中南大學流行病學課件-第三章-臨床醫(yī)學科研常用流行病學研究1

1、2021/3/101第三章第三章 臨床醫(yī)學科研常臨床醫(yī)學科研常用流行病學研究方法用流行病學研究方法 中南大學公共衛(wèi)生學院 劉愛忠2021/3/102第一節(jié) 概述 n臨床科研設計方案可分為二大類：n（一）觀察性研究：病因、診斷與預后 n1.描述性研究；描述性研究；2. 病例對照研究；病例對照研究；3.隊列隊列研究。研究。n（二）試驗性研究：臨床試驗（clinical trial）療效分析 n1. 隨機對照試驗隨機對照試驗；2. 前后對照試驗前后對照試驗；3. 交叉對照試驗；交叉對照試驗；4.序貫試驗 。2021/3/103 第二節(jié) 病例對照研究 一、 原理n n 2021/3/104n 暴露暴露

2、(exposure)：是指研究對象曾經接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。暴露因素可以是機體的特征，也可以是機體外的；可以是先天的、人體固有的，也可以是后天獲得的。研究者所關心的任何因素都可以叫做暴露因素。暴露因素可以是有害的，也可以是有益的。暴露因素也叫做研究變量(variable)。 2021/3/105病例對照研究的特點：1、病例對照研究是一種回顧性的研究方法。2、是一種由“果”索“因”的方法。3、對臨床上許多已出現(xiàn)但又不能人為地重演的醫(yī)療事件的原因探討有較大的應用價值。 2021/3/106二、研究類型n（一）病例與對照非匹配：隨機獲取一定

3、數(shù)量的病例與對照；2021/3/107（二）病例與對照進行匹配：n匹配匹配(matching)：是指：是指使對照組在非研究因素上與病例組保持一致的一種限制手段。n目的：提高效率；控制混雜。 n1、頻數(shù)匹配/成組匹配n 按照病例組的某些重要因素（如性別）的頻率選擇對照，使匹配因素的比例在兩組一致。如性別 男：女=1：1n2、個體匹配 以病例和對照的個體為單位進行匹配。對每個病例，按照某些因素選擇一個或多個對照，構成1：1， 1：2， 1：R的對子或混合。 2021/3/108（三）其它衍生類型n巢式病例對照研究(nested case control study)；n病例隊列研究(case co

4、hort study)；病例交叉研究(case crossover design)；n單純病例研究(case case study)；n病例時間對照設計等。 2021/3/109n 巢式病例對照研究(nested case-control study) / 隊列內病例對照研究(case-control study nested in a cohort)n 標本（生物學） 發(fā)病n隊列n 隨訪、收集基線資料 未發(fā)病 n 追蹤隨訪至所需病例數(shù)為止，檢測病例和部分非病例標本，按配比病例對照研究分析資料，其他非病例標本和資料可棄而不用。n例：1992年Ross報告了上海地區(qū)肝癌與尿黃曲霉毒素生物學標志的

5、關系，18244名中年男子 尿 22例肝癌 1：5配比，檢測開始時的尿樣：結果OR=2.36.2。 OR(a)=3.8(1.2-12.2)。2021/3/1010 三、研究對象的選擇 n（一）病例的選擇n1. 疾病的診斷標準 病例的診斷標準盡量采用國際、國內通用的診斷標準，以便能與他人的研究進行比較。 n2. 病例的種類：新發(fā)病例、現(xiàn)患病例和死亡病例。三種病例的差異主要體現(xiàn)在對回憶信息提供的準確性上。 2021/3/1011n3. 病例的來源 n1)從醫(yī)院選取病例。n2)從一般人群中選擇病例。2021/3/1012（二）對照的選擇 n對照選擇的基本原則：n來源于產生病例的源人群，并且能代表這個

6、源人群；n與病例組具有可比性，這一點主要通過匹配來實現(xiàn)；n對照的選擇應該獨立于暴露狀態(tài)。2021/3/1013n對照的來源主要有四種：n與病例同一或多個醫(yī)療機構中診斷的其它病例；n社區(qū)人口中的非該病病例或健康人；n病例的鄰居、同事、同學、配偶、同胞等；n社會團體人群中的非該病病例或健康人。2021/3/1014四、 樣本量的估計樣本大小與下面四個方面的因素有關：被研究的因素在一般人群的估計暴露率P0；被研究的主要因素的作用強度大小，通常以估計的比值比（OR值）大小來表示；水平；把握度（1-）。2021/3/1015n其大小可通過查表或計算獲得。n病例對照研究的設計類型不同，計算公式病例對照研究

7、的設計類型不同，計算公式也不同。也不同。n（一） 不匹配或頻數(shù)匹配設計的樣本含量估計2021/3/1016n例：某學者欲在某地進行一項吸煙與肺癌關系的成組匹配的病例對照研究，已知該地人群的吸煙率為30（P00.30），吸煙的預期比值比（）為3，取0.05，0.10，試計算此研究所需的最小樣本量？n此研究至少需病例組、對照組各73人。 2021/3/1017n（二） 1：1配對病例對照研究樣本含量的估計n1. 求出病例與對照暴露狀態(tài)不一致的對子數(shù)（m）n2. 再求調查所需的總對子數(shù)（M）nM=m/Pe 公式 （33）n式中 Pe= P0（1- P1）+ P1（1- P0）nP0、P1分別代表源人

8、群中對照組和病例組的估計暴露率。n例：上述吸煙與肺癌關系的研究若采用1:1匹配的病例對照研究，樣本含量為多少?2021/3/1018 2021/3/1019六、資料整理與分析n資料收集完畢以后，首先應對資料進行復核，修正驗收、歸檔等一系列處理，合格后對資料進行分組，歸納，編碼輸入計算機，建立原始數(shù)據(jù)庫，以備分析。 n1統(tǒng)計描述n1）描述研究對象的一般特征：年齡、性別等的分布；n2）非研究因素的均衡性檢驗n2統(tǒng)計推斷：暴露與疾病有無統(tǒng)計學關聯(lián)；關聯(lián)強度大??； n1）X2檢驗 2） OR=ad/bcn3）ORCI 2021/3/1020nOR值的含義為暴露人群的發(fā)病危險性是非暴露人群發(fā)病危險性的多

9、少倍。nOR1，說明暴露因素與疾病呈“正”關聯(lián)。nOR=1，說明暴露因素與疾病無關。nOR1，則說明暴露與疾病呈“負”關聯(lián)。 2021/3/10212021/3/10222021/3/10232021/3/1024n結果表明：結果表明：石棉暴露是肺癌的危險因素，石棉暴露是肺癌的危險因素，暴露者患肺癌的危險是非暴露者的暴露者患肺癌的危險是非暴露者的1.82倍，這種危險的倍，這種危險的95%可信范圍在可信范圍在1.332.49之間。之間。2021/3/10252021/3/10262021/3/10272021/3/10282021/3/1029七、偏倚及其控制：七、偏倚及其控制： 1、選擇偏倚、

10、選擇偏倚 選擇的對象不能代表總體選擇的對象不能代表總體人群，人群， 如入院率偏倚（盡量從各種各如入院率偏倚（盡量從各種各類醫(yī)院中選擇病例，從多科室多病種類醫(yī)院中選擇病例，從多科室多病種選擇對照）選擇對照）2、信息偏倚、信息偏倚 最常見的是在收集資料時最常見的是在收集資料時產生的回憶偏倚。由于調查員的差異產生的回憶偏倚。由于調查員的差異也會產生信息偏倚（調查員的培訓和也會產生信息偏倚（調查員的培訓和調查時統(tǒng)一口徑）。調查時統(tǒng)一口徑）。3、混雜偏倚、混雜偏倚 匹配、分層和多因素分析匹配、分層和多因素分析 匹配可以控制偏倚，但是匹配可以控制偏倚，但是“匹配過度匹配過度”也可以引起偏倚也可以引起偏倚

11、2021/3/1030四、 優(yōu)缺點 n1優(yōu)點：n1）適用于罕見病的病因研究；n2）省時、省力、省錢，出結果快；n3）所需樣本量較小。n4）可廣泛探索危險因素,即一病多因。n2缺點：n1）前因后果的時間順序有時難以確定；n2）易發(fā)生回憶偏倚、選擇偏倚；n3）不能得到疾病的發(fā)病率；n4）不適于人群中暴露比例很低的因素的研究。 2021/3/1031 第三節(jié) 隊列研究一、原理n隊列研究：是將一群研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組，將此兩個隊列隨訪適當長的時間，比較兩組的結局，以研究暴露與疾病的關系。n隊列：指具有共同經歷或有共同狀態(tài)特征的一群人。如出生隊列、吸煙隊列、不吸煙隊列。 202

12、1/3/1032 調查方向調查方向 現(xiàn)在暴露現(xiàn)在暴露 將來疾病將來疾病 人數(shù)人數(shù) + a + - b 研究人群研究人群 + c - - d2021/3/1033二、隊列研究的類型按研究對象進入隊列的時間分為：、前瞻性隊列研究（prospective cohort study）、歷史性隊列研究（historical cohort study）、雙向性隊列研究（ambispective cohort study）2021/3/1034三、研究人群的選擇n 研究對象進入隊列時均應確診未患被研究的疾病（事件）。n1暴露隊列n1）職業(yè)人群：某些職業(yè)中存在特殊的暴露因素。n2）特殊暴露人群：如原子彈爆炸的

13、受害者，洪災、地震的暴露人群；n3）一般人群：某種暴露在人群中很普遍。 n4）有組織的人群：較易獲得所需資料。 2021/3/1035n2對照人群：除暴露因素外，其他因素應與暴露組一致。n1）內對照：比性較好，如吸煙與肺癌關系 n2）外對照：如選石棉廠工人作為暴露人群，對照人群常需到不生產石棉的工廠工人中去選取。選外對照時必須注意可比性。 n3）總人口對照：利用整個地區(qū)的發(fā)病或死亡統(tǒng)計資料；2021/3/1036n四、樣本含量n 設計階段，要隨訪多少人才能發(fā)現(xiàn)暴露與疾病的聯(lián)系，其大小可通過查表或計算獲得。按10%的失訪率，將所得結果加大10%為實際樣本量。 2021/3/1037n隊列研究的樣

14、本大小取決于以下四個參數(shù)：n對照組的預期發(fā)病率P0；n暴露組發(fā)病率（P1）與對照組發(fā)病率（P0）的差值；n顯著性水平（）；n檢驗的把握度（1-）。 2021/3/1038n例：某人擬用隊列研究方法探討孕婦服用某藥與先天性心臟病的關系。已知未服此藥者先天性心臟病的發(fā)病率（p0）為0.01,估計服用該藥物的為2.0，取0.05，=0.10，試計算該研究的樣本量？ 2021/3/1039五、資料的收集1、收集資料：基線資料和隨訪資料。、收集資料：基線資料和隨訪資料。1）基線資料：研究對象開始時的個人基本）基線資料：研究對象開始時的個人基本信息（如年齡、性別、住址等）、暴露因信息（如年齡、性別、住址等

15、）、暴露因素的信息、健康狀況的信息等。素的信息、健康狀況的信息等。2 2）隨訪資料：隨訪資料：研究人群的暴露及疾病結局研究人群的暴露及疾病結局的情況。的情況。2021/3/1040 2 2、隨訪方法：、隨訪方法： 面訪、電話訪問、定期體檢、環(huán)境與疾病的監(jiān)測等。應注意的是對暴露組和對照組應采取相同的隨訪方法，且在整個隨訪的過程中，隨訪方法保持不變。 3、隨訪隨訪目的目的： 研究結局出現(xiàn)否？暴露因素是否有變化？研究對象的其他因素是否發(fā)生變化？ 4、隨訪期：隨訪期：（潛伏期、RR）2021/3/1041 六、資料的整理與分析n 隨訪結束以后，首先了解資料的正確性、完整性，對有明顯錯誤的資料進行重新調

16、查或修正，然后建立數(shù)據(jù)庫。n（一）描述性統(tǒng)計n 描述研究對象的組成、失訪情況及失訪原因，失訪人群構成的分析，兩組人群均衡性檢驗等。 2021/3/1042n（二）推斷統(tǒng)計 n1、率的計算及顯著性檢驗 n1）累計發(fā)病率（cumulative incidence, CI）：CI=D/En 適用于變動小的固定人群，分母為隊列開始時的人口數(shù)。 n2）發(fā)病密度（incidence density, ID）：ID=D/PTn 當人口變動大：觀察對象進入隊列的時間先后不一、失訪，使得每個觀察對象的隨訪時間不盡相同。n 數(shù)字大小本身無意義，要報告單位。 如100年-1=8.33月-1=0.27天-1n3）顯著

17、性檢驗 ：E與D有無關聯(lián)？u檢驗，2檢驗，計分檢驗（score test）等。 n 2021/3/1043HBsAg與肝癌關系的研究與肝癌關系的研究HBsAg肝癌病例肝癌病例 非肝癌病例非肝癌病例合計合計+25099750100000-951899905 1900000合計合計3451999655 2000000暴露組暴露組CI1=250/10000=250/10萬萬非暴露組非暴露組CI0=95/1900000=5/10萬萬2021/3/1044 2、效應估計 n1）相對危險度（relative risk / risk ratio / rate ratio，RR）： nRR=Ie/I0 指暴露

18、組的發(fā)病或死亡是非暴露組的多少倍。n相對效應：RR=1， RR1， RR1n在肝癌例子中，在肝癌例子中，RR=50 ，表示，表示 HBsAg陽陽性的人群患肝癌性的人群患肝癌 的危險是的危險是 HBsAg陰性的人陰性的人群的群的50倍。倍。2021/3/1045RR與關聯(lián)的強度與關聯(lián)的強度相對危險度相對危險度RR關聯(lián)的強度關聯(lián)的強度0.91.01.01.1無無0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中等中等0.10.33.09.9強強 0.110很強很強2021/3/1046n2）歸因危險度（attributable risk，AR）： n AR=Ie-I0 指暴露組與非暴露組發(fā)病危

19、險相差的絕對值。n在肝癌的例子中，在肝癌的例子中，AR=245/10萬萬，表示在，表示在HBsAg陽性的人群中，由陽性的人群中，由HBsAg感染引起感染引起肝癌的發(fā)病率為肝癌的發(fā)病率為 245/10萬萬 。nRR與與AR意義不同意義不同2021/3/1047n3）歸因危險度百分比（attributable risk percent, AR%）n AR%=( Ie-I0)/ Ie*100% n 指暴露組歸因于暴露的發(fā)病率占暴露組發(fā)病率的百分比?；蛑副┞督M中歸因于暴露的成分占全部病因的百分比。因此歸因危險度百分比又稱病因分值（etiological fraction, EF）。n例子中，例子中，A

20、R%=98%，表示在，表示在HBsAg陽性陽性的人群中，有的人群中，有98%的肝癌是由的肝癌是由HBsAg感染引感染引起的。起的。2021/3/1048n n4）人群歸因危險度（population attributable risk, PAR）n PAR=It-I0n 指在整個人群中由于暴露所致的發(fā)病率或死亡率。n 2021/3/1049n n5）人群歸因危險度百分比（population attributable risk percent, PAR%）nPAR%=(It-I0)/It*100%nPAR% =Pe*(RR-1)/(Pe*(RR-1)+1)*100%n 指人群中由于暴露所致的發(fā)

21、病率或死亡率占人群發(fā)病率或死亡率的百分比?；蛑溉巳褐袣w因于暴露的成分占全部病因的百分比。故又稱之為人群病因分值（population etiologic fraction, PEF）。n 例：吸煙與肺癌的研究獲得如下結果： Ie =0.96, I0=0.07 , It=0.56 。n 請計算相關指標并解釋其含義。 2021/3/1050七、隊列研究中的常見偏倚 n1. 選擇偏倚 最嚴重的表現(xiàn)為失訪偏倚（lost to follow-up）。隊列研究的失訪偏倚很難完全控制，一項研究的失訪率最好不超過10%，否則，結果的解釋和推論須慎重考慮。n2. 信息偏倚 由于隊列研究是隨訪收集資料，相對而言信

22、息偏倚較少。但在隨訪過程中應注意疾病的診斷和儀器檢查的準確性。n3. 混雜偏倚 隊列研究中同樣存在混雜偏倚，可采用限制、匹配、分層分析、多因素分析等方法加以控制。 2021/3/1051 八、優(yōu)缺點n1 優(yōu)點：優(yōu)點：n1） 能計算率、RR、AR；n2） 先因后果時間順序明確；n3） 有助于了解疾病的自然史。n2 缺點：缺點：n1） 不適用于罕見病的研究；n2） 易產生失訪偏倚；n3） 費時、費力、費錢；2021/3/1052 第四節(jié) 隨機對照試驗一、概述 n 隨機對照試驗（randomized clinical trial, RCT）是指將試驗對象隨機分成試驗組與對照組，以科學地評價某種措施效

23、果的臨床試驗。n 目前，西方一些國家已把RCT作為某些疾病治療的常規(guī)研究方法。由此，使臨床治療學邁入了一個嶄新的階段，由“經驗型”逐漸過度到“科學型”。同時，給臨床科研也展示了無限美好的前景。例如美國匹茲堡大學Fisher，應用RCT ，在長達十年的研究中，推翻了乳腺癌根治術為唯一必要的手術的論點。從而，F(xiàn)isher獲得了1986年Lasker獎（僅次于諾貝爾醫(yī)學獎）。 2021/3/1053 二、研究實例與設計模式 n 1實例：單純皰疹性腦炎是美國最常見的“散發(fā)性腦炎”。當時唯一的治療是靜注碘氧脲苷，雖均未用隨機對照試驗，但Lerner等認為可明顯降低致殘率。很多學者認為，以前的研究僅為描述

24、性研究，沒有進行規(guī)范的臨床試驗，因此必須設立安慰劑組。于是專家組于1972年初首先對碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進行了比較，選擇的研究對象均為腰穿病原學確診，至1973年結束，結果證明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經驗得出的結論。緊接著進行了阿糖腺苷的隨機對照試驗，其方法與結果如下：2021/3/1054n n 1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進行腰穿術分離單純皰疹病毒。按腰穿結果分為兩個組：病毒陽性組（28例）與陰性組（22例）。這兩組均采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法進行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治

25、療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。n 2）結果：可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細菌感染、腦水腫的對癥治療、腰穿時的麻醉時間長短和腰穿的大小等幾十個因素均無顯著性差異。 2021/3/1055n療效比較：n 阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較n腰穿 阿糖腺苷 安慰劑n 合計 病死數(shù) 病死率（%） 合計 病死數(shù) 病死率（%）n+ 18 5 28 10 7 70n- 11 1 9 11 3 27n合計 29 6 21 21 10 48n從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=

26、0.03）。而腰穿陰性的兩個治療組之間病死率無顯著性差異（P=0.28）。從而證實阿糖腺苷的治療作用明顯，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對照試驗當即被中止。根據(jù)研究結果，美國當局隨即批準了阿糖腺苷的臨床應用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。 2021/3/1056 設計模式 n D n Tn DnN Ne Rn D Cn D nN：就診病人 Ne：合格的病人 R：隨機化分組 T：治療組 D：有效 2021/3/1057 四大基本特征：n可以將研究對象進行隨機分組n設立可比性的對照組n人為干預n前瞻性研究（追蹤隨訪研究結果）n缺少其中一個或幾個特征的實驗性研究稱為類實驗(quasi-experime

27、nt)或半實驗(semi-experiment) 2021/3/1058三、研究對象的選擇 n納入標準主要考慮以下幾個方面的因素：n 研究對象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求；n 所選研究對象對處理因素的反應較強烈，以利于實驗容易取得預期的結果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對象，一些老病例及重癥病人對藥物的療效反應可能較差；n 在醫(yī)學研究中，研究對象應是自愿參加試驗并簽署知情同意書者，以減少倫理道德問題。 2021/3/1059n在制定納入標準的同時，臨床試驗不可避免地會遇到研究對象的排除問題。這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不良因素

28、對研究對象的傷害。例如：已知某項新藥可能對腎功能有損害作用，那么，對于那些有腎功能障礙的對象就應排除在外。在此條件下可能會影響實驗對象的代表性。 2021/3/1060四、樣本含量的估計 n樣本含量估計是指為達到實驗目的所需的最小樣本含量。n1. 樣本大小的影響因素n（1）實驗因素的預期作用大?。喝绻幚硪蛩氐念A期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯，則所需樣本就要大一些。n（2）實驗分組：分組愈多，所需的樣本量越大。n（3）統(tǒng)計學檢驗的需要 2021/3/1061n2. 計量資料的樣本含量估計n（1） 兩樣本含量相等 n 例：現(xiàn)要評價某新藥的降血壓作用，研究者希望試

29、驗組比對照組降低20mmHg才有實際應用價值，已知人群的血壓的標準差為30mmHg，規(guī)定0.05,=0.10（單側檢驗）,試估計試驗所需樣本量。 n（2） 兩樣本含量不等 n上例降壓藥物評價中，若試驗組與對照組數(shù)量不一致，假設 試驗組：對照組4: 6,即Q10.4,Q2=0.6 2021/3/1062n3. 計數(shù)資料樣本含量估計 n（1）兩組例數(shù)相等 n例：已知某甲藥預期有效率為75，乙藥預期有效率為85%,=0.05,=0.10,現(xiàn)比較兩藥的療效，需多大的樣本？n（2） 兩組例數(shù)不等 n例：已知某甲藥預期有效率為75，乙藥預期有效率為85%,=0.05,=0.10,現(xiàn)比較兩藥的療效，假設試驗

30、組：對照組4：6，需多大的樣本？ 2021/3/1063五、設計原則n 1隨機化分組n 1) 目的：避免偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計學處理。n 2）原則：n患者和醫(yī)生都不知道患者應進入哪一組；n患者和醫(yī)生均不能以上一個患者已經被分到哪一組來推測下一個患者應進入哪一組；n患者進入試驗的順序是通過數(shù)學方法求出來的，有清楚的操作過程。 2021/3/1064 RCT常用的隨機化分組方法有三種：A）單純隨機法 n 采用隨機數(shù)字進行分組。例：將10例患者隨機分到甲、乙兩組。先將患者編號，然后任意指定隨機數(shù)字表的行或列，將隨機數(shù)字依次排在編號下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：n患者編號

31、1 2 3 4 5 6 7 8 9 10n隨機數(shù)字 00 41 86 79 79 68 47 22 00 20n排序 1 5 10 8 9 7 6 4 2 3n所屬組別 甲 甲 乙 乙 乙 乙 乙 甲 甲 甲n 按患者的生日、就診日期、住院號、就診順序等的奇偶來分組，不能達到隨機化分組的目的。 2021/3/1065 B）區(qū)組隨機法 n 將條件相近的試驗對象配成一組，稱為配伍組合。然后將每個配伍組中的試驗對象按隨機的方法分到各個對比組中。例：將16個試驗對象分成4個配伍組，即14號為第一配伍組，58號為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙、丁四種處理方式。先編號，然后查隨機數(shù)字表，任意指定4行，每行只隨機取14，其余數(shù)舍去。排列如下：n受試者編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16n隨機數(shù)字 3 2 1 4 4 3 2 1 3 1 2 4 3 2 1 4 n所屬組別 丙 乙 甲 丁