孕激素與成功妊娠的維持完整版

1、內(nèi) 容孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用天然孕激素天然孕激素合成孕激素合成孕激素孕激素分類孕激素分類17 -羥孕酮羥孕酮19-去甲基睪酮去甲基睪酮 醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮醋酸環(huán)丙孕酮(CPA) 甾烷甾烷 炔諾孕酮炔諾孕酮 地索高諾酮地索高諾酮 諾孕酯諾孕酯 孕二烯酮孕二烯酮19-去甲基孕酮去甲基孕酮 地美孕酮地美孕酮 普美孕酮普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮屈美孕酮 雌烷雌烷 炔諾酮炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮利奈孕酮

2、Norethinodrel黃體酮黃體酮逆轉(zhuǎn)孕酮逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮地屈孕酮1Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素孕激素PRARERGRMR孕酮孕酮500010100地屈孕地屈孕酮酮750醋酸醋酸環(huán)丙孕酮環(huán)丙孕酮90 6068醋酸醋酸甲羥孕酮甲羥孕酮 1155029160炔諾酮炔諾酮 7515000左炔諾孕酮左炔諾孕酮 15045 000 孕酮和孕激素與受體親和力比較孕酮和孕激素與受體親和力比較Schindler AE，et al. Maturitas 2

3、003; 46S1:S7-S16孕激素孕激素PAnti-EEAAnti-AGluco CAnti-MC孕酮孕酮+地屈孕酮地屈孕酮 醋酸醋酸環(huán)丙孕酮環(huán)丙孕酮 醋酸醋酸甲羥孕酮甲羥孕酮 炔諾酮炔諾酮 左炔諾孕酮左炔諾孕酮 孕酮和孕激素的生物學(xué)作用孕酮和孕激素的生物學(xué)作用Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素孕激素排卵抑制劑量排卵抑制劑量(mg/天天 口服口服)轉(zhuǎn)化劑量轉(zhuǎn)化劑量(mg/周期周期)轉(zhuǎn)化劑量轉(zhuǎn)化劑量(mg/天天 口服口服)孕酮孕酮3004200200-300地屈孕酮地屈孕酮3014010-20醋酸醋酸環(huán)丙孕酮環(huán)丙孕酮1201醋酸醋酸甲羥孕酮

4、甲羥孕酮 10805-10炔諾酮炔諾酮 0.5100-150 孕酮和孕激素的生物學(xué)作用孕酮和孕激素的生物學(xué)作用內(nèi) 容孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用流產(chǎn)及常見病因染色體異常（50%）母親年齡35歲雙胎或多胎妊娠子宮畸形免疫性因素遺傳疾病未能控制的糖尿病母母- -胎界面中免疫排斥胎界面中免疫排斥母-胎界面免疫屏障u母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母體組織與胎兒成分直接接觸的界面，胎兒的滋養(yǎng)層和母體的底蛻膜構(gòu)成u胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長(zhǎng)和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用母-胎界面免疫屏障u母-

5、胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用u母胎界面的細(xì)胞因子：維持同種異體耐受的核心，滋養(yǎng)層細(xì)胞及與蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境u免疫耐受中孕酮的關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用孕酮維持妊娠的機(jī)制第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床0714212836.036.537.0C雌激素雌激素孕酮孕酮月經(jīng)周期月經(jīng)周期 (示意圖示意圖)下丘腦下丘腦垂體垂體子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜宮頸粘液宮頸粘液卵巢激素卵巢激素囊胚粘著的調(diào)控囊胚粘著的調(diào)控Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-14

6、08內(nèi)細(xì)胞群內(nèi)細(xì)胞群宮腔上皮細(xì)胞COX-2子宮內(nèi)膜基質(zhì)子宮內(nèi)膜腺體子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管合體滋養(yǎng)層微絨毛合體滋養(yǎng)層微絨毛松柏網(wǎng)松柏網(wǎng)調(diào)節(jié)前列腺素合成生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子孕酮孕酮白細(xì)胞抑制因子白細(xì)胞抑制因子表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞表面的改變調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞表面的改變?cè)型团咛シN植維持子宮內(nèi)膜蛻膜化改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮性和宮頸機(jī)能促進(jìn)母體免疫系統(tǒng)對(duì)半同種異體移植物胎兒的免疫耐受，通過(guò)淋巴細(xì)胞分泌的孕酮誘導(dǎo)封閉因子（PIBF）使免疫內(nèi)環(huán)境向有利于妊娠的方向發(fā)展排斥排斥還是保護(hù)還是保護(hù)? 滋養(yǎng)層滋養(yǎng)層發(fā)育中的胚胎發(fā)育中的胚胎母體血

7、供母體血供第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)免疫排斥途徑Th1 : 1型型T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞 NK : 自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞抗體介導(dǎo)抗體介導(dǎo)抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù) 對(duì)稱性抗體對(duì)稱性抗體 結(jié)合結(jié)合 效應(yīng)器功能效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用 吞噬細(xì)胞作用吞噬細(xì)胞作用胚胎毒性抗體胚胎毒性抗體FabFc不對(duì)稱抗體不對(duì)稱抗體 結(jié)合結(jié)合 無(wú)效應(yīng)器功能無(wú)效應(yīng)器功能 無(wú)補(bǔ)體無(wú)補(bǔ)體 無(wú)細(xì)胞毒作用無(wú)細(xì)胞毒作用 無(wú)吞噬細(xì)胞作用無(wú)吞噬細(xì)胞作用封閉抗體封閉抗體(掩蔽胎兒抗原掩蔽胎兒抗原)流產(chǎn)傾向流產(chǎn)傾向胚胎保護(hù)胚胎

8、保護(hù)TH1細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損 “血供自主性截?cái)唷?凝血因子 胎盤血管內(nèi)凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細(xì)胞導(dǎo)致流產(chǎn)導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNF IFN IL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應(yīng)答為主應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)細(xì)胞因子觸發(fā)Raghupathy R, et al. BJOG 2005, Vol. 112, pp. 10961101NK細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損導(dǎo)致流產(chǎn)導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜蛻膜NK細(xì)胞活性增加細(xì)胞活性增加IL-2 和和TNF 使使

9、NKNK細(xì)胞轉(zhuǎn)為細(xì)胞轉(zhuǎn)為L(zhǎng)AK細(xì)胞細(xì)胞(向向細(xì)胞內(nèi)注入穿孔素顆粒而殺細(xì)胞內(nèi)注入穿孔素顆粒而殺死細(xì)胞死細(xì)胞)。PIBF-胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-induced blocking factor ）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia 首次報(bào)道13q22.1，編碼蛋白34 kDa孕酮誘導(dǎo)封閉因子Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68(10-13):931-40一氧化氮與流產(chǎn)胚胎植入部位蛻膜巨噬細(xì)胞使NO產(chǎn)生增多是自發(fā)流產(chǎn)的病因。有研究結(jié)果顯示反復(fù)自發(fā)流產(chǎn)患者血清及胎盤中NO的含量明顯高于

10、正常妊娠組。反復(fù)自然流產(chǎn)患者血清NO的含量與細(xì)胞因子的相關(guān)性 NO的含量與TNF呈正相關(guān)，而與IL-10呈負(fù)相關(guān)。 -Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997. - Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.一氧化氮與流產(chǎn)正常妊娠時(shí)，NO通過(guò)抑制TH1型反應(yīng)維持免疫耐受，自然流產(chǎn)時(shí)NO的水平異常增高與TH1反應(yīng)占主導(dǎo)，說(shuō)明NO在影響TH1/TH2平衡時(shí)存在雙向調(diào)節(jié)作用。Ogando等發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠流產(chǎn)模型中，LPS可通過(guò)介導(dǎo)iNOS表達(dá)使NO產(chǎn)生增加，N

11、O抑制劑可使流產(chǎn)發(fā)生率顯著降低，說(shuō)明NO高表達(dá)可增加流產(chǎn)發(fā)生。內(nèi) 容孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用地屈孕酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（1）口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服藥3天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，5-20mg/d范圍內(nèi)藥動(dòng)學(xué)呈線性關(guān)系；平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效劑量10-20mg/d，肝臟負(fù)荷小。地屈孕酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（2）主要代謝產(chǎn)物為雙氫地屈孕酮（DHD）保持較強(qiáng)的孕激素活性 AUC （DHD/地屈孕酮）=40 Cmax （DHD/地屈孕酮）=2563%經(jīng)尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DH

12、D 14-17h地屈孕酮地屈孕酮具有孕激素的一般特性，補(bǔ)充黃體功能不足，舒張子宮平滑肌，調(diào)節(jié)早孕期母體免疫應(yīng)答，合成PIBF而抑制滋養(yǎng)層的炎性反應(yīng)和繼發(fā)的血栓形成，主要通過(guò)以下三個(gè)途徑：誘導(dǎo)不對(duì)稱保護(hù)性 “封閉抗體”阻斷NK細(xì)胞的活性誘導(dǎo)TH2細(xì)胞因子產(chǎn)生，以激發(fā)TH2主導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)性免疫應(yīng)答循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-基礎(chǔ)研究證據(jù)地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn)Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收吸收 (%) (%)12.512.544.144.125.425.418.7

13、18.75.85.80 010102020303040405050對(duì)照組對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組應(yīng)激組應(yīng)激組15 mg/kg15 mg/kg 達(dá)芙通達(dá)芙通 應(yīng)激組應(yīng)激組50 mg/kg50 mg/kg 達(dá)芙通達(dá)芙通 應(yīng)激組應(yīng)激組200 mg/kg200 mg/kg 達(dá)芙通達(dá)芙通 * * * p p 0.050.05* *血漿血漿PIBF (ng/ml)對(duì)照組對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組應(yīng)激應(yīng)激/地屈孕酮組地屈孕酮組204060*上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBFArck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunolog

14、y, 2002.% 不對(duì)稱不對(duì)稱 IgG對(duì)照組對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組應(yīng)激應(yīng)激/地屈孕酮組地屈孕酮組204060*上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的不對(duì)稱抗體上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的不對(duì)稱抗體Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002. 地屈孕酮對(duì)先兆流產(chǎn)婦女妊娠結(jié)局及 PIBF的影響分組分組治療組治療組27例先兆流產(chǎn)連續(xù)服用地屈孕酮（例先兆流產(chǎn)連續(xù)服用地屈孕酮（30-40 mg/天）天）10天天對(duì)照組對(duì)照組16例健康孕婦不接受任何治療作為對(duì)照例健康孕婦不接受任何治療作為對(duì)照觀察和測(cè)定項(xiàng)目

15、（開始前和治療觀察和測(cè)定項(xiàng)目（開始前和治療10天后）天后）血清孕酮血清孕酮尿尿PIBF的濃度的濃度 Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-臨床研究證據(jù)臨床研究證據(jù)表1：地屈孕酮對(duì)PIBF濃度的影響 PIBF (pg/ml)檢測(cè)檢測(cè)（均值（均值標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差） 檢測(cè)檢測(cè)（均值（均值標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差） P值值先兆流產(chǎn)（先兆流產(chǎn)（n27）正常對(duì)照（正常對(duì)照（n16） 453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008 1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26Kalinka J

16、, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671表2：地屈孕酮對(duì)妊娠結(jié)局的影響 先兆流產(chǎn)先兆流產(chǎn)（n=27） 正常對(duì)照正常對(duì)照（n=16）P值值稽留流產(chǎn)稽留流產(chǎn)早產(chǎn)早產(chǎn)分娩時(shí)的孕齡分娩時(shí)的孕齡（周數(shù)，均值（周數(shù)，均值+標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差）新生兒出生體重新生兒出生體重（g,均值均值+標(biāo)準(zhǔn)差）標(biāo)準(zhǔn)差） 3/27 1/16 NS 39.2+ 2.25 39.5+1.12 NSKalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671 2/27 0/16 NS3373.57 + 789.64 3436.67+343.11

17、NS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-臨床研究證據(jù)地屈孕酮改善習(xí)慣性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 20023. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29*p0.05空白對(duì)照組(n=30)達(dá)芙通治療組(n=48)流產(chǎn)率 (%) 一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)共有一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)共有114名習(xí)慣性流產(chǎn)參加，名習(xí)慣性流產(chǎn)參

18、加，隨機(jī)分為達(dá)芙通治療組隨機(jī)分為達(dá)芙通治療組(10mg 2次次/d n=48), 安慰劑治療組安慰劑治療組（不接受任何治療（不接受任何治療 n=30）。一旦確診妊娠后即開始治療，治）。一旦確診妊娠后即開始治療，治療維持至療維持至12孕周。孕周。 結(jié)果顯示：與安慰劑治療組相比，達(dá)芙通能降低結(jié)果顯示：與安慰劑治療組相比，達(dá)芙通能降低27的的流產(chǎn)率流產(chǎn)率(p0.05) 。 DHD:促進(jìn)NO合成DHD 促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成合成Simoncini T et al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)Conc Dependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollion cells)eNOS activity(Converted Citrulline p mol/mg)051050 100DHD -NO合成信號(hào)通路Simoncini T et al.