Cell跨膜蛋白SWELL1發(fā)現(xiàn)揭曉細(xì)胞生物學(xué)謎題

1、cell跨膜蛋白swell1發(fā)現(xiàn)揭曉細(xì)胞生物學(xué)謎題斯克利普斯研究所的科學(xué)家解決了一個三十年的細(xì)胞生物學(xué)謎題，他們鑒定出一種稱為swell1的跨膜蛋白，它位于細(xì)胞膜上，該蛋白的特定突變能改變vrac通道的性能。斯克利普斯研究所(tsri)的科學(xué)家解決了一個三十年的細(xì)胞生物學(xué)謎題，他們鑒定出一種稱為swell1的跨膜蛋白，它位于細(xì)胞膜上，該蛋白的特定突變能改變vrac(體積調(diào)控的陰離子通道)通道的性能。這項(xiàng)研究表明，該swell1是vrac通道的一個主要部件，是細(xì)胞生物學(xué)家長期追尋的蛋白相關(guān)文章發(fā)表于2014年4月10日的cell雜志上。所有細(xì)胞都有一個最為基礎(chǔ)的功能，即控制自己的體積避免過度膨脹

2、。數(shù)十年來，人們一直在尋找實(shí)現(xiàn)這一功能的蛋白，現(xiàn)在scripps研究所(tsri)的科學(xué)家們終于找到了它。這個稱為swell1的蛋白解決了一個重要的細(xì)胞生物學(xué)謎題，并且與健康和疾病有著密切的關(guān)聯(lián)。例如，該蛋白的功能出現(xiàn)異常，會造成一種嚴(yán)重的免疫缺陷?！罢J(rèn)識這種蛋白及其編碼基因，為人們開辟了新的研究方向，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的ardem patapoutian教授說。這項(xiàng)研究作為封面文章發(fā)表在四月十日的cell雜志上。揭曉謎底水分子能夠輕松穿過絕大多數(shù)細(xì)胞的膜，而水分子的流動傾向于平衡膜內(nèi)外的溶質(zhì)濃度?！皩?shí)際上水是跟著溶質(zhì)走的，”文章的第一作者zhaozhu qiu說?！凹?xì)胞外溶質(zhì)濃度減少或者細(xì)胞內(nèi)溶

3、質(zhì)濃度增加，都會使細(xì)胞被水充滿?！睅资昵叭藗兺ㄟ^實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜上存在著某種離子通道，能夠作為細(xì)胞膨脹的關(guān)鍵安全閥，他們將這種未知離子通道稱為vrac(體積調(diào)控的陰離子通道)。當(dāng)細(xì)胞膨脹時(shí)vrac就會開啟，允許氯離子和其他一些帶負(fù)電的分子流出。這時(shí)水分子也會跟著流出，從而減輕細(xì)胞的膨脹?！霸谶^去三十年中，科學(xué)家們已經(jīng)知道vrac通道的存在，但對它并不了解，” patapoutian說。由于技術(shù)限制，人們一直未能找到組成vrac的蛋白及其編碼基因?，F(xiàn)在，qiu及其同事在這項(xiàng)新研究中進(jìn)行了快速的高通量熒光篩選。他們改造人類細(xì)胞使其產(chǎn)生一種特殊的熒光蛋白，當(dāng)細(xì)胞膨脹vrac通道打開時(shí)，這種蛋白發(fā)出

4、的光會淬滅。在諾華制藥研究基金會基因組學(xué)研究所(genomics institute of the novartis research foundation)的自動化篩選專家的幫助下，研究人員培養(yǎng)了大量供篩選的細(xì)胞，并通過rna干擾分別在這些細(xì)胞中阻斷不同基因的活性。他們主要尋找能持續(xù)發(fā)光的細(xì)胞，持續(xù)發(fā)光表明基因失活破壞了細(xì)胞的vrac。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過幾輪測試，最終找到了一個基因。2003年科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)過這個基因，并將其稱為lrrc8，不過當(dāng)時(shí)人們只知道它可能編碼一個跨膜蛋白?，F(xiàn)在，研究人員將它重新命名為swell1。涉及的疾病研究人員通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，swell1的確位于細(xì)胞膜上，而且該蛋白

5、的特定突變能改變vrac通道的性能?！八辽偈莢rac通道的一個主要部件，是細(xì)胞生物學(xué)家長期追尋的蛋白，”patapoutian說。下一步，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步研究swell1的功能。例如，在小鼠模型中觀察不同細(xì)胞類型缺乏swell1所造成的影響。2003年人們最初發(fā)現(xiàn)這個基因，是因?yàn)樵摶蛲蛔儠?dǎo)致一種非常罕見的無丙種球蛋白血癥(agammaglobulinemia)。這種疾病的患者缺乏生產(chǎn)抗體的b細(xì)胞，因此很容易受到感染。這也說明，swell1是b細(xì)胞正常發(fā)育所需的蛋白。“此前有研究指出，因?yàn)橹酗L(fēng)會導(dǎo)致腦組織腫脹，所以這種體積敏感性的離子通道與中風(fēng)有關(guān)。另外，這種蛋白可能還涉及了胰腺細(xì)胞的胰島

6、素分泌?！眕atapoutian說?！斑@樣的線索有待我們一一解析?！痹恼簊well1, a plasma membrane protein, is an essential component of volume-regulated anion channelzhaozhu qiu, adrienne e. dubin, jayanti mathur, buu tu, kritika reddy, loren j. miraglia, jrgen reinhardt, anthony p. orth,ardem patapoutianmaintenance of a constant c

7、ell volume in response to extracellular or intracellular osmotic changes is critical for cellular homeostasis. activation of a ubiquitous volume-regulated anion channel (vrac) plays a key role in this process; however, its molecular identity in vertebrates remains unknown. here, we used a cell-based

8、 fluorescence assay and performed a genome-wide rnai screen to find components of vrac. we identified swell1 (lrrc8a), a member of a four-transmembrane protein family with unknown function, as essential for hypotonicity-induced iodide influx. swell1 is localized to the plasma membrane, and its knockdown dramatically reduces endogenous vrac currents and regulatory cell volume decrease in various cell types. furthermore, point mutations in swell1 cause a significant change in vrac anion selectivity, demonstrating that swell1 is an essential vrac component. these findings enable further molecu