藥物代謝動(dòng)力學(xué)完全版

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)完整版第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個(gè)過(guò)程：腎小球的濾過(guò)、腎小管主動(dòng)分泌、腎小管重吸收。一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)1. 被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)無(wú)飽和現(xiàn)象無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用不需要能量2. 孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3. 特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)常需要能量有飽和現(xiàn)象有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用有選擇性4. 其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式包括：易化擴(kuò)散類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量胞飲 主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些 藥物和劑型的影響胃排空時(shí)間的影響首過(guò)效應(yīng)

2、腸上皮的外排疾病藥物相互作 用三、研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn)？1. 整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法 能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過(guò)程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn): 不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制； 生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立； 由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大； 整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長(zhǎng)。2. 在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3. 離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4. Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與

3、刷狀緣上皮細(xì)胞相關(guān) 的酶系。優(yōu)點(diǎn)： Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡(jiǎn)便、快速地獲得 大量有價(jià)值的信息； Caco-2細(xì)胞來(lái)源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)； 存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá),因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測(cè)定藥物在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制； 可同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性； 試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺點(diǎn)： 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來(lái)源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)果有影響； 缺乏粘液層，需要時(shí)可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。四、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測(cè)定方

4、法的原理及注意事項(xiàng)。1. 平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過(guò)半透膜這一原理，將蛋白置于一個(gè)隔室內(nèi)， 用半透膜將它與另外一個(gè)隔室隔開(kāi)，游離藥物可以自由從半透膜自由透過(guò)，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過(guò)半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。注意事項(xiàng)： 道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷， 膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達(dá)到平衡后也不會(huì)相 等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應(yīng)。 藥物在半透膜上有無(wú)保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特點(diǎn)及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)， 就會(huì)對(duì)結(jié)果影響較大?？稍O(shè)立一個(gè)對(duì)照組，考察藥物與半透膜的吸附

5、程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法。 空白干擾：有時(shí)從透析膜上溶解下來(lái)的一些成分會(huì)影響藥物的測(cè)定，如用紫外或熒光法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對(duì)膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。 膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)通常需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)被破壞。2. 超過(guò)濾法原理：通過(guò)藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開(kāi)。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過(guò)半透膜而進(jìn)入另一個(gè)隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)

6、。注意事項(xiàng)： 不同型號(hào)的濾過(guò)膜對(duì)結(jié)合率測(cè)定結(jié)果的影響。 不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。 不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響?？捎糜诓环€(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn), 合率的測(cè)定。五、列舉多種多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑。（P-GP為重點(diǎn)）多藥耐藥性現(xiàn)象 最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。 對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期用一種抗腫瘤藥物處理 后，該細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低， 產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降 低。1. P-糖蛋白（P-GP）表達(dá)部位：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血 -睪屏障和胎

7、盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：鈣拮抗劑：維拉帕米抗癌藥：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋類固醇類：地塞米松、氫化可的松免疫抑制劑：環(huán)孢素A抗生素類：紅霉素其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對(duì)多種藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制 P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素 A等本身也 是P-GP底物，屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是 P-GP底物。2. 多藥耐藥相關(guān)蛋白 （MRP）有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤

8、細(xì)胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對(duì)較高。 MRP1是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多 數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。3.乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）第三章藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進(jìn)入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個(gè)步驟I相代謝反應(yīng)：藥物在I相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。I相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。n相代謝反應(yīng)：藥物在n相代謝反

9、應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化排出體外。催化n相代謝反應(yīng)的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1. 代謝物活性或毒性降低；2.形成活性代謝物；3.形成毒性代謝物；4.前藥的代謝 激活：有些藥物本身沒(méi)有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性1. P450酶是一個(gè)多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾種不同的代謝物;2. P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3. P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4. P

10、450酶具有多型性，是一個(gè)超級(jí)大家族：5. P450酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個(gè)體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可抑制。四、 人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特征反應(yīng)：CYP1A2 :非那西??； CYP2C8 :紫杉醇；CYP2C9 :雙氯芬酸五、影響藥物代謝的因素1. 代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個(gè)重要的特性就是可以被誘

11、導(dǎo)或抑制；2. 種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動(dòng)物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3. 年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因?yàn)闄C(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒(méi)有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒(méi)有動(dòng)物顯著；4. 遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過(guò)程出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因之一；5. 病理狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時(shí)，必然會(huì)對(duì)主要經(jīng)肝 臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章經(jīng)典的房室模型理論一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)

12、到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相同或者相似的， 此時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為一房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速 度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個(gè)房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才能達(dá)到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡一、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1. 藥峰時(shí)間t max和藥峰濃度Cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時(shí)間和此時(shí)的濃

13、度。用于制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。藥物吸收快，則峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短。2. 表觀分布容積 Vd是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。對(duì)于單室模型，有Vd=x/C。藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥物的分布容積可粗略地推測(cè)其在體內(nèi)的大致分布情況。如一個(gè)藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個(gè)藥物的Vd為10-20L左右，則說(shuō)明該藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥物不易通過(guò)細(xì)胞膜，因

14、而無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物； 如一個(gè)藥物的分布容積為 40L ,則這個(gè)藥物可以分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達(dá)到 100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有 特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分 布于脂肪組織。3. 消除半衰期：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。按一級(jí)消除的藥物則有ti/2 =0.693/k4. 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 AUC是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。5. 生物利用度F參見(jiàn)第七章6. 清除率CL =k Vd是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。反應(yīng)藥物 體內(nèi)消除的

15、參數(shù)。二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計(jì)算。一房室靜注：c=coe-kt lgc=lgc o-(k/2.3O3)t ti/2 =0.693/k V=Xo/co CL=kV AUC=c o/k=X o/kV動(dòng)力學(xué)特征： 血藥濃度以恒定的速率隨時(shí)間遞減； 消除半衰期與初濃度co無(wú)關(guān)； AUC與給藥劑量X0成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時(shí)間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài) Css。dX/dt=K 0-KX (K 0為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，K為一級(jí)消除速率常數(shù)) 動(dòng)力學(xué)特征： 血濃隨時(shí)間遞增，當(dāng)tis時(shí)，e-kt t0,血液濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Css=K 0/kV

16、穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，Css和k0成正比。 到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無(wú)關(guān)，當(dāng)t=3.32 t 1/2時(shí)，c=0.9C ss,當(dāng)t=6.64 t1/2時(shí)，c=0.99C ss，即經(jīng)過(guò)6.64 t 1/2時(shí)即可達(dá)到坪水平的 99%。房室靜注多次給藥 多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。 臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級(jí)過(guò)程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)。 隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時(shí)若繼

17、續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)。 穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：參見(jiàn)第六章 穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)fss,即藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)，計(jì)算公式如下：fss=錯(cuò)誤！未找到引用源。=1-e -nk T= 錯(cuò)誤！未找到引用源。=1-f ss = -nk t錯(cuò)誤！未找到引用源。=2.303lg(1-f ss)。當(dāng)fss=90% 時(shí)，錯(cuò)誤！未找到引用源。=3.32t 1/2，表示經(jīng) 3.32 ti/2可達(dá) 到90%穩(wěn)態(tài)水平；當(dāng)fss=99%時(shí)，n T=6.64t 1/2，表示經(jīng)6.64 ti/2可達(dá)到99%穩(wěn)態(tài)水平。 上述的關(guān)系式表明：達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時(shí)間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無(wú)關(guān)。 負(fù)荷劑量

18、：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。Xo*=Xo/(1-e -K刁,若=t 1/2，則負(fù)荷劑量=2Xo,即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。 積累系數(shù)R:經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其累計(jì)程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章非線性藥物動(dòng)力學(xué)線性藥代動(dòng)力學(xué)：目前臨床使用的藥物中， 絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。非線性藥代動(dòng)力學(xué)： 臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布(如抗壞血酸)；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過(guò)去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、 苯妥英鈉和乙醇等。

19、這主要是由于 酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性,此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程,些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù),AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動(dòng)學(xué)特征：高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程；低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程；消除速率和半衰期不再為常數(shù)， 而與初濃度co有關(guān)；AUC與劑量不成比例。鑒別方法： lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動(dòng)力學(xué)。 面積法：對(duì)同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若

20、AUC與Xo呈比例，說(shuō)明為線性，否則為非線性。若 AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若 AUC隨劑量 增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。近年來(lái)非線性藥物動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展：最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉唑；其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對(duì)肝藥酶 的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象；新技術(shù)在非線性藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外， 近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法一、非房室模型統(tǒng)計(jì)矩方法的定義和

21、內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較。非房室模型優(yōu)點(diǎn)：限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點(diǎn)易被實(shí)驗(yàn)證實(shí)；解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室

22、模型， 很難比較各參數(shù)。而用非房室模型 分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比較各組參數(shù)，如 AUC、MRT、Cl等。缺點(diǎn)：不能提供 藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的組織歸類為一個(gè)房室，機(jī)體是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點(diǎn)：能提供血藥濃度時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點(diǎn)：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有 相對(duì)性抽象性主觀隨意性 等缺陷，只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動(dòng)力 學(xué)特征的藥物在使用房室模型時(shí)應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、相關(guān)參數(shù)的計(jì)算1

23、. 各階統(tǒng)計(jì)矩AUC :零階矩，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC 0-8= Dci+C i+1 )(ti-t i-1 )/2+C t*/kMRT : 一階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，稱為平均駐留時(shí)間；MRT=AUMC/AUCAUMC=錯(cuò)誤味找到引用源。+ t *c*/k + c */k 2對(duì)于線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對(duì)數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累計(jì)曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量 63.2%所需要的時(shí)間，但是如果存在吸 收項(xiàng)，MRT大

24、于消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時(shí)間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一辦所需的時(shí)間，為局部參數(shù)。一般情況下，t1/2MRT對(duì)于二房室以上的模型,末端相的t1/2曲勺增加可以大于 MRT的增加，所以有可能MRTt 1- a均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的 80%-125% 之間。2. C max 等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢驗(yàn)：t1、t2t 1- a均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的 70%-143% 之間。3. tmax等效性評(píng)價(jià)：用 Wilcox on 方法得到SS a。第八章臨床藥物動(dòng)力學(xué)一、何謂臨床藥物動(dòng)力學(xué)？其研究目的是什么？具體的講是利用血藥

25、濃度監(jiān)定義：臨床藥物動(dòng)力學(xué)是藥物動(dòng)力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用,測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時(shí)也稱為治療 藥物監(jiān)測(cè)（TDM ）。研究目的：某種藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，但在臨床上由于每個(gè)病人的生理、病理情況有所不同，對(duì)藥物在體內(nèi)的ADME會(huì)產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說(shuō)明書上推薦的劑量對(duì)一部分人是適用的，但對(duì)一部分人來(lái)說(shuō)，由于吸收或代謝等方面的原因，血藥濃度達(dá)不到有效的濃度；而對(duì)于另一部分病人來(lái)說(shuō)，由于藥物在體內(nèi)消除較慢， 血藥濃度超過(guò)中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。二、哪些類型的藥物需要進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)？通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。 某些藥

26、物的毒性較小， 最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度， 在 臨床上應(yīng)用時(shí)通常采用較大的劑量， 不需考慮毒性問(wèn)題。而對(duì)一些毒性較大的藥物，且影響 其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對(duì)藥物代謝能力的變化。吸收：胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi) pH上升，消化道的運(yùn)動(dòng)性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減 少趨勢(shì)；全身血液循環(huán)速度的減慢，消化

27、道的血流量隨之下降。分布：物向組織分布的程度也會(huì)隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對(duì)本身血漿蛋白結(jié)合 率比較高的藥物的影響會(huì)比較明顯； 體內(nèi)脂肪所占比例也會(huì)上升。對(duì)油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會(huì)下降，而脂溶性藥物的分布容積會(huì)有所增加； 年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢(shì)， 使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)。年齡增加對(duì)不同種類的肝 P450酶活性的影響有所不同；年齡增加可能會(huì)導(dǎo)致藥物 脫氫酶活性增加，結(jié)

28、合酶活性降低。排泄：年齡增加會(huì)引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，從而使腎消除減慢，藥 物在機(jī)體的半衰期延長(zhǎng)； 腎小管對(duì)藥物分泌能力下降；血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會(huì)引起藥物腎小球?yàn)V過(guò)量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。五、肝、腎疾患對(duì)藥物代謝分別會(huì)產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：肝藥酶活性會(huì)有所降低， 使藥物代謝速度變慢， 這與肝臟受損的程度有很大 關(guān)系；肝功能不全時(shí)血漿蛋白的濃度降低，會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時(shí)會(huì)引起膽管閉塞癥，對(duì)藥物的膽排泄會(huì)產(chǎn)生影響。腎功能不全時(shí)：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全使這類藥物的半衰期延長(zhǎng)。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)

29、 I相代謝后水溶性增加，再通過(guò)腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn) 物仍具有活性作用，腎功能不全時(shí)這樣的代謝物就會(huì)在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。 腎病病人的血漿蛋白濃度通常會(huì)有所降低，這對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過(guò)程會(huì)有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會(huì)促進(jìn)藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布 容積增大。六、群體藥物動(dòng)力學(xué)是將藥物動(dòng)力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)而提出的一種藥動(dòng)學(xué)理論。群體藥物動(dòng)力學(xué)可以將病人的個(gè)體特征與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來(lái)，并作為病人臨床個(gè)體化給藥的依據(jù)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 是在群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值。七、試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整的方法肌酐

30、是肌肉在正常的能量代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過(guò)程主要在腎臟進(jìn)行，近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它吸收和分泌，所以肌酐的清除率等于腎小球?yàn)V過(guò)率，其數(shù)值與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。k=aCL cr + k nr肌酐清除率的計(jì)算：CLcr=錯(cuò)誤！未找到引用源。（Ccr為肌酐的血清濃度）1. 速率常數(shù)比較法：計(jì)算出病人消除速率k后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。（Xo）病人=錯(cuò)誤！未找到引用源。（Xo）正常2. Ritschel 點(diǎn)法 病人給予一受試劑量 X（試驗(yàn)）后，經(jīng)時(shí)間t取血分別測(cè)定血藥濃度 C*和肌酐濃度Ccr。 根據(jù)病人的肌酐濃度求出肌酐清除率，再進(jìn)一步計(jì)算出病人的消除速

31、率常數(shù)k 根據(jù)k 計(jì)算該試驗(yàn)劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度錯(cuò)誤!未找到引用源。（試驗(yàn)）。 根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度錯(cuò)誤未找到引用源。（希望）計(jì)算出要調(diào)整的劑量X（調(diào)）。X（調(diào)）=錯(cuò)誤!未找到引用源。X（試驗(yàn)）八、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。1. 受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)， 試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2. 受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動(dòng)物的試驗(yàn)劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測(cè)劑量，然后以這個(gè)預(yù)測(cè)劑量的分?jǐn)?shù)劑量

32、（%時(shí)，無(wú)明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)Keo va時(shí)，在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo 3時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長(zhǎng)于其在血漿中的滯留時(shí)間。六、PK-PD的角度分析藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度變化可能的原因藥物須由血液運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過(guò)程。即1.藥物從中央室到效應(yīng)室；2.藥物是間接作用的；3.藥物作用來(lái)源于活性代謝產(chǎn)物。七、一房室靜注的 PK-PD模型及微分方程錯(cuò)誤味找到引用源。=k leX-keoXe第十二章新藥臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究臨床前藥動(dòng)學(xué)研究的主要內(nèi)容、目的和意義內(nèi)容：藥物吸收的速度和程度；全身分布情況及藥物的血漿蛋白結(jié)合率；藥物在體內(nèi)的主要代謝物及其結(jié)構(gòu)、主要代謝途徑；藥物的主要排泄途徑、速率和排泄量。目的：闡明新