《慢性乙型肝炎防治指南》2015年完整版

1、中國慢性乙肝防治指南 1.1. 慢性慢性HBVHBV感染感染(chronicHBVinfection)(chronicHBVinfection)HBsAg和（或）HBVDNA陽性6個 月以上。 2 2 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(chronichepatitisB)(chronichepatitisB)由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的 肝臟慢性炎癥性疾病。可以分為HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。 3 HBeAg3 HBeAg陽性慢性乙型肝炎陽性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)(HBeAgpositivechronichepatitisB)血清

2、HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組 織學(xué)檢查有肝炎病變。 4 HBeAg4 HBeAg陰性慢性乙型肝炎陰性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB)(HBeAgnegativechronichepatitisB)血 清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或 肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 5 5 非活動性非活動性HBsAgHBsAg攜帶者攜帶者(inactiveHBsAgcarrier)(inactiveHBsAgcarrier)血清HBsAg陽性， HBeAg陰性，HBVDNA低于檢測

3、下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次 至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活 動指數(shù)(HAI)評分4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 6 6 乙型肝炎康復(fù)乙型肝炎康復(fù)(resolvedhepatitisB)(resolvedhepatitisB)既往有急性或CHB病史，HBsAg陰 性，HBsAb陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低于最低檢測限，ALT在 正常范圍。 7 7 慢性乙型肝炎急性發(fā)作慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitis)(acuteexacerbationorflareofhepatitis

4、)排 除其他肝損傷因素后ALT升至正常上限（ULN）10倍以上。 8 8 乙型肝炎再活動乙型肝炎再活動(reactivationofhepatitisB)(reactivationofhepatitisB)在HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患 者，HBVDNA升高2log10IU/mL，或者基線HBVDNA陰性者由陰性轉(zhuǎn) 為陽性且100IU/mL，缺乏基線HBVDNA者HBVDNA20000IU/mL。往 往再次出現(xiàn)肝臟炎癥壞死，ALT升高。常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶 者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。 9 HBeAg9 HBeAg陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)(HBeAgclearance)(H

5、BeAgclearance)既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。 10 HBeAg10 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion)(HBeAgseroconversion)既往HBeAg陽性的患者 HBeAg消失、出現(xiàn)抗-HBe。 11 HBeAg11 HBeAg逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)(HBeAgreversion)(HBeAgreversion)既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患 者再次出現(xiàn)HBeAg。 1 12 2 組織學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)(histologicalresponse)肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低2 分，無肝纖維化評分

6、的增高；或按Metavir評分，纖維化評分降低 1分。 13.13.完全應(yīng)答完全應(yīng)答(Completeresponse)(Completeresponse)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有 抗-HBs陽轉(zhuǎn)。 1 14 4 臨床治愈臨床治愈(Clinicalcure)(Clinicalcure)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學(xué)輕微或無病變。 1 15 5 原發(fā)性無應(yīng)答原發(fā)性無應(yīng)答( (Primarynonresponse)Primarynonresponse)核苷（酸）類藥物 （nucleos(t)ideanalogs,NAs）治療依從性良好的患者

7、，治療12周時 HBVDNA較基線(治療前DNA水平）下降幅度1log10IU/mL或24周時 HBVDNA較基線下降幅度2log10IU/mL。 1 16 6 應(yīng)答不佳或應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答 (suboptimalorpartialvirologicalresponse)(suboptimalorpartialvirologicalresponse)Nas抗病毒治療中依 從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度2 log10IU/mL，但仍然可以檢測到。 1717病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)(virologicalrespon

8、se)治療過程中，血清HBVDNA低于 檢測下限。 1818病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破(virologicalbreakthrough)(virologicalbreakthrough)Nas治療依從性良好的患 者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1個 log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢 測加以確定，可有或無ALT升高。 1 19 9 病毒學(xué)復(fù)發(fā)病毒學(xué)復(fù)發(fā)( (Viralrelapse)Viralrelapse)獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1 個月兩次檢測HBVDNA均2000IU/mL。 2 20 0 臨床復(fù)發(fā)臨床復(fù)發(fā)( (Clinicalr

9、elapse)Clinicalrelapse)病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT2xULN，但應(yīng)排 除其他因素引起的ALT增高。 2 21 1 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答( (sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)停 止治療后血清HBVDNA持續(xù)低于檢測下限。 2 22 2 耐藥耐藥(Drugresistance)(Drugresistance)檢測到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因 型耐藥(Genotypicresistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低 、并和

10、基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(Phenotypicresistance)。針對 一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn) 耐藥，稱為交叉耐藥(Crossresistance)。至少對兩種不同類別的核苷 (酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥(multidrugresistance)。 原體對某種藥物耐藥后,對于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可顯示耐 藥性,稱之為交叉耐藥。多藥耐藥則是由一種藥物誘發(fā)，而同時對其他種 結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥。 （一）（一）流行病學(xué)流行病學(xué) 據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約2020億人曾感染億人曾感染HBVHBV，其中

11、，其中2.42.4億人為億人為 慢性慢性HBVHBV感染者，每年約有感染者，每年約有6565萬人死于萬人死于HBVHBV感染所致的肝衰竭、肝硬化感染所致的肝衰竭、肝硬化 和肝細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌(HCC)(HCC)。全球肝硬化和。全球肝硬化和HCCHCC患者中，由患者中，由HBVHBV感染引起的比例感染引起的比例 分別為分別為30%30%和和45%45%。 我國肝硬化和我國肝硬化和HCCHCC患者中，由患者中，由HBVHBV感染引起的比例分別為感染引起的比例分別為60%60%和和80%80%。 由于乙型肝炎疫苗免疫，急性由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBVHBV感染明顯減少，以及感染感染明顯減少，以及

12、感染HBVHBV人口的人口的 老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年HBeAgHBeAg陰性慢性乙型肝陰性慢性乙型肝 炎患者的所占比例上升。炎患者的所占比例上升。 （一）（一）流行病學(xué)流行病學(xué) （一）（一）流行病學(xué)流行病學(xué)20062006年全國乙型肝炎血年全國乙型肝炎血 清流行病學(xué)調(diào)查表明，清流行病學(xué)調(diào)查表明， 我國我國159159歲一般人群歲一般人群 HBsAgHBsAg攜帶率為攜帶率為7.18%7.18%。 據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢 性性HBVHBV感染者約感染者約93009300萬人，萬人， 其中慢性乙型肝炎患者其中慢性乙型肝炎患

13、者 約約20002000萬例。萬例。 20142014年全國年全國129129歲人群歲人群 乙型肝炎血清流行病學(xué)乙型肝炎血清流行病學(xué) 調(diào)查結(jié)果顯示，調(diào)查結(jié)果顯示，1414歲、歲、 514514歲和歲和15291529歲人群歲人群 HBsAgHBsAg流行率分別為流行率分別為 0.32%0.32%、0.94%0.94%和和4.38%4.38% 。 （一）（一）流行病學(xué)流行病學(xué) HBVHBV主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。 由于對獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的由于對獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAgHBsAg和和HBVHBVDNADNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品篩

14、查，經(jīng)輸血或血液制品 引起的引起的HBVHBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用 未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒 品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、 共用剃須刀和牙刷等也可傳播。共用剃須刀和牙刷等也可傳播。 母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時接觸母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時接觸HBVHBV陽性母親的血陽性母親的血 液和體液傳播，隨著乙型肝

15、炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(HBIG)的的 應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。與應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。與HBVHBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別 是有多個性伴侶者，其感染是有多個性伴侶者，其感染HBVHBV的危險(xiǎn)性增高。的危險(xiǎn)性增高。 5 5歲以下人群歲以下人群HBsAgHBsAg陽性率降至陽性率降至1%1%以下以下 LiangXF,etal.Vaccine2009;27 : 65507 這些數(shù)字的變化反映了中國慢性乙型肝炎控制的最新的結(jié)果，也是這些數(shù)字的變化反映了中國慢性乙型肝炎控制的最新的結(jié)果，也

16、是 一個偉大的成就，中國已經(jīng)從乙型肝炎病毒高流行區(qū)進(jìn)入中度流行區(qū)。一個偉大的成就，中國已經(jīng)從乙型肝炎病毒高流行區(qū)進(jìn)入中度流行區(qū)。 （一）（一）流行病學(xué)流行病學(xué) HBVHBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活 接觸，如同一辦公室工作接觸，如同一辦公室工作( (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品) )、握手、擁、握手、擁 抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸， 不會傳染不會傳染HBVHBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)H

17、BVHBV能經(jīng)吸血昆蟲能經(jīng)吸血昆蟲( (蚊、蚊、 臭蟲等臭蟲等) )傳播。傳播。 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 1 1、乙型肝炎疫苗預(yù)防乙型肝炎疫苗預(yù)防 2 2、意外暴露后預(yù)防意外暴露后預(yù)防 3 3、對患者和攜帶者的管理對患者和攜帶者的管理 4 4、切斷傳播途徑切斷傳播途徑 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 1 1、乙型肝炎疫苗預(yù)防乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBVHBV感染的最有效方法。感染的最有效方法。 乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以 下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼 機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者

18、、免疫功 能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性、有多個性伴侶者和靜 脈內(nèi)注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1 針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型 肝炎疫苗要求在出生后24h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀 前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注 射。 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 1 1、乙型肝炎疫苗預(yù)防乙型肝炎疫苗預(yù)防 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg陽性 母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射HBIG， 劑量應(yīng)100IU，同時在不同部

19、位接種10g重組酵母乙型肝炎疫苗， 在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻 斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后， 可接受HBsAg陽性母親的哺乳。 HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。 HBVDNA水平較高 (106U/ml）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。 近年有研究顯示，對這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物，可使 孕婦產(chǎn)前血清中HBVDNA水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率。 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 1 1、乙型肝炎疫苗預(yù)防乙型肝炎疫苗預(yù)防 對對HBsAgHBsAg陰性母親的新生兒可用陰性母親的新生兒可用10g10g重

20、組酵母乙型肝炎疫苗免疫；重組酵母乙型肝炎疫苗免疫； 對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10g重 組酵母乙型肝炎疫苗或20g倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）重組乙型肝炎疫苗； 對成人建議接種3針20g重組酵母乙型肝炎疫苗或20gCHO重組乙型肝炎疫 苗。 對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60g）和針 次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60g或3針20g重組酵母乙型肝 炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后12個月檢測血清中抗-HBs，如仍無 應(yīng)答，可再接種1針60g重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因 此，一般人群

21、不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗- HBs監(jiān)測，如抗-HBs10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。 l 無應(yīng)答者無應(yīng)答者: :無抗體產(chǎn)生無抗體產(chǎn)生 (5%) - (5%) - 加強(qiáng)劑量復(fù)種加強(qiáng)劑量復(fù)種 l 低應(yīng)答者低應(yīng)答者:10 IU/L (10%) - :100 IU/L (20%) - :100 IU/L (20%) - 無須復(fù)種無須復(fù)種 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 2 2、意外暴露后預(yù)防意外暴露后預(yù)防 當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBVHBV感染者的血液和體液后，可按感染者的血液和體液后，可按 照以下方法處理：照以下方法處理： 1) 1)血清學(xué)檢

22、測：血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗- HBc、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），并在3個月和 6個月內(nèi)復(fù)查。 2) 2)主動和被動免疫：主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽 性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型 肝炎疫苗，但抗-HBs10IU/L或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射 HBIG 200400IU，并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗 (20g)， 于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20g)。 （二）預(yù)防（二）預(yù)防 3 3、對患者和攜帶者的管理對患者和攜帶者

23、的管理 對已經(jīng)確定的HBsAg陽性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào) 告，并建議對患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并 對其中的易感者(該三種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA 水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。 對慢性HBV感染者及非活動性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織 器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定 期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。 推薦意見推薦意見1 1： 對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后 12h）注射HBIG，劑量應(yīng)10

24、0IU，同時在不同部位接種10g重組 酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎 疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）； 推薦意見推薦意見2 2： 對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10g 重組酵母或20g重組CHO乙型肝炎疫苗（A1）； （A1）。 推薦意見推薦意見3 3： 新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性 母親的哺乳（B1） 推薦意見推薦意見4 4： 對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60g）和 針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60g或3針20g重組酵 母乙型肝炎疫苗，并于第2次接

25、種乙型肝炎疫苗后12個月檢測血清中 抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60g重組酵母乙型肝炎疫苗 HBV屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部 分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx 蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但6510h、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅 活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。 近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)是HBV感染 所需的細(xì)胞受體。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA 為模板延長正鏈以修

26、補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)；然后以 cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種 抗原。cccDNA半壽(衰)期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用。 HBV至少有9個基因型（AI），我國以B型和C型為主。 HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相 比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。 HBeAg陽性患者對IFN治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基 因型高于D基因型。 病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答 中具有重要的意義。 ( (一一)

27、)自然史自然史 HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。 HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。 在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%30% 將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%10%發(fā)展為慢性 感染。 并非所有并非所有HBVHBV感染者都經(jīng)過以上感染者都經(jīng)過以上4 4個期。青少年和成年時期感染個期。青少年和成年時期感染HBVHBV，多無免，多無免 疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。 ( (一一) ) 自自 然然 史史 HBV-DNA病毒載量高，但肝功能正常，肝臟組織學(xué)檢查未見明顯肝病毒載量高，但肝功能正常，肝臟組織學(xué)檢

28、查未見明顯肝 損害，此期可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年。損害，此期可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年。 ( (一一) ) 自自 然然 史史 ( (二二) )發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。 HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥 發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化 甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng) 答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷。機(jī)體直接清除病毒 和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。 特異性免疫在HBV清除中起主要作用。慢性感染時，HBV特異性T 細(xì)胞

29、易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低， T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制。 （一）HBV血清學(xué)檢測 （二）HBVDNA、基因型和變異檢測 （三）生物化學(xué)檢查 ( (一一)HBV)HBV血清學(xué)檢測血清學(xué)檢測 HBV HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAgHBsAg、抗、抗-HBs-HBs、HBeAgHBeAg、抗、抗-HBe-HBe、抗、抗-HBc-HBc和和 抗抗-HBc-IgM-HBc-IgM。 1、HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對 HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者。 2、抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎

30、及慢性乙型肝炎急性發(fā)作。 3、抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是 否被清除，此抗體多為陽性。 基線轉(zhuǎn)氨酶高、女性、非母嬰轉(zhuǎn)播、病毒載量不高（107108copies/ml）、無 肝硬化或無合并丙型肝炎病毒（HCV）感染等患者應(yīng)用PEG-IFN治療效果較好 。而在PEG-IFN治療24周，如乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）定量水平下降 2lg IU/ml或HBsAg水平20000IU/ml，提示患者可獲得較好的應(yīng)答，應(yīng)該繼 續(xù)應(yīng)用干擾素治療；相反，若治療24周時沒有達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)考慮換用或 聯(lián)合核苷類似物治療。 血清中血清中HBsAgHBsAg含量與肝組

31、織內(nèi)含量與肝組織內(nèi)cccDNAcccDNA水平有直接的相關(guān)性，是水平有直接的相關(guān)性，是HBVHBV復(fù)制的參考指復(fù)制的參考指 標(biāo)標(biāo). .基線時低水平基線時低水平HBsAgHBsAg可較好預(yù)測抗病毒治療慢性乙肝（可較好預(yù)測抗病毒治療慢性乙肝（CHBCHB）的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)）的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng) 答答. . 聯(lián)合聯(lián)合HBV DNA(2000IU/mL)HBV DNA(2000IU/mL)和和HBsAgHBsAg（1000IU/mL2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI 計(jì)算公式為(AST/ULN)100/PLT(109/L) 。 2 2、FIB-4FIB-4指數(shù)指數(shù)(Fibrosis 4 Score) (Fi

32、brosis 4 Score) ： 基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診 斷和分期。FIB4=（年齡xAST）（血小板xALT的平方根）。不同的肝病FIB-4指數(shù)評 價(jià)的臨界值略有不同。對于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，F(xiàn)IB-4指數(shù)3.25者的肝纖維化程度為34級或以上，與肝穿刺病毒學(xué)結(jié)果的符合率為82.1%。對于 非酒精性脂肪肝，2級以下或34級以上的肝纖維化臨界指分別為2.67。但也有 研究認(rèn)為，F(xiàn)IB-4指數(shù)對于排除明顯肝纖維化更準(zhǔn)確，優(yōu)于對嚴(yán)重肝纖維化的診斷。 需要注意的是，我國的乙肝和丙肝患者常常愛用聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、需要注意的是，我國的

33、乙肝和丙肝患者常常愛用聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、 五脂膠囊等降酶藥。這些降酶藥有可能導(dǎo)致五脂膠囊等降酶藥。這些降酶藥有可能導(dǎo)致ALTALT下降，而下降，而ASTAST上升。在上升。在 這種情況下計(jì)算這種情況下計(jì)算APRIAPRI、 FIB-4 FIB-4評分是不準(zhǔn)確的，需要在未服降酶藥評分是不準(zhǔn)確的，需要在未服降酶藥 的情況下計(jì)算評分。的情況下計(jì)算評分。 3.3.瞬時彈性成像（瞬時彈性成像（TETE）：）：近年來，科學(xué)家發(fā)明了一種可以在身體外面探查肝臟 硬度的機(jī)器，根據(jù)其英文名稱(FibroScan)的譯音，一些網(wǎng)民稱其為“飛波測肝” 或“飛波試肝”。 優(yōu)勢優(yōu)勢：操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識

34、別出輕度肝纖維化和進(jìn) 展性肝纖維化或早期肝硬化。 臨床應(yīng)用：肝硬度測定值（臨床應(yīng)用：肝硬度測定值（LSMLSM） 膽紅素正常沒有進(jìn)行過抗病毒治療者膽紅素正常沒有進(jìn)行過抗病毒治療者 1）LSM 17.5kPa診斷肝硬化 2）LSM12.4kPa（ALT2正常值上限時為10.6kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖 維化 3）LSM10.6kPa可排除肝硬化可能 4）LSM9.4kPa可診斷顯著肝纖維化 5）LSM7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化 6）LSM7.49.4kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。 轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者 1）LSM12.0kPa診斷肝硬化 2）L

35、SM9.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化 3）LSM9.0kPa排除肝硬化 4）LSM6.0kPa排除進(jìn)展性肝纖維化 5）LSM6.09.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查 測定值在測定值在2.57.0 kPa2.57.0 kPa多為正常，沒有明顯肝纖維化，多為正常，沒有明顯肝纖維化，7.09.5 kPa7.09.5 kPa提示明顯提示明顯 肝纖維化，肝纖維化，9.512.5 kPa9.512.5 kPa提示嚴(yán)重肝纖維化，提示嚴(yán)重肝纖維化，12.5 kPa12.5 kPa則有肝硬化。則有肝硬化。肝臟硬 度測定也有一定局限性，最近也有數(shù)篇報(bào)道，急性肝炎或急性肝損害可以引 起一過性肝臟硬

36、度測定值升高，甚至超過12.7 kPa，好轉(zhuǎn)后恢復(fù)正常 影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進(jìn)展、了解有無肝 硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。 可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲、CT和磁共振成像（MRI）等檢 查。 （一）腹部超聲(US)檢查 （二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT） （三）磁共振（MRI或MR） 肝組織活檢的目的肝組織活檢的目的：是評價(jià)慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除 其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。 慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是：慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥， 浸潤的炎細(xì)胞以單個核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨

37、噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞 死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并 可見毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融 合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，隨炎癥病變活動而愈加顯著。 纖維化分4期（詳見P35表格）。 免疫組化染色法可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)。如臨床需要， 可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA檢測 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦采 用國際上常用的METAVIR評分系統(tǒng)。 H 2）高ALT水平； 3）基因型為A或B型； 4）基線低HBs

38、Ag水平； 5）肝組織炎癥壞死G2以上； HBeAg陰性慢乙肝患者還無有效的治療前預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答 的因素。 有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、 希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病 毒治療的患者，可優(yōu)先考慮PegIFN-治療。 （三三）IFN-IFN-抗病毒療效的預(yù)測因素抗病毒療效的預(yù)測因素 治療過程中的預(yù)測因素治療過程中的預(yù)測因素： 1 1）HBeAgHBeAg陽性慢乙肝陽性慢乙肝患者治療患者治療2424周周HBsAgHBsAg和和HBVHBVDNADNA的的定量水平是治療定量水平是治療 應(yīng)答的預(yù)測因素。應(yīng)答的預(yù)測因素。 接受PegIFN-治療，

39、24周HBsAg1500IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。 24周HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建議停止PegIFN-治療，改 用NAs治療。 2 2）HBeAgHBeAg陰性慢乙肝陰性慢乙肝患者治療過程中患者治療過程中HBsAgHBsAg的下降、的下降、HBVHBVDNADNA水平水平是是 停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。 12周治療后HBsAg未下降且HBVDNA較基線下降2Log10IU/ml， 應(yīng)考慮停止PegIFN-治療，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。 （四）（四）干擾素的不良反應(yīng)及其處理干擾素的不良

40、反應(yīng)及其處理 1、流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射睡前注射IFN-IFN-， 或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2、一過性外周血細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0.75109/L和（或）血 小板50109/L，應(yīng)降低IFN-劑量；1-2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原 量。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0.5109/L和（或）血小板25109/L，則應(yīng)暫停 使用IFN。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)或 細(xì)胞粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。 3、精神異?？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者， 應(yīng)及時停用IFN，必要時會同精神心理

41、方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。 4、自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾 病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣 綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5、其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力 下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。 （五）（五）IFN-IFN-治療的禁忌證治療的禁忌證 IFN-IFN-治療的絕對禁忌證：治療的絕對禁忌證： 妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁 癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性 疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，

42、慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。 IFN-IFN-治療的相對禁忌證治療的相對禁忌證： 甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中 性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)50109/L。 （一）五種（一）五種NAsNAs藥物療效藥物療效 抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種： 1、恩替卡韋 2、替諾福韋 3、替比夫定 4、拉米夫定 5、阿德福韋酯 化化學(xué)名學(xué)名療效和耐藥療效和耐藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 恩替卡韋（恩替卡韋（ETVETV） 高病毒學(xué)應(yīng)答，耐藥性低嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告 替諾福韋酯（替諾福韋酯（TDFTDF）高病毒學(xué)應(yīng)答，耐受性良好 長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不

43、全和低磷 性骨病的發(fā)生 替比夫定（替比夫定（LdTLdT） 抗病毒效果優(yōu)于拉米夫定，耐藥率 低于拉米夫定 部分患者肌酸激酶（CK）升高，有個案發(fā) 生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報(bào) 告 拉米夫定（拉米夫定（LAMLAM） 較高病毒學(xué)應(yīng)答，隨治療時間延長， 病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 不良反應(yīng)較少 阿德福韋酯阿德福韋酯( (ADV)ADV) 抗病毒效果相對較弱，5年耐藥發(fā) 生率為11% 輕度肌酐升高者，長期用藥的患者應(yīng)警惕 腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生 NAsNAs耐藥和不良反應(yīng)比較耐藥和不良反應(yīng)比較 耐藥種類耐藥種類推薦藥物推薦藥物 LAM或LdT耐藥換用TDF，或加用ADV ADV耐藥，之前

44、未使用LAM換用ETV，或TDF 治療LAM/LdT耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥換用TDF，或ETV+ADV ETV耐藥換用TDF，或加用ADV 發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V）ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV NAsNAs耐藥挽救治療推薦耐藥挽救治療推薦 （一）（一）抗病毒治療推薦意見抗病毒治療推薦意見 1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在HBV感染自然史中，部分ALT升 高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的 減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT恢復(fù)正常。 對于ALTALT升高的升高的HBeAgHBeAg陽性慢性乙型肝炎陽性慢性乙型肝炎

45、患者建議先觀察3-6個月， 如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗 病毒治療。 藥物選擇：藥物選擇： 推薦意見推薦意見5 5： 對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)(A1)。對于已經(jīng) 開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過 程中按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生(A1)(A1)。 推薦療程： 推薦意見推薦意見6 6： 核苷（酸）類藥物：建議總療程至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、 ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍 保持不變者，可考慮停藥

46、，但延長療程可減少復(fù)發(fā)(B1)(B1)。 推薦意見推薦意見7 7： 普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為1年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù) 測療效。對于基因型A型和D型患者，若經(jīng)過12周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生 HBsAg定量的下降，建議停止治療。對于基因型B型和C型患者，若經(jīng)過12周聚乙 二醇干擾素治療，HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建議停止治療。無論哪種基 因型，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建議停止治療(B1)(B1)。 2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程 不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長。 藥物選

47、擇：藥物選擇： 推薦意見推薦意見8 8： 對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1) (A1) 。對于已經(jīng) 開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程 中按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生(A1) (A1) 。 推薦療程：推薦療程： 推薦意見推薦意見9 9： 核苷（酸）類似物：建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治 療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥(B1) (B1) 。 推薦意見推薦意見1010： 干擾素類：推薦療程1年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測應(yīng)答。若經(jīng)過12周聚 乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降30Kg，按 成人劑量） 10110.15 11140.20 14170.25 17200.30 20230.35 23260.40 26300.45 300.5 替諾福韋（年齡12歲）35300 兒童使用核苷（酸）類藥的