羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA課件

1、羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA羥甲基戊二酸輔酶羥甲基戊二酸輔酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)HMG-CoA親脂性親脂性CYP450抑制劑存在抑制劑存在時(shí)濃度增加時(shí)濃度增加是是3A4/2D6是是洛伐他汀洛伐他汀是是3A4是是普伐他汀普伐他汀否否無無否否阿伐他汀阿伐他汀是是3A4是是西立伐他汀西立伐他汀是是3A4/2C8是是氟伐他汀氟伐他汀是是2C9是是羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA紅霉素紅霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性 73歲男性使用洛伐他汀歲男性使用洛伐他汀20mg/日日7年被給予年被給予6療程紅霉素（療程紅霉素（2周內(nèi)周內(nèi)9

2、g）用于預(yù)防亞急性）用于預(yù)防亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（鑲齒冠、補(bǔ)牙）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（鑲齒冠、補(bǔ)牙） 最后最后1劑紅霉素后劑紅霉素后1日：周身肌肉無力，食日：周身肌肉無力，食欲減退，惡心，嘔吐欲減退，惡心，嘔吐Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA紅霉素紅霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性（續(xù)）（續(xù)） 最后最后1劑紅霉素劑紅霉素4日后以主訴肌肉無力和腹日后以主訴肌肉無力和腹脹入急診室脹入急診室 產(chǎn)生橫紋肌溶解，急性腎功能衰竭，胰腺產(chǎn)生橫紋肌溶解，急性腎功能衰竭，胰腺炎，腸梗阻和升高的肝功能測(cè)試值（好消炎，腸梗阻

3、和升高的肝功能測(cè)試值（好消息？他的總膽固醇為息？他的總膽固醇為113mg/dl） 他在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（他在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（ICU）中度過了）中度過了10天，天，但幸存下來但幸存下來Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA食品藥品監(jiān)督管理局（美國）食品藥品監(jiān)督管理局（美國）近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改 臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)中，6%使用辛伐他汀使用辛伐他汀80mg/日日+胺碘酮的病人報(bào)告肌?。ㄒ种瓢返馔牟∪藞?bào)告肌病（抑制CYP2D6？）？） 當(dāng)戊脈安與辛伐他汀當(dāng)戊脈安與辛伐他汀20-80mg/日聯(lián)合使

4、用日聯(lián)合使用時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍（但風(fēng)險(xiǎn)小于倍（但風(fēng)險(xiǎn)小于1%) CYP3A4強(qiáng)效抑制劑增加辛伐他汀引起的強(qiáng)效抑制劑增加辛伐他汀引起的肌病的風(fēng)險(xiǎn)肌病的風(fēng)險(xiǎn)羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA食品藥品監(jiān)督管理局（美國）食品藥品監(jiān)督管理局（美國）近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改 避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制劑，蛋白水解酶抑制劑，紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升升/日）日） 避免劑量高于避免劑量高于10mg/日的辛伐他汀與以下日的辛伐他汀

5、與以下藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸 避免劑量高于避免劑量高于20mg/日的辛伐他汀與以下日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它CYP2D6抑制劑？硫氮酮？）抑制劑？硫氮酮？）羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性 在一項(xiàng)在一項(xiàng)4種方法的隨機(jī)交叉研究中，種方法的隨機(jī)交叉研究中，10位健位健康的受試者使用：康的受試者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀單獨(dú)使用洛伐他汀或普伐他汀單獨(dú)使用 每種史達(dá)丁類藥在預(yù)先使用硫氮酮每種史達(dá)丁類藥在預(yù)先使用硫氮酮2

6、40mg/日日2周后使用周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲線下面積（硫氮酮使洛伐他汀曲線下面積（AUC）增）增加加257%；對(duì)普伐他汀無作用；對(duì)普伐他汀無作用Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性洛伐他汀：數(shù)量級(jí)的高度可變性Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.洛伐他汀曲線下面積（洛伐他汀曲線下面積（AUC）10008006004002000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8

7、 9 10 均值均值羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+BA+B開具處方者的知識(shí)開具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素患者風(fēng)險(xiǎn)因素遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)患者教育患者教育監(jiān)控監(jiān)控?zé)o不良無不良 藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物使用藥物使用羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoACYP450系列藥物代謝同功酶的系列藥物代謝同功酶的人種差異人種差異同功酶同功酶人種差異人種差異CYP2C9在在1-5%的高加索人、的高加索人、正常范圍

8、正常范圍3210血清促甲狀腺激素血清促甲狀腺激素甲狀腺素單獨(dú)甲狀腺素單獨(dú)甲狀腺素甲狀腺素+ +鈣鈣Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA利托那韋利托那韋（商品名（商品名Norvir）+阿普唑侖（阿普唑侖（商品商品名名Xanax）-時(shí)間依賴性相互作用時(shí)間依賴性相互作用- 8位健康受試者單獨(dú)使用位健康受試者單獨(dú)使用1mg阿普唑侖，及與利托阿普唑侖，及與利托那韋（那韋（48小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi)4劑）一劑）一同使用同使用 利托那韋利托那韋 阿普唑侖半阿普唑侖半衰期、曲線下面積衰期、曲線下面積（AUC）、鎮(zhèn)靜作用）、鎮(zhèn)靜作用 之前對(duì)于長(zhǎng)期利托

9、那韋的之前對(duì)于長(zhǎng)期利托那韋的研究發(fā)現(xiàn)其研究發(fā)現(xiàn)其 阿普唑侖阿普唑侖的藥效的藥效Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.阿普唑侖曲線下面積（阿普唑侖曲線下面積（AUCAUC）6004002000阿普唑侖單獨(dú)阿普唑侖單獨(dú) 阿普唑侖阿普唑侖+ +利托那韋利托那韋羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA早晨飲用葡萄柚汁：早晨飲用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅夜晚洛伐他汀水平小幅 1616位受試者在每日上位受試者在每日上午飲用葡萄柚汁午飲用葡萄柚汁3 3日后，日后，在下午使用洛伐他汀在下午使用洛伐他汀40mg40mg 洛伐他汀曲線下面積洛

10、伐他汀曲線下面積（AUCAUC）增加一倍）增加一倍 （范圍：（范圍：1.2-4.31.2-4.3倍）倍）洛伐他汀曲線下面積（洛伐他汀曲線下面積（AUCAUC）200150100 50 0洛伐他汀洛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀+ +葡萄柚汁葡萄柚汁Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA不同的葡萄柚產(chǎn)品含有不同的葡萄柚產(chǎn)品含有不等量的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制劑抑制劑注意：注意：每種每種類型內(nèi)類型內(nèi)的較大的較大可變性，除外熱帶紅寶可變性，除外熱帶紅寶石（石（5至至9批批/每種類型來每種類型來源）

11、源）5040302010 0（佛羅里達(dá)粉紅：范圍（佛羅里達(dá)粉紅：范圍1.41.4到到45.245.2）67-dihydroxybergamotin葡萄柚汁類型葡萄柚汁類型佛羅里達(dá)白（熱帶黃金）佛羅里達(dá)白（熱帶黃金） 佛羅里達(dá)白（手工擠壓）佛羅里達(dá)白（手工擠壓） 佛羅里達(dá)粉紅（熱帶紅寶石）佛羅里達(dá)粉紅（熱帶紅寶石）佛羅里達(dá)粉紅（手工擠壓）佛羅里達(dá)粉紅（手工擠壓） 德克薩斯星（手工擠壓）德克薩斯星（手工擠壓） 冰凍再生（冰凍再生（6 6種品牌）種品牌）SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.羥甲基戊二酸輔酶AHMGC

12、oA藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+BA+B開具處方者的知識(shí)開具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用藥物使用患者教育患者教育監(jiān)控監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990無不良無不良 藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA抗生素影響口服避孕藥的藥效嗎？抗生素影響口服避孕藥的藥效嗎？ 對(duì)于對(duì)于199199篇（篇（1966-19991966-1999）文獻(xiàn)的分析）文獻(xiàn)的分析 利福平明顯降低口服避孕藥的藥效利福平明顯降低口服避孕藥的藥效 這一

13、結(jié)果對(duì)于其它抗生素的意義是不明的這一結(jié)果對(duì)于其它抗生素的意義是不明的 一些病人使用抗生素（如：四環(huán)素、青霉一些病人使用抗生素（如：四環(huán)素、青霉素）后，體內(nèi)乙炔雌二醇的濃度顯著降低素）后，體內(nèi)乙炔雌二醇的濃度顯著降低 這些病人無法預(yù)先識(shí)別，因此應(yīng)對(duì)這一情這些病人無法預(yù)先識(shí)別，因此應(yīng)對(duì)這一情況加以注意況加以注意Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+BA+B開具處方者的知識(shí)開具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用藥物使

14、用患者教育患者教育監(jiān)控監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990無不良無不良 藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA陰道密康唑（陰道密康唑（霉可唑霉可唑 ）提高華法令的藥效提高華法令的藥效 穩(wěn)定使用華法令的穩(wěn)定使用華法令的5353歲婦女開始使用歲婦女開始使用密康唑（每日密康唑（每日200mg200mg陰道片劑）陰道片劑） 第第3 3日出現(xiàn)瘀斑日出現(xiàn)瘀斑 激發(fā)、去激發(fā)、再激發(fā)、去激發(fā)、再激發(fā)試驗(yàn)陽性激發(fā)試驗(yàn)陽性 報(bào)告的與苊香豆醇報(bào)告的與苊香豆醇一同使用引起的相一同使用引起的相似病例似病例國際標(biāo)

15、準(zhǔn)化比值國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0使用密康唑之前使用密康唑之前 使用密康唑之后使用密康唑之后Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA密康唑口腔凝膠密康唑口腔凝膠明顯提高華法令藥效明顯提高華法令藥效 5例開始使用密康例開始使用密康唑唑7-15日后國際標(biāo)日后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（準(zhǔn)化比值（INR）明顯明顯的病例的病例 5位病人中的位病人中的4位位發(fā)生出血發(fā)生出血 密康唑可能被吞咽密康唑可能被吞咽并被吸收并被吸收國際標(biāo)準(zhǔn)化比值國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INRINR基線值基線值INR

16、INR峰值峰值1816141210 8 6 4 2 0Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA奈法唑酮奈法唑酮（英文商品名（英文商品名Serzone）+辛伐他汀辛伐他?。ㄓ⑽纳唐访ㄓ⑽纳唐访鸝ocor） 肌炎肌炎 44歲男性使用辛伐他汀歲男性使用辛伐他汀40mg/日開始使用日開始使用奈法唑酮奈法唑酮200mg/日日 30日后：尿色暗，采用針對(duì)泌尿道感染的日后：尿色暗，采用針對(duì)泌尿道感染的治療方案治療方案 60日后：嚴(yán)重的肌痛日后：嚴(yán)重的肌痛 避免給使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人應(yīng)避免給使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人

17、應(yīng)用用CYP3A4抑制劑抑制劑Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA藥物相互反應(yīng)失誤藥物相互反應(yīng)失誤A+BA+B開具處方者的知識(shí)開具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用藥物使用患者教育患者教育監(jiān)控監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御防御潛在失敗潛在失敗不良藥物不良藥物反應(yīng)反應(yīng)羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA伊曲康唑（英文商品名伊曲康唑（英文商品名SporanoxSporano

18、x） 地高辛毒性地高辛毒性 使用地高辛的使用地高辛的67歲男性開始使用伊曲康歲男性開始使用伊曲康唑唑200mg一日兩次一日兩次 10日后，因惡心、嘔吐、視覺發(fā)灰模糊日后，因惡心、嘔吐、視覺發(fā)灰模糊收入院收入院 血清地高辛水平血清地高辛水平6.6ng/mL 若干已發(fā)表的相似病例若干已發(fā)表的相似病例Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoAEdna St. Vincent MillayEdna St. Vincent Millay的十四行詩的十四行詩獵人啊，你在最尋些什么？獵人啊，你在最尋些什么？羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA氟康唑（英文商品名氟康唑（英文商品名DiflucanDif