干細(xì)胞移植治療急慢性肝衰竭的最新進(jìn)展精品.doc

1、【關(guān)鍵字】方案、情況、設(shè)想、方法、條件、進(jìn)展、認(rèn)識、問題、系統(tǒng)、機(jī)制、有效、密切、 深入、良好、開拓、發(fā)展、發(fā)現(xiàn)、研究、關(guān)鍵、安全、理想、基礎(chǔ)、需要、環(huán)境、工程、途 徑、傾向、載體、主導(dǎo)、方式、作用、結(jié)構(gòu)、水平、反映、關(guān)系、動(dòng)員、逐步、嚴(yán)格、糾正、 開展、支持、發(fā)揮、解決、改善、取決于、方向、促進(jìn)、多方而、新進(jìn)展干細(xì)胞移植治療急慢性肝衰竭的最新進(jìn)展【摘要】逐步替代或重建受損的肝組織結(jié)構(gòu)是肝細(xì)胞移植治療肝 病的最終目的。骨髓干細(xì)胞可以演變成為與其組織發(fā)育或再生來源無 關(guān)的細(xì)胞類型，即骨髓干細(xì)胞的可塑性(plasticity)。骨髓干細(xì)胞分 化為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)提示它可能參與了體內(nèi)肝組織細(xì)胞的再生

2、及損 傷的修復(fù)與替代，而這一進(jìn)程與肝細(xì)胞移植的作用機(jī)制類似，木文就 近年來的有關(guān)研究進(jìn)行綜述。【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞移植；骨髓干細(xì)胞1肝細(xì)胞移植的優(yōu)勢與缺陷對于各種終末期肝病，原位肝移植(OLT)理論上應(yīng)是最為理想的 治療選擇，但是供體的緊缺以及OLT后隨之帶來免疫排斥反應(yīng)與高額 的治療費(fèi)用等又成了一個(gè)新的社會(huì)問題。因此，尋求一種簡便的、安 全有效的OLT的替代治療方案是臨床迫切需要解決的問題。肝細(xì)胞移 植是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一項(xiàng)細(xì)胞工程技術(shù)。它與原位肝移植 比較，具有操作簡單、可重復(fù)進(jìn)行、一肝可以多用、供肝細(xì)胞免疫原 性低且可凍存、移植失敗或產(chǎn)生免疫排斥對受體影響小等優(yōu)點(diǎn)，此外, 肝細(xì)胞在

3、體外還可以進(jìn)行基因修飾，是一個(gè)良好的基因治療載體。近 年來，骨髓干細(xì)胞移植在理論與技術(shù)方而均取得了很大進(jìn)展，在許多 方而都呈現(xiàn)岀成為OLT替代治療方案的潛力。研究證實(shí)13：少量 移植的肝細(xì)胞通過體內(nèi)增殖可達(dá)以下目的：(1)先天肝臟代謝缺陷的 糾正；(2)暫時(shí)的肝功能支持；(3)受損肝實(shí)質(zhì)的替代。然而，由于 免疫排斥或凋亡等因素的存在，移植肝細(xì)胞很難得到滿意的增殖，除 某些先天肝臟代謝缺陷可通過肝細(xì)胞移植得到滿意的糾正外，肝功能 支持的時(shí)間及受損肝實(shí)質(zhì)的替代的程度不甚理想，因此，肝細(xì)胞移植 的應(yīng)用多被局限于通往原位肝移植橋梁作用的發(fā)揮。另一方面,供體肝 細(xì)胞來源受限也需要一系列行之有效的肝細(xì)胞體

4、外增殖方法。2骨髓干細(xì)胞的可塑性的存在及其意義造血干細(xì)胞(hemtopoieticstemcell, HSC )、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcell, MSC)是骨髓T細(xì)胞的主要組成部分。研究證 實(shí)4, 5,骨髓細(xì)胞能在一定條件下轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、骨 組織細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞等其他組織細(xì)胞，胚胎發(fā)育學(xué)上神經(jīng)細(xì)胞、肝 實(shí)質(zhì)細(xì)胞源于外胚層，屬上皮組織,而骨髓源于中胚層，屬間葉組織, 所以這種轉(zhuǎn)化被稱為橫向分化，即骨髓細(xì)胞的可塑性。體外培養(yǎng)人骨 髓細(xì)胞中的MSC,在不同的條件下與正常的形態(tài)與結(jié)構(gòu)相似的肌肉細(xì) 胞、骨組織細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等6,而體外培養(yǎng)大鼠骨髓細(xì)胞,在肝細(xì) 胞生長因

5、子的誘導(dǎo)下向肝細(xì)胞的方向分化，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平都檢測 到了白蛋白及甲胎蛋白的表達(dá)7。HSC和MSC都是處于不同的發(fā)育 階段及不同發(fā)育方向、且可以來源于成年動(dòng)物的骨髓的干細(xì)胞。目前 依靠表面標(biāo)志來鑒別兩種細(xì)胞很難反映出干細(xì)胞的生物學(xué)特性，現(xiàn)有 技術(shù)也不可能做到完全分離兩種細(xì)胞。因此，盡管許多相關(guān)研究做了 大量前期工作，在體內(nèi)外骨髓細(xì)胞橫向分化前盡可能地分離純化HSC 或MSCo但嚴(yán)格意義上研究中的HSC或MSC的可塑性應(yīng)被描述主要為 骨髓干細(xì)胞的可塑性。體外誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞的橫向分化明確了其可塑 性的存在。但有關(guān)資料中體內(nèi)的這種轉(zhuǎn)化發(fā)生在病理?xiàng)l件下，比如梗 死心肌中骨髓細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞，正常生理

6、情況下體內(nèi)是否存在骨 髓干細(xì)胞橫向分化還沒有得到證實(shí)8。再者，骨髓干細(xì)胞橫向分化 作為一種現(xiàn)象存在，是否具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值取決于細(xì)胞的轉(zhuǎn)化量9, 而真正意義上轉(zhuǎn)化是完全功能上的轉(zhuǎn)化 （fullfunctionalconver-sion）,完全功能上的轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)是完全組 織結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)化，只靠現(xiàn)有的幾個(gè)細(xì)胞的表面標(biāo)志或基因的表達(dá)尚不 足以說明骨髓干細(xì)胞真正意義上轉(zhuǎn)化。成熟個(gè)體干細(xì)胞參與組織損傷 的修復(fù)可能存在兩種方式：（1）相應(yīng)組織內(nèi)固有的干細(xì)胞參與修復(fù);（2）組織損傷動(dòng)員骨髓釋放造血干細(xì)胞。后者通過血液循環(huán)到達(dá)該組 織，在特定的環(huán)境下增殖、分化，最終轉(zhuǎn)化成為該組織細(xì)胞，以完成 結(jié)構(gòu)與功能的重建，而

7、后者在某些條件下有可能起主導(dǎo)作用。由于克 隆人體以及應(yīng)用人類胚胎的研究受到限制，而骨髓干細(xì)胞可直接來源 于成人的骨髓或外周血，采集方便，不存在倫理上的爭議，作為專能 干細(xì)胞的生物學(xué)特性及優(yōu)勢，使其有可能成為胚胎干細(xì)胞的理想替代 10。3骨髓干細(xì)胞的可塑性與肝細(xì)胞移植的關(guān)系移植肝細(xì)胞的增殖與肝再生微環(huán)境關(guān)系密切，骨髓干細(xì)胞可以在 體內(nèi)橫向分化為肝細(xì)胞。同樣這種轉(zhuǎn)化也需要肝再生微環(huán)境的存在。 肝炎、肝硬化及肝癌等肝臟疾病的治療一直是一個(gè)全球性難題，肝細(xì) 胞移植為以上難治性肝病開拓了新的治療途徑。骨髓干細(xì)胞移植治療 血液系統(tǒng)疾病已積累了幾十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，而其作為肝基因治療的細(xì) 胞載體具有肝細(xì)胞不可替

8、代的優(yōu)勢。骨髓干細(xì)胞的可塑性使其有可能 替代肝細(xì)胞移植來治療肝臟疾病。Petersen等11最早發(fā)現(xiàn)接受骨 髓移植的鼠肝內(nèi)存在骨髓來源的肝細(xì)胞，并證實(shí)在肝損傷13天后，約 有106個(gè)肝細(xì)胞為骨髓來源，占大鼠肝細(xì)胞總數(shù)700X106的l/700o 其后Theise等12又在大鼠骨髓移植26個(gè)月后發(fā)現(xiàn)：受體肝內(nèi) 約有0. 76%2. 2%的肝細(xì)胞來源于骨髓細(xì)胞。之后,Theise等和Alison 等13, 14相繼報(bào)道這種現(xiàn)象同樣也存在于人類體內(nèi)，而Theise 更發(fā)現(xiàn)：在接受骨髓移植和肝移植病人的肝內(nèi)，約4%43%的肝細(xì)胞 和4%38%的膽管細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞的橫向分化，而這種細(xì)胞的 轉(zhuǎn)化量似

9、有隨肝臟損傷的程度和時(shí)間的增加而增加的傾向。在轉(zhuǎn)化肝 細(xì)胞功能發(fā)揮的研究方而，純化HSC移植重建了酪氨酸血癥模型大鼠 肝臟的生化功能，使受體病情得到基本緩解。以上研究證實(shí)：肝內(nèi)能 夠存在數(shù)量可觀的源于骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，但是對于肝炎 肝硬化患者來說，這些細(xì)胞發(fā)揮的功能如何？是否達(dá)到了完全意義上 的轉(zhuǎn)化還需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。如何促進(jìn)這種骨髓干細(xì)胞在肝內(nèi) 的完全意義上轉(zhuǎn)化，以更有效改善病變肝組織的結(jié)構(gòu)和功能將成為今 后相關(guān)研究的重中之重?？梢栽O(shè)想，利用骨髓干細(xì)胞移植治療肝炎、肝 硬化及肝癌等難治性肝病，不僅有利于病人造血功能、免疫功能的重 建，而且有助于受損肝實(shí)質(zhì)的替代，使肝功能得到改

10、善，并為以肝實(shí) 質(zhì)病變?yōu)橹鞯母闻K終末期疾病開辟一條新的治療途徑15。 4結(jié)骨髓干細(xì)胞可塑性機(jī)制的研究對肝病治療的意義不僅在于替代 肝細(xì)胞移植，而且還在于可以在早期即可利用骨髓修復(fù)肝臟損傷，并 為干細(xì)胞工程、肝組織工程提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。純化骨髓干 細(xì)胞替代成熟肝細(xì)胞進(jìn)行移植治療肝病的研究己經(jīng)開展，但體外誘導(dǎo) 骨髓干細(xì)胞橫向分化為肝細(xì)胞，并為人工肝提供細(xì)胞供體的研究尚未 展開，但可以相信，隨著人們對骨髓干細(xì)胞橫向分化機(jī)制認(rèn)識的逐步 深入，骨髓干細(xì)胞將替代成熟肝細(xì)胞而成為肝細(xì)胞移植或體外人工肝 臟的一種新來源?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Arkadopoulos N. Hepatology, 1998,

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