCavCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/CminCmin時有時有l(wèi)agTlagT

34、藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 2 類似內(nèi)源物的問題類似內(nèi)源物的問題1.1.藥物類似或等同內(nèi)源物時藥物類似或等同內(nèi)源物時, ,終末半衰期往往很長終末半衰期往往很長. . 2.2.房室模型擬合房室模型擬合, ,常為多室模型常為多室模型. .3.3.應取內(nèi)源物進行應取內(nèi)源物進行24h24h的血濃檢測的血濃檢測, ,作為校正作為校正. .4.4.注意單純用給藥前血濃進行校正注意單純用給藥前血濃進行校正, ,是不妥的是不妥的. .5.5.注意該藥往往有多種代謝物質(zhì)注意該藥往往有多種代謝物質(zhì). .6.6.研究時應盡量多取檢測點數(shù)研究時應盡量多取檢測點數(shù). .7.7.校正后出現(xiàn)負值應予舍去校正后出現(xiàn)負值

35、應予舍去. .低于低于LLOQLLOQ者則應舍去者則應舍去實測值實測值校正值校正值內(nèi)源物內(nèi)源物藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 3 3 緩釋制劑的釋放速率緩釋制劑的釋放速率(Kr)(Kr)問題問題 Kr ka keKr ka ke 常被誤認為吸收很慢常被誤認為吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其實藥物本身未變其實藥物本身未變, ,其吸收和消除與普通制劑是一樣的其吸收和消除與普通制劑是一樣的. . 只因是緩釋劑只因是緩釋劑, ,釋放一點吸收一點釋放一點吸收一點. .開始藥少開始藥少, ,消除少消除少, ,血濃漸上升血濃漸上升; ;血濃漸高血濃漸高, ,消除漸多消除漸多, ,一面釋放吸收一面釋放

36、吸收, ,一面消除一面消除, ,達到平衡達到平衡; ;以后以后, ,釋放漸少釋放漸少, ,血濃才慢慢下降血濃才慢慢下降. . 所以主導血濃的因素是釋放速率所以主導血濃的因素是釋放速率. .緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑釋放釋放部位部位胃腸胃腸粘膜粘膜體體液液緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 4 4 雙峰現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象 1 1 確認非數(shù)據(jù)波動確認非數(shù)據(jù)波動 應有連續(xù)五點呈應有連續(xù)五點呈V V字形字形, ,否則可能是實驗誤差否則可能是實驗誤差. . 各例峰時間基本相近各例峰時間基本相近. . 2 2 雙峰的正規(guī)模型計算雙峰的正規(guī)模型計

37、算 由藥理專業(yè)確定模型由藥理專業(yè)確定模型 1) 1) 重復吸收重復吸收( (膽腸循環(huán)膽腸循環(huán), ,胃腸循環(huán)胃腸循環(huán)) ) 2) 2) 多處吸收多處吸收( (胃胃, ,十二指腸十二指腸, ,空腸空腸, ,回腸回腸, ,結(jié)腸結(jié)腸) ) 3) 3) 其他其他( (蛋白結(jié)合影響蛋白結(jié)合影響. .皮膚用藥皮膚用藥.等等) ) 3 3 一房室模型的雙峰簡化計算一房室模型的雙峰簡化計算 其消除速率理應不變其消除速率理應不變. .先由尾端算消除速率先由尾端算消除速率zeta(k).zeta(k). 先用第一峰作單峰一房室擬合曲線先用第一峰作單峰一房室擬合曲線, ,計算計算ka,LTka,LT初值初值 再算再算kaka2 2,LT,LT2 2,F,F2 2初值初值( (第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同) ) 最后進行全面非線性最小二乘方曲線擬合最后進行全面非線性最小二乘方曲線擬合CCC藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元1 CCC C)()()(k)-V(kaDFkaC)()(222)()(22tlagtkatlagtktlagtkatlagtke