PPI合理應(yīng)用-2013-10-12講述

1、PPI (proton pump inhibitor)合理合理應(yīng)用應(yīng)用河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科劉改芳劉改芳2013-10-122013-10-12內(nèi)容內(nèi)容1 PPI臨床應(yīng)用及抑酸機(jī)制臨床應(yīng)用及抑酸機(jī)制2 口服制劑口服制劑劑型劑型的改變與臨床效果的改變與臨床效果3 靜脈應(yīng)用靜脈應(yīng)用PPI制劑需注意的問題制劑需注意的問題4 埃索美拉唑藥物特點(diǎn)埃索美拉唑藥物特點(diǎn)1 PPI臨床應(yīng)用及抑酸機(jī)制臨床應(yīng)用及抑酸機(jī)制 抑酸藥物的發(fā)展歷程抑酸藥物的發(fā)展歷程抗酸劑抗酸劑H2-受體受體拮抗劑拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑PPI20世紀(jì)世紀(jì)70年代以前年代以前8090年代年代90年代以

2、來年代以來抑酸作用抑酸作用弱弱強(qiáng)強(qiáng) PPIs的臨床應(yīng)用適應(yīng)證的臨床應(yīng)用適應(yīng)證NSAIDs潰瘍潰瘍應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激性潰瘍消化性潰瘍消化性潰瘍上消化道出血上消化道出血Hp感染感染胃食管反流胃食管反流胃酸在哪兒產(chǎn)生?胃體胃體食管食管賁門賁門幽門括約肌幽門括約肌十二指腸十二指腸幽門幽門胃竇胃竇胃底胃底1973 Forte and Sachs:Detection of proton pump口服口服PPI 腸道吸收腸道吸收血液循環(huán)血液循環(huán)胃壁細(xì)胞胃壁細(xì)胞 ( pH環(huán)境環(huán)境 1 )小管內(nèi)解離小管內(nèi)解離轉(zhuǎn)化為次磺酰胺轉(zhuǎn)化為次磺酰胺與與H+,K+-ATP酶上的半酶上的半胱氨酸胱氨酸SH基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)H

3、+,K+-ATP酶抑制酶抑制PPIPPI( Protonation )次磺酰胺次磺酰胺- SHK+抑制抑制H+,K+-ATP酶酶 (質(zhì)子泵質(zhì)子泵)壁細(xì)胞壁細(xì)胞分泌小管分泌小管H+PPI的抑酸機(jī)制）的抑酸機(jī)制）體循環(huán)水平壁細(xì)胞水平 不同疾病最佳抑酸水平與時(shí)限不同疾病最佳抑酸水平與時(shí)限D(zhuǎn)U GU 胃內(nèi) PH3 18h/dGERD 胃內(nèi) PH4 18h/d根除Hp 胃內(nèi) PH5 18h/dPU出血出血 胃內(nèi)胃內(nèi) PH6 20h/dFD 胃內(nèi)PH3 12h/d 2 口服制劑口服制劑劑型劑型的改變與臨床效果的改變與臨床效果PDR 2005; 59: 621, 625, 1192,3202, 3389Th

4、e stability of PPI is a function of pH; it is rapidly degraded in acid media, and is more stable under alkaline condition.PPI在酸性在酸性環(huán)境環(huán)境下下會(huì)會(huì)被被破壞破壞。胃胃竇竇收收縮縮，幽幽門門開開放放，允允許許液液體體和和直直徑徑 蛋白蛋白脂肪）脂肪）胃的排空胃的排空PPI劑型的改變腸溶片腸溶片，單一單一系統(tǒng)系統(tǒng)有效成分有效成分抗抗胃酸層胃酸層波利特腸溶片 p缺點(diǎn)p表面的小破損將影響整片藥效p不能掰開服用p不能通過鼻飼管給藥Ref. Drugs 2005; 65 (10

5、): 1419-1426PPI劑型的改變小顆粒，多重系統(tǒng)小顆粒，多重系統(tǒng)p優(yōu)點(diǎn)p表面的小破損不會(huì)影響整體藥效p可以鼻飼管給藥Ref. Drugs 2005; 65 (10): 1419-1426抗胃酸抗胃酸層層有效成分有效成分 MUPSMUPS（Multiple Unit Pellet System） 多單位微囊系統(tǒng)， MUPS劑型含有多個(gè)包含藥物核心的微囊，因此藥物的分散性更佳，吸收更充分。 耐信耐信MUPS劑型特點(diǎn)劑型特點(diǎn)1 1、每片耐信片劑由約每片耐信片劑由約1000個(gè)含耐信三水化鎂鹽的個(gè)含耐信三水化鎂鹽的抗酸微囊和非活性的賦形劑組成抗酸微囊和非活性的賦形劑組成2、每個(gè)三水化鎂抗酸微囊共

6、、每個(gè)三水化鎂抗酸微囊共3部分構(gòu)成，包括核心、部分構(gòu)成，包括核心、埃索美拉唑鎂鹽、包衣（共三層包衣：內(nèi)包衣、埃索美拉唑鎂鹽、包衣（共三層包衣：內(nèi)包衣、腸溶包衣、外包衣）組成腸溶包衣、外包衣）組成耐信耐信MUPS劑型優(yōu)勢(shì)劑型優(yōu)勢(shì)1、穩(wěn)定性更好：化學(xué)穩(wěn)定性好穩(wěn)定性更好：化學(xué)穩(wěn)定性好,水中可保持水中可保持30分鐘分鐘2、分散性好，吸收更充分：胃內(nèi)崩解，從十二指腸、分散性好，吸收更充分：胃內(nèi)崩解，從十二指腸 即開始均勻分布，使得吸收更充分，滯后期短即開始均勻分布，使得吸收更充分，滯后期短3、可配置混懸液，方便鼻胃管給藥和兒科患者喂服、可配置混懸液，方便鼻胃管給藥和兒科患者喂服耐信耐信MUPS劑型優(yōu)勢(shì)劑

7、型優(yōu)勢(shì)藥片纖細(xì)藥片纖細(xì) 易于吞咽易于吞咽不含乳糖和凝膠，對(duì)于乳糖不耐受癥的病人減少不含乳糖和凝膠，對(duì)于乳糖不耐受癥的病人減少胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)整片腸溶片或膠囊因在胃內(nèi)不崩解，胃排空延遲整片腸溶片或膠囊因在胃內(nèi)不崩解，胃排空延遲的患者藥物作用會(huì)受到影響，而耐信的患者藥物作用會(huì)受到影響，而耐信MUPSMUPS劑型則劑型則不存在這一問題不存在這一問題3 靜脈應(yīng)用靜脈應(yīng)用PPI制劑需注意的問題制劑需注意的問題PPIs靜脈制劑的穩(wěn)定性問題靜脈制劑的穩(wěn)定性問題l電中性洛賽克電中性洛賽克 水溶性差水溶性差6時(shí)間時(shí)間80mg/2分鐘分鐘靜脈輸注與注射靜脈輸注與注射LosecLosec后的胃內(nèi)后的胃內(nèi)pHpH

8、變化變化80mg + 8mg/h80mg + 40mg + 40mg50mg q 6 h4 埃索美拉唑藥物特點(diǎn)埃索美拉唑藥物特點(diǎn) -藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)步驟：步驟： 相代謝反應(yīng)：氧化氧化 還原還原 水解：水解：非極性脂溶性化合物變?yōu)?極性和水溶性代謝物，藥物代謝酶95%以 上是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) 相代謝反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)：藥物或I相代謝物與內(nèi)源性結(jié)合 劑的結(jié)合反應(yīng)，極性進(jìn)一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 （注：不同的化合物代謝不同，有的僅需要I相代謝，有的可能不經(jīng)過I相代謝直接進(jìn)入II相代謝）藥物代謝后的變化藥物代謝后的變化 大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱

9、或消失 某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用 部位部位：肝臟微粒體肝臟微粒體 主要酶系主要酶系：細(xì)胞色素：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system） 參與藥物代謝的主要酶類參與藥物代謝的主要酶類人肝中 I 相和 II 相代謝酶 I 相酶 II 相酶 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化還原酶 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 硫轉(zhuǎn)移酶CYPs參與了參與了90%以上藥物的代謝以上藥物的代謝細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶系

10、統(tǒng)酶系統(tǒng)（肝藥酶）特點(diǎn)：非專（肝藥酶）特點(diǎn)：非專一性酶一性酶CYP3ACYP2C19PPIs無活性代謝物CYP2C19活性活性CYP2C19活性受一對(duì)等位基因調(diào)控突變純合子(mut /mut)雜合子(wt /mut)野生型純合子(wt /wt)PMsEMsEMsCYP2C19細(xì)胞色素細(xì)胞色素P2C19強(qiáng)強(qiáng)代謝代謝型型(EM)弱弱代謝代謝型型(PM)純合子純合子 EM雜合子雜合子 EM表型表型基因型基因型野生型純合子（野生型純合子（EMEM）, ,雜合子（雜合子（EMEM）, ,突變純合子（突變純合子（PMPM）的頻率亞洲人種分別）的頻率亞洲人種分別為為4040,50,50和和1111-22-2

11、2 PPI臨床療效的個(gè)體差異與臨床療效的個(gè)體差異與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)基因多態(tài)性有關(guān)PPI的藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥代動(dòng)力學(xué)特征PPI的藥代動(dòng)力學(xué)特征：是指大多數(shù)CYP2C19功能正常的個(gè)體（野生型純合子即快代謝型）的藥代動(dòng)力學(xué)特征。人群中大約有1-2%的個(gè)體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱為慢代謝者。亞洲慢代謝人群占11%-22%；中國(guó)慢代謝人群占24%。藥物臨床信息參考，藥物臨床信息參考，2004年，四川科學(xué)技術(shù)出版社年，四川科學(xué)技術(shù)出版社中國(guó)醫(yī)師中國(guó)醫(yī)師/藥師臨床用藥指南，藥師臨床用藥指南，2009年，第一版，重慶出版社年，第一版，重慶出版社埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑：奧美拉唑的埃

12、索美拉唑：奧美拉唑的S-異構(gòu)體異構(gòu)體代謝產(chǎn)物砜5- 羥基5-氧-去甲基27%27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑bel et al 2000= 14.6CL*int tot= 42.5CL*int tot*(m ml/min)/mg protein)(慢消除慢消除)(快消除快消除)CYP3A4CYP2C19奧美拉唑砜奧美拉唑砜5-羥奧美拉唑羥奧美拉唑比比 較較 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 很慢很慢快快代謝速率代謝速率 較小較小很大很大活性變異度活性變異度 CYP2C195-O-去甲基奧美拉唑去甲基奧美拉唑慢慢很大很大較低的內(nèi)在清除率增加到達(dá)作用部位的濃度和滯留時(shí)間更持久抑制質(zhì)子泵更強(qiáng)而久且均一的酸抑制作用更強(qiáng)而久且均一的酸抑制作用bel et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000;Andersson, Rhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000埃索美拉唑埃索美拉唑具有藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)具有藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)-最佳抑酸最佳抑酸CYP2C19依賴性減低依賴性減低-個(gè)體差異減少個(gè)體差異減少靜脈注射和靜脈滴注同一劑型靜脈