NASIDs相關胃腸道損傷的PPI臨床應用

1、王 艷 斌徐州礦務集團總醫(yī)院徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科NSAIDs及阿司匹林相關胃腸道損傷的PPI臨床應用一位NSAIDs使用者的遭遇o澳籍華人，女性，73歲o因腹部不適2天，嘔血、黑糞伴暈厥1天入院o2年前診斷冠心病，此后每日服用阿司匹林100mgo兩周前回國，一周前因拔牙后疼痛，服用扶他林片（雙氯芬酸鈉緩釋片）75mg，每日一次o入院時查體表現為貧血貌，心率102次/分，Hb75g/L入院后當日完善電子胃鏡檢查診斷？NSAIDs相關性潰瘍NSAIDs及阿司匹林相關胃腸道損傷o胃腸道損傷的流行病學o胃腸道損傷的發(fā)病機制o胃腸道損傷的危險因素o胃腸道損傷的防治 o人群中約人群中約10%在

2、其一生中患過消化性潰瘍在其一生中患過消化性潰瘍o消化性潰瘍在我國占國內胃鏡檢查人群的消化性潰瘍在我國占國內胃鏡檢查人群的10.33%32.58%o男性多于女性，其比例為男性多于女性，其比例為25:1o臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1 消化性潰瘍流行病學消化性潰瘍流行病學潰瘍出血的病死率病死率病死率10%ASGE National Survey 1978-79消化性潰瘍病因變遷 近來研究發(fā)現： 幽門螺桿菌(Hp)感染 非甾體抗炎藥(NSAID) 是消化性潰瘍的最常見的病因。 95%以上的消化性潰瘍與這兩者有關。 Kato M,et al.

3、 Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.阿司匹林于阿司匹林于18891889年年3 3月月6 6日獲專利，日獲專利，于于18991899年由年由 BayerBayer藥業(yè)生產藥業(yè)生產Felix Hoffmann阿司匹林面世阿司匹林面世非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-nflammatory drugs ，NSAIDs)o全球處方量第一n一億五千萬人o藥物不良反應明顯n占三分之一NSAIDs導致的胃腸道損害 1156例消化性潰瘍并發(fā)出血誘因分

4、析魏紹華魏紹華, ,李兆申等李兆申等. . 第二軍醫(yī)大學學報第二軍醫(yī)大學學報 19981998Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. p5名患者中有1人發(fā)生內窺鏡下潰瘍p68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍p145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍p1200名患者中有1人死于出血性潰瘍非選擇性NSAIDs會導致嚴重后果嚴重的上消化道事件(1 1.5%)有臨床表現的上消化道事件 (2 4.5%)內鏡確診的潰瘍(15 30%)約約10 % 的患者的患者可能出現死亡可能出現死亡消化不良:25 - 50%與并發(fā)癥風險沒有明確的聯系NSAIDs相關的上消化道不良事件的風險分層

5、Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000應用NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險因素年齡 60歲有消化性潰瘍史大劑量或應用多種NSAIDs合并使用類固醇藥物合并使用抗凝劑伴心血管病或腎病伴幽門

6、螺桿菌感染Am J Gastroenterol 1998 老年人更具危險性患關節(jié)炎的可能性大患關節(jié)炎的可能性大患其他內科疾病的可能性大患其他內科疾病的可能性大使用多種藥物可能性大使用多種藥物可能性大 在西方國家在西方國家65歲以上人群歲以上人群 10 20%服用服用NSAIDsHp感染增加潰瘍危險性% 潰瘍病人潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R. 2.4O.R. 2.1Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients內源性前列腺素（內源

7、性前列腺素（PGs）缺乏）缺乏前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎癥反應Dig Dis Sci 2002 發(fā)生機制發(fā)生機制NSAIDs對黏膜的直接毒性作用對黏膜的直接毒性作用 NSAIDsNSAIDs多呈弱酸性多呈弱酸性, , 在胃內酸性環(huán)境下呈脂溶性在胃內酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài)非離子狀態(tài), , 自由彌散出入黏膜上皮細胞自由彌散出入黏膜上皮細胞, , 造成造成細胞滲透性增加細胞滲透性增加 在細胞內接近中性的環(huán)境中在細胞內接近中性的環(huán)境中, , 藥物離解度增加藥物離解度增加, , 形成大量的形成大量的H H+ +, , 可

8、直接產生細胞毒作用可直接產生細胞毒作用, , 干擾細干擾細胞代謝胞代謝, , 導致細胞死亡導致細胞死亡, , 破壞上皮細胞層的完整破壞上皮細胞層的完整性性 NSAIDsNSAIDs也可在胃腔內形成大量的也可在胃腔內形成大量的H H+ +, , 與黏液層與黏液層中的中的HCOHCO3 3- -作用作用, , 產生產生COCO2 2, , 削弱黏液削弱黏液HCOHCO3 3- -對胃黏對胃黏膜的保護屏障膜的保護屏障, , 使胃黏膜易于被使胃黏膜易于被H H+ +、HpHp及胃蛋白及胃蛋白酶等侵襲性因子侵襲而遭受破壞酶等侵襲性因子侵襲而遭受破壞 發(fā)生機制發(fā)生機制 胃的高動力狀態(tài)胃的高動力狀態(tài) 引發(fā)潰

9、瘍劑量的所有引發(fā)潰瘍劑量的所有NSAIDsNSAIDs都可增加胃運動都可增加胃運動 胃高動力狀態(tài)會引起胃高動力狀態(tài)會引起 微血管紊亂微血管紊亂 中性粒細胞和內皮細胞的相互作用增加中性粒細胞和內皮細胞的相互作用增加 粘膜血流暫時性減少粘膜血流暫時性減少 粘膜對損傷的抵抗力降低粘膜對損傷的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高動力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導阿托品可抑制胃高動力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導的胃損傷的胃損傷Aliment Pharmacol Ther 2002發(fā)生機制發(fā)生機制 中性粒細胞的作用中性粒細胞的作用 中性粒細胞被趨化因子募集到損傷部位，中性粒細胞被趨化因子募集到損傷部位，參與炎癥反應的放大過程參與炎

10、癥反應的放大過程 中和中性粒細胞本身并不足以阻止損傷發(fā)中和中性粒細胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可以從整體上降低損傷的程度生，但可以從整體上降低損傷的程度 中性粒細胞浸潤是繼胃高動力狀態(tài)之后的中性粒細胞浸潤是繼胃高動力狀態(tài)之后的事件，并非損傷的始發(fā)因素事件，并非損傷的始發(fā)因素Gut 1999 發(fā)生機制發(fā)生機制減少NSAIDs相關潰瘍的策略o 用非NSAID止痛藥o 盡可能小劑量o 選擇性COX-2抑制劑o 聯合抗?jié)兯幬飋 根除幽門螺桿菌預防ASA/NSAID誘發(fā)性潰瘍和并發(fā)癥的效果胃潰瘍十二指腸潰瘍并發(fā)癥米索前列醇已證實已證實已證實硫糖鋁不確定不確定不確定H2RAs未證實已證實有效，但效果不

11、如PPIsPPIs已證實已證實已證實PPI對NSAID胃病高危人群的預防作用p顯著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001p顯著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002質子泵阻滯劑(PPIs)的作用 o對于存在心血管疾病風險的患者，臨床醫(yī)生應該慎重使用對于存在心血管疾病風險的患者，臨床醫(yī)生應該慎重使用COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑n可能存在可能存在“劑量反應劑量反應”n可能有可能有“更加安全的更加安全的”療法療法n沒有證據顯示阿司匹林能夠消除心血管風險，但消化系沒有證據顯示阿司

12、匹林能夠消除心血管風險，但消化系統收益卻明顯消弱了統收益卻明顯消弱了o部分非選擇性部分非選擇性NSAIDs也有可能增加心血管風險也有可能增加心血管風險n缺乏適當的研究缺乏適當的研究n萘普生明顯是個例外萘普生明顯是個例外o對于任何藥物，都需要權衡其的潛在風險和收益對于任何藥物，都需要權衡其的潛在風險和收益NSAIDs和心血管風險和心血管風險綜合分析，不同組合，相互兼顧綜合分析，不同組合，相互兼顧潰瘍危險潰瘍危險低低潰瘍危險潰瘍危險中中潰瘍危險潰瘍危險高高心血管危險心血管危險低低最低劑量最低劑量NSAIDsCOX-2i 或或NSAIDs + PPICOX-2i + PPI心血管危險心血管危險 高高

13、ASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + PPI無無NSAIDs無無COX-2iChan FKL, APDW2007NSAIDs選擇的原則小劑量ASA預防CV疾患的收益和風險o對于二級預防，抗血小板治療的收益明顯大于風險o對于以往未患病人群進行的初級預防來說，阿司匹林可以降低梗塞事件，但凈收益尚不明確。這種收益需要與其導致的出血風險進行權衡Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水楊酸; CV = 心腦血管消化道出血消化道出血雙重抗血小板治療雙重抗血小板治療同時使用抗凝劑同時使用抗凝劑抗血小板療法的消化系統風險的評價規(guī)則評價消化系統的危險因素評價消化系統的危險因素曾有潰瘍并發(fā)癥曾有潰瘍并發(fā)癥潰瘍病史潰瘍病史( (未出血未出血) )H pyloriH pylori檢查檢查; ; 如有感染則需治如有感染則需治療療多于一個危險因素多于一個危險因素: :大于大于6060歲或使用過多的歲或使用過多的糖皮質激素糖皮質激素消化不良或消化不良