年產(chǎn)1億片阿昔莫司分散片的工藝設(shè)計(jì)

1、第一章 前言1.1 高脂血癥高脂血癥是一種由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿中一種或多種脂質(zhì)高于正常的疾病。由于脂質(zhì)不溶或微溶于水，所以必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，才能在血液循環(huán)中運(yùn)轉(zhuǎn)。因此，高脂血癥常為高脂蛋白血癥的反映。高脂血癥的分類有多種形式，最為廣泛采用的是1970年who建議的分類方法。1表1.1 高脂血癥分類類型脂蛋白變化血脂變化cmtgtcaldltcbvldlldltgtcidltgtcvldltgvldlcmtgtc注:tg一甘油三脂 tc一總膽固醇cm一乳糜微粒 ldl一低密度蛋白脂vldl一極低密度蛋白脂 idl一中等密度蛋白脂高脂血癥可表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥

2、或兩者兼有，臨床上可分為兩類2:(l)原發(fā)性，罕見，指脂質(zhì)和脂蛋白代謝先天性缺陷(家族性)以及某些環(huán)境因素，通過各種機(jī)制所引起的。這些環(huán)境因素包括飲食和藥物等，屬遺傳性脂代謝紊亂疾病;(2)繼發(fā)性，指由于其他原發(fā)疾病所引起的高脂血癥，這些疾病包括:糖尿病、肝病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、胰腺、肥胖癥、糖原累積病、痛風(fēng)、阿狄森病、柯興綜合癥、異常球蛋白血癥等。血脂過多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉積，逐漸形成小斑塊（就是人們常說的“動(dòng)脈粥樣硬化”)這“斑塊”增多、增大，逐漸堵塞血管，使血流變慢，嚴(yán)重時(shí)血流被中斷。這種情況如果發(fā)生在心臟，就引起冠心病;發(fā)生在腦，就會出現(xiàn)腦中風(fēng);如果堵塞眼底血管，將導(dǎo)

3、致視力下降、失明;如果發(fā)生在腎臟，就會引起腎動(dòng)脈硬化，腎功能衰竭;發(fā)生在下肢，會出現(xiàn)肢體壞死、潰爛等。1.2 調(diào)血脂藥的分類調(diào)血脂藥從結(jié)構(gòu)上主要分為以下幾類3:(l)膽汁酸耦合劑;(2)煙酸類;(3)苯氧酸類;(4)hmg-coa還原酶抑制劑等。1.3 阿昔莫司（acipimox）化學(xué)名稱：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物分子式：c6h6n2o3 分子量：154.13結(jié)構(gòu)式：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物本品系煙酸衍生物，該藥主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸（ffa），減少低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的合成，從而降低血漿中極低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同時(shí)通過抑制

4、肝脂肪酶活性而增高血漿高密度脂蛋白水平4。本品與煙酸比較，具有以下優(yōu)點(diǎn)： 抗脂解作用強(qiáng) 本品抗脂解作用為煙酸的20倍，降低血漿ffa和tg的作用分別為煙酸的3.3倍和6.5倍，且ffa反跳現(xiàn)象顯著低于后者。 半衰期長 與煙酸不同，本品口服給藥后吸收迅速、完全，無首過代謝，半衰期比煙酸長，降血脂作用可維持較長時(shí)間。 使用范圍廣，療效顯著 本品可用于治療a、b、和型高脂蛋白血癥5。 用量小，服用方便6 患者每次服用本品375mg，每日2次即可獲得滿意的降血脂作用。煙酸的日用量為3g，相當(dāng)于阿昔莫司用量的46倍。 副作用小 臨床試驗(yàn)表明，阿昔莫司對高脂血癥患者耐受性好，潮紅、瘙癢、胃腸道功能失調(diào)的發(fā)

5、生率顯著低于煙酸，且對患者的肝酶活性及血尿酸均無顯著影響，患者順應(yīng)性好，更適用于長期用藥。1.4 分散片分散片又稱水分散片7，是指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)8。不僅主藥的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，因此藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)。第二章 設(shè)計(jì)指導(dǎo)思想和設(shè)計(jì)原則2.1 指導(dǎo)思想制劑對藥物療效的發(fā)揮產(chǎn)生著深遠(yuǎn)的影響，是藥物達(dá)到速效、高效、長效、定時(shí)、定位作用，同時(shí)還可

6、降低藥物毒副作用，因此，制劑是新藥開發(fā)的重要方面。在口服制劑中，分散片是一種前景廣闊的新型片劑類型，它相對于普通片劑、膠囊劑具有服用方吸收生物利用度高和不良反應(yīng)小等特性，日益引起人們的關(guān)注。2.2 設(shè)計(jì)原則本設(shè)計(jì)為主要生產(chǎn)阿昔莫司分散片。當(dāng)生產(chǎn)品種確定后，就要定生產(chǎn)工藝流程。要根據(jù)流程來選設(shè)備。所以，在生產(chǎn)前準(zhǔn)備應(yīng)遵循分散片的流程-設(shè)備。要嚴(yán)格按照中國藥典中對于分散片的生產(chǎn)工藝的要求，生產(chǎn)出高質(zhì)量的分散片產(chǎn)品，力求建成符合gmp要求的制劑車間。2.2.1 廠址選擇廠址選擇時(shí)必須貫徹執(zhí)行國家的方針，政策，遵守國家的法律規(guī)則。由于廠址對藥廠環(huán)境的影響具有先天性，廠址應(yīng)設(shè)在工業(yè)區(qū)上風(fēng)位置，廠址周圍應(yīng)

7、有良好的衛(wèi)生環(huán)境，無有害氣體，粉塵等污染源，也要遠(yuǎn)離車站，碼頭等人流，物流比較密集的工業(yè)區(qū)域。廠址的交通運(yùn)輸應(yīng)方便，暢通，快捷，水，電 汽，原材料和燃料的供應(yīng)要方便。廠址的地下水位不能過高，地質(zhì)條件應(yīng)符合建筑施工的要求9。2.2.2 總平面設(shè)計(jì)確定廠址后，需要根據(jù)工廠項(xiàng)目的產(chǎn)品品種，規(guī)模及有關(guān)技術(shù)要求縝密和總體解決工廠內(nèi)部所有建筑物和構(gòu)筑物在平面和豎面上布置的相對位置，運(yùn)輸網(wǎng)、工程網(wǎng)、行政管理、福利及綠化設(shè)施的布置等問題，即進(jìn)行工廠的總圖布置。一般藥廠包含下列組成：主要生產(chǎn)車間（制劑生產(chǎn)車間、原料藥生產(chǎn)車間）；輔助生產(chǎn)車間（機(jī)修車間、儀表等）；倉庫（原料、輔料、包裝材料、成品庫等）；動(dòng)力設(shè)施（

8、鍋爐房、壓縮空氣站、電鍍所、配電房等）；公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等）；環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化等）；全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施（廠部辦公樓、中心化驗(yàn)室、藥物研究所、計(jì)量站、動(dòng)物房、食堂等）；運(yùn)輸、道路等。2.2.3 工藝流程設(shè)計(jì)工藝流程設(shè)計(jì)是工程設(shè)計(jì)所有設(shè)計(jì)項(xiàng)目中最先進(jìn)的一項(xiàng)設(shè)計(jì)，但隨著車間布置設(shè)計(jì)的進(jìn)展，還要不斷做一些修改和完善。工藝流程是車間設(shè)計(jì)的核心，表現(xiàn)在它是車間設(shè)計(jì)最重要、最基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)步驟。因?yàn)檐囬g建設(shè)的目的在于生產(chǎn)產(chǎn)品，而產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣、經(jīng)濟(jì)效益高低，取決于工藝流程的可靠性、合理性和先進(jìn)性。而且車間工藝設(shè)計(jì)的其它項(xiàng)目，如工藝設(shè)備設(shè)計(jì)、車間布置等均受工藝流程約束，必須滿足工

9、藝流程不能違背。工藝流程設(shè)計(jì)是用圖示的方法將生產(chǎn)過程中所用的設(shè)備、物料和能量發(fā)生的變化及其流向、管道和儀表表示出來。它是設(shè)計(jì)和施工的依據(jù)，他也是操作及檢修的指南。在二階段中，初步設(shè)計(jì)階段需要完成帶控制點(diǎn)的工藝流程圖（pfd），并據(jù)以作 出物料計(jì)算、能量計(jì)算、設(shè)備及儀表?xiàng)l件等；施工圖階段需要完成管道及儀表流程圖（pid）、管道及儀表流程圖分為：工藝管道及儀表流程圖、輔助系統(tǒng)管道及儀表流程圖。前者是以工藝管道及儀表為主體的流程圖；后者的輔助系統(tǒng)中包括儀表空氣、惰性氣、加熱用的燃?xì)饣蛉加偷?，對流程簡單、設(shè)備不多的工程項(xiàng)目可并入工藝管道及儀表流程圖中。2.2.4 制劑車間的布置根據(jù)gmp規(guī)范，設(shè)計(jì)應(yīng)遵

10、循的原則有：車間應(yīng)按工藝流程合理布局，布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過程進(jìn)行有效的管理。車間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，防止原材料、中間體、半成品的交叉污染和混雜。做到人流、物流協(xié)調(diào)；工藝流程協(xié)調(diào)；潔凈級別協(xié)調(diào)。車間應(yīng)設(shè)有相應(yīng)的中間貯存區(qū)域和輔助房間。廠房應(yīng)有與生產(chǎn)量相適應(yīng)的面積和空間。車間內(nèi)應(yīng)有良好的采光、通風(fēng)，按工藝要求可增設(shè)局部通風(fēng)。2.2.5 空調(diào)凈化系統(tǒng)其首要任務(wù)是控制室內(nèi)浮游微粒及細(xì)菌對生產(chǎn)的污染。使室內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，根據(jù)gmp對潔凈廠房的環(huán)境控制要求，做出相應(yīng)措施。據(jù)藥品生產(chǎn)環(huán)境對潔凈度的具體分區(qū)，并確定換氣次數(shù)。第三章 工藝路

11、線的設(shè)計(jì)3.1 處方的選擇3.1.1 阿昔莫司分散片的備用處方10文獻(xiàn)中提供了八種處方，具體處方如下：處方a：阿昔莫司 10g微晶纖維素 960g羧甲基淀粉鈉 10g低取代羥丙基纖維素 10g5%水溶液 500g硬脂酸鎂 10g處方：阿昔莫司 1000g羧甲基淀粉鈉 25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g5%水溶液 500g硬脂酸鎂 10g處方c：阿昔莫司 700g微晶纖維素 200g羧甲基纖維素鈉 50g低取代羥丙基纖維素 50g5%水溶液 500g硬脂酸鎂 10g處方d：阿昔莫司 100g微晶纖維素 100g羧甲基纖維素鈉 20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g5%水溶液 250g硬脂酸鎂 2.0g處

12、方e：阿昔莫司 500g微晶纖維素 100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 75g羧甲基淀粉鈉 75g3%水溶液 400g硬脂酸鎂 7.5g處方f：阿昔莫司 200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 100g3%水溶液 200g硬脂酸鎂 4g處方g：阿昔莫司 400g微晶纖維素 100g低取代羥丙基纖維素 400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 400g3%水溶液 650g硬脂酸鎂 12g處方h：阿昔莫司 250g低取代羥丙基纖維素 875g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 875g3%水溶液 1000g硬脂酸鎂 20g由于要求分散片在水中盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液同時(shí)對分散片的質(zhì)量控制要求進(jìn)行溶出度檢查

13、，所以它與普通片劑最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計(jì)上。3.1.2 分散片處方的特點(diǎn)分散片處方設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)是使片劑遇水后在盡可能短的時(shí)間（3min）內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液。因此，其處方有以下特點(diǎn)： 選擇適宜藥物分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。7 應(yīng)用優(yōu)質(zhì)崩解劑和助懸劑崩解劑的種類、型號、用量、加入方法、是否聯(lián)用等因素均會最終影響分散片的崩解時(shí)限。有研究總結(jié)認(rèn)為，優(yōu)質(zhì)的崩解劑是指吸水溶脹度大于5ml/g的輔料，如羧甲基淀粉鈉（cmc-na）、低取代羥丙基纖維素（ls-hpc）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（pvpp）、交聯(lián)羧

14、甲基纖維素鈉（ccmc-na）等。吸水溶脹度小于5ml/g的玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素（mcc）和天然粘土硅酸鋁鎂（veegum）的崩解性能則較差，但這些物質(zhì)兼具崩解劑和助懸劑雙重作用，吸水溶脹可使片劑崩解形成均勻的水混懸液，聯(lián)合應(yīng)用此類助懸劑和崩解劑，較單獨(dú)使用效果明顯提高，例如微晶纖維素（mcc）與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ccmc-na）、羧甲基淀粉鈉（cmc-na），羧甲基淀粉鈉（cmc-na）與低取代羥丙基纖維素（ls-hpc）、天然粘土硅酸鋁鎂（veegum）微晶纖維素（mcc）與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（pvpp）等等均可達(dá)到效果7111213。分散片中崩解劑的使用量比較大，cmc-n

15、a、ls-hpc在一般片劑中單獨(dú)使用時(shí)以2%5%的用量即可，而在分散片中幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)往往一種就超過這一用量。 采用親水性粘合劑聚乙烯吡咯酮（pvp）、羥丙基甲基纖維素（hpmc）等均為親水性的粘合劑，用其水/醇溶液制成顆粒后，顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后，水分易濕潤，透入，使片劑崩解速度加快，也有利于藥物的溶出7111213。目前，多采用聚乙烯吡咯烷酮，濃度一般為0.15%10%（g/g）。極少采用淀粉漿。 采用親水性潤滑劑分散片中大多用親水性滑石粉、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或用水溶性潤滑劑peg-60007111213。1.3阿昔莫司分散片分散均勻性及體外累積溶出度測定 阿昔莫司分散片分散

16、均勻性檢查阿昔莫司分散片（處方a-h），其分散均勻性實(shí)驗(yàn)方法如下：取本品2片，置100ml水中振搖，在201水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并全部通過2號篩。 阿昔莫司分散片體外累積溶出度測定阿昔莫司分散片（處方a-h），其溶出度實(shí)驗(yàn)方法如下：取本品照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄xc第二法），以鹽酸溶液（91000）900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，作為供試品溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法測定，計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定10。表3.1 處方a的體外累積溶出度及分解

17、時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）435265748391分散時(shí)限3.0min崩解，并可全部通過2號篩表3.2 處方b的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）465768798593分散時(shí)限2.8min崩解，并可全部通過2號篩表3.3 處方c的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）516071818994分散時(shí)限2.5min崩解，并可全部通過2號篩表3.4 處方d的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）536473809094分散時(shí)限1.9min崩解，并可全部

18、通過2號篩表3.5 處方e的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）556778899295分散時(shí)限1.5min崩解，并可全部通過2號篩表3.6 處方f的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）708188929697分散時(shí)限1.0min崩解，并可全部通過2號篩表3.7 處方g的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）798991939698分散時(shí)限0.8min崩解，并可全部通過2號篩表3.8 處方h的體外累積溶出度及分解時(shí)限時(shí)間（min）51015202530累積溶出度（%）91939

19、7989999分散時(shí)限0.1min崩解，并可全部通過2號篩結(jié)合上述條件選出處方e，即，阿昔莫司（主藥） 500g微晶纖維素（填充劑） 100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（崩解劑） 75g羧甲基淀粉鈉（崩解劑） 75g3%水溶液（粘合劑） 400g硬脂酸鎂（潤滑劑） 7.5g3.2 工藝流程的確定3.2.1 概述工藝流程設(shè)計(jì)是車間工藝設(shè)計(jì)的核心，表現(xiàn)在它是車間設(shè)計(jì)最重要最基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)步驟。因?yàn)檐囬g建設(shè)的目的在于生產(chǎn)產(chǎn)品，而產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣，經(jīng)濟(jì)效益的高低，取決于工藝流程的可靠性合理性及先進(jìn)性。而車間工藝設(shè)計(jì)其他項(xiàng)目，如工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)車間布置設(shè)計(jì)和管道設(shè)計(jì)等，均受工藝流程約束，必須滿足工藝流程的要求而不能違背

20、。生產(chǎn)工藝流程的設(shè)計(jì)包括以下幾個(gè)步驟：a.確定全流程的組成；b.確定工藝流程中工序劃分及其對環(huán)境的衛(wèi)生要求；c.確定載能介質(zhì)的技術(shù)規(guī)格和流向；d.確定生產(chǎn)控制方法；e.確定安全技術(shù)措施；f.編寫工藝操作規(guī)程。3.2.2 制劑工程設(shè)計(jì)的基本要求 嚴(yán)格執(zhí)行g(shù)mp的各項(xiàng)規(guī)范和要求，使制劑生產(chǎn)在環(huán)境、廠房與設(shè)備、設(shè)施、工藝布局等方面符合gmp要求； 環(huán)境保護(hù)、消防、職業(yè)安全衛(wèi)生、節(jié)能、設(shè)計(jì)與制劑工程設(shè)計(jì)同步，嚴(yán)格執(zhí)行國家及地方有關(guān)法規(guī)法令； 對工程實(shí)行統(tǒng)一規(guī)劃的原則，為合理使用工程用地，并結(jié)合醫(yī)藥生產(chǎn)的特點(diǎn)，盡可能采用聯(lián)片生產(chǎn)廠房一次設(shè)計(jì)，一期或分期建設(shè)； 設(shè)備選型宜選用先進(jìn)、成熟、自動(dòng)化程度較高的設(shè)

21、備； 公用工程的配套和輔助設(shè)施的配備均以滿足項(xiàng)目工程生產(chǎn)需要為原則，并考慮與預(yù)備設(shè)施或發(fā)展規(guī)劃的連接； 為方便生產(chǎn)車間進(jìn)行成本核算和生產(chǎn)管理，一般各車間的水、電、汽、冷量單獨(dú)計(jì)算。倉庫公用工程設(shè)施、備料以及人員生活用室統(tǒng)一設(shè)置，按集中管理模式考慮【14】。3.2.3 工藝流程設(shè)計(jì)的基本步驟 對選定的生產(chǎn)方法工藝過程進(jìn)行工程分析和處理； 繪制工藝流程示意圖； 繪制物料流程圖3.2.4 工藝流程設(shè)計(jì)的原則 按gmp的要求對不同的藥物劑型進(jìn)行分類的工藝流程設(shè)計(jì)； -內(nèi)酰胺類藥品按單獨(dú)分開的建筑廠房進(jìn)行工藝流程設(shè)計(jì)； 中藥制劑和生化藥物及中藥材的前處理提取、濃縮以及動(dòng)物臟器組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，

22、按單獨(dú)設(shè)計(jì)的前處理車間進(jìn)行前處理工藝流程設(shè)計(jì)，不得與其制劑生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)混合【15】； 其它如避孕藥、激素、抗腫瘤藥、生產(chǎn)用毒菌種、非生產(chǎn)用毒菌種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非產(chǎn)用細(xì)胞強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前和脫毒后的制品的活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品的劑型及制劑生產(chǎn)按各自的特殊要求進(jìn)行工藝流程設(shè)計(jì)； 遵循三協(xié)調(diào)的原則即人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)、潔凈級別協(xié)調(diào)，正確劃分生產(chǎn)工藝流程中生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別，按工藝流程合理布置，避免生產(chǎn)流程的迂回、往返和人、物流交叉等。3.2.5 工藝設(shè)計(jì)參數(shù) 設(shè)計(jì)項(xiàng)目:年產(chǎn)1億片阿昔莫司分散片的工藝設(shè)計(jì)。 產(chǎn)品名稱:a.阿昔莫司分散片 生產(chǎn)計(jì)劃:一年生產(chǎn)300

23、天 產(chǎn)品介紹：【通用名稱】阿昔莫司分散片【英文名稱】acipimox dispersible tablets【性狀】本品為白色或類白色片?！具m應(yīng)癥】按照fredrickson分類法診斷的原發(fā)性和繼發(fā)性高脂血癥，即高甘油三酯血癥（iv型高脂蛋白血癥）； 高膽固醇血癥(a型高脂蛋白血癥)； 高甘油三酯和高膽固醇血癥(b型，型及型高脂蛋白血癥)。【規(guī)格】0.25g?！景b】鋁塑包裝，24片/盒?！举A藏】密閉，在干燥處保存?！窘伞恳炎C實(shí)對本藥過敏者及消化道潰瘍患者禁用。【注意事項(xiàng)】對于長期接受治療的患者，應(yīng)適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行定期的脂質(zhì)、脂蛋白、肝功能及腎功能檢查。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)任何對胎兒的損害，故

24、妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的婦女使用本品是不妥當(dāng)?shù)?。與其他同類藥物一樣，在使用阿昔莫司之前，最好采用低膽固醇和低脂肪飲食，有利于治療。勿使兒童接觸該藥?！救焉锛安溉槠趮D女用藥】妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的婦女使用本品是不妥當(dāng)?shù)摹?.2.6 工藝流程圖在通常的兩階段式設(shè)計(jì)中，初步設(shè)計(jì)階段的工藝流程圖有生產(chǎn)工藝流程示意圖、物料流程圖和帶控制點(diǎn)的工藝流程圖。在本設(shè)計(jì)中主要設(shè)計(jì)物料流程圖，工藝流程示意圖完成后，進(jìn)行物料衡算，再將物料衡算的結(jié)果注釋其中，即為物料流程圖。它說明車間內(nèi)物料組成和物料的變化。阿昔莫司分散片的制備工藝：主藥過100目篩，填充劑、崩解劑過80目篩，稱取處方量的主藥和填充劑、崩解劑混合

25、均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥，整干顆粒，干顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即得10。300000級區(qū)原輔料粗篩精篩粉碎混合濕法制粒干燥總混整粒分裝沖模壓片粘合劑潤滑劑包裝包裝材料入庫圖3.1阿昔莫司分散片的工藝流程圖第四章 物料衡算4.1 概述物料衡算是一個(gè)計(jì)算項(xiàng)目，其結(jié)果是后續(xù)設(shè)備工藝設(shè)計(jì)與選型，確定原材料消耗定額，進(jìn)行管路設(shè)計(jì)等各種設(shè)計(jì)項(xiàng)目的依據(jù)。因此，物料衡算結(jié)果的正確與否直接關(guān)系到工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。該分散片每片重量為0.25克。4.2 衡算依據(jù)依據(jù)質(zhì)量守恒定律，對研究系統(tǒng)作物料衡算，可用下式表示：gi=go+ga+gr9式中：gi輸入體系的總物料量；go輸出體系的總物料量；ga

26、物料在體系中的總損失量；gr物料在體系中的總累積量。阿昔莫司分散片的配置屬于穩(wěn)態(tài)過程，物料在體系內(nèi)沒有累積，則輸入體系的物料量等于離開體系的物料量加上體系的總損失量，達(dá)到總質(zhì)量平衡。4.3 衡算過程4.3.1 衡算前提 生產(chǎn)計(jì)劃：年產(chǎn)一億片阿昔莫司分散片 工作時(shí)間：一年300天，每天8個(gè)小時(shí)，共3008=2400小時(shí) 衡算基準(zhǔn)：每小時(shí)的生產(chǎn)能力阿昔莫司分散片：11000000002400=41667片/小時(shí) 物料的處方（純組分）及配料比：阿昔莫司分散片處方：每41667片阿昔莫司 4.500kg微晶纖維素 0.900kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 0.675kg羧甲基淀粉鈉 0.675kg3%水溶液

27、3.600kg硬脂酸鎂 0.067kg根據(jù)處方，計(jì)算年生產(chǎn)一億片阿昔莫司分散片所用物料理論值：阿昔莫司 10800kg微晶纖維素 2160kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1620kg羧甲基淀粉鈉 1620kg3%水溶液 8640kg硬脂酸鎂 162kg由于阿昔莫司原料藥的含量：99%根據(jù)處方，計(jì)算年生產(chǎn)一億片阿昔莫司分散片所用物料（包括雜質(zhì)）理論值：阿昔莫司 10909kg微晶纖維素 2160kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1620kg羧甲基淀粉鈉 1620kg3%水溶液 8640kg硬脂酸鎂 162kg4.3.2 物料在工藝流程中的損失百分比對制劑車間而言，物料衡算的基礎(chǔ)是物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律，即進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)

28、的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。gi=go+ga+gr根據(jù)物料在各步單元操作損失，粉碎 0.5% 篩分 0.5% 混合 1.0% 制粒 1.0% 干燥 0.5% 壓片 0.5%按照物料損失百分比計(jì)算年生產(chǎn)一億片阿昔莫司分散片所用物料實(shí)際值：阿昔莫司（主藥） 11356kg微晶纖維素（填充劑） 2248kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（崩解劑） 1686kg羧甲基淀粉鈉（崩解劑） 1686kg3%水溶液（粘合劑） 8815kg硬脂酸鎂（潤滑劑） 163kg4.3.3 包裝材料的衡算本品包裝材料的損耗百分比可見表4.1表4.1包裝材料損耗百分比表包裝材料損耗率

29、包裝材料損耗率包裝材料損耗率鋁塑包裝材料0.1%說明書0.1%紙盒0.1%本品包裝規(guī)格為：鋁塑包裝，12片/板，2板/盒。鋁塑包裝材料的規(guī)格：8cm5.5cm則由上表可得各包裝材料的年消耗量：鋁塑材料：（1000000/12/99.9%）0.080.055=18352m2；紙盒：4170838個(gè)；說明書：4170838張由此可繪制出物料橫算表，見表4.2表4.2 一億片阿昔莫司分散片的物料衡算表輸入物料名稱質(zhì)量原料11356輔料14598總計(jì)25954輸出物料名稱質(zhì)量質(zhì)量組成純品量阿昔莫司分散片25000主料43.410850輔料56.214050雜質(zhì)0.4100損失原輔料956原料408輔料

30、548年生產(chǎn)一億片阿昔莫司分散片其物料工藝流程圖如下：原輔料16976kg粗篩精篩16806.7kg粉碎16891.1kg混合16638.6kg干燥25073.1kg總混25236.1kg整粒25236.1kg分裝25110kg沖模壓片25236.1kg粘合劑8815kg潤滑劑163kg濕法制粒25199.1kg包裝4166667盒包裝材料入庫4166667盒圖4.1 阿昔莫司分散片物料工藝流程圖第五章 設(shè)備選型如上章所述，阿昔莫司分散片的生產(chǎn)工藝過程包括粉碎、篩分、混合、制粒、干燥、壓片這五個(gè)步驟進(jìn)行的。其每步的工藝流程所選設(shè)備如下：5.1 粉碎5.1.1 概述粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆

31、?；蚍勰┑牟僮鬟^程，其主要目的是減小粒徑，增加比表面積。顆粒大小減少到十分之一，總面積可增加到十倍以上。通常把粉碎前粒度d與粉碎后粒度d之比稱為粉碎度（n）16.5.1.2 粉碎的意義細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可以提高難溶性藥物的生物利用度；粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分的粒徑有關(guān)；有利于提高固體藥物在液體，半固體，氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效；有助于從天然藥物中提取有效成分等。顯然，粉碎對藥品質(zhì)量的影響很大。但必須注意粉碎過程可能帶來不良的作用，如粉塵污染，熱分解，爆炸，黏附與凝聚性的增大，堆密度的減少，晶型轉(zhuǎn)變等。5.1.3 粉碎的機(jī)理物質(zhì)依靠其分子間的內(nèi)凝

32、聚力而凝結(jié)成一定形狀的塊狀物。粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)凝聚力來實(shí)現(xiàn)。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產(chǎn)生很大應(yīng)力或形變：開始時(shí)物料表現(xiàn)為彈性變形，當(dāng)施加應(yīng)力繼續(xù)增大時(shí)物料發(fā)生塑性變形，當(dāng)應(yīng)力超過物料本身的分子間力時(shí)即可產(chǎn)生裂隙，裂縫和破碎。被粉碎物質(zhì)可分為塑性物質(zhì)和彈性物質(zhì)。塑性物質(zhì)的破碎經(jīng)過較長的塑性變形階段，而彈性物質(zhì)的破碎幾乎不經(jīng)過塑性變形階段，物料迅速破碎成碎塊。由于被粉碎物料迅速恢復(fù)彈性變形時(shí)以熱能釋放能量，所以粉碎操作經(jīng)常伴隨溫度上升16。5.1.4 粉碎機(jī)械的選用原則 掌握物料性質(zhì)和對粉碎的要求。包括粉碎物料的原始形狀，大小，硬度，韌脆性，可磨性和磨蝕

33、性等有關(guān)數(shù)據(jù)。同時(shí)對粉碎產(chǎn)品的粒度大小及分布，對粉碎機(jī)的生產(chǎn)效率，預(yù)期產(chǎn)量，能量消耗，磨損程度及占地面積等要求有全面的了解【17】。 合理設(shè)計(jì)和選擇粉碎流程和粉碎機(jī)械。如采用粉碎級數(shù)。開式或閉式，干法或濕法等，根據(jù)要求對粉碎機(jī)械正確選型是完成粉碎操作的重要環(huán)節(jié)。例如處理磨蝕性很大的物料不宜采用高速?zèng)_擊的磨機(jī)，以免采用昂貴的耐磨材料；而對于處理非磨蝕性的物料，粉碎粒徑要求又不是特別細(xì)（如大于100時(shí)），就不必采用能耗較高的氣流磨，而選用能耗較低的機(jī)械磨，若能再配置高效分級器，則不僅可避免過粉碎且可提高產(chǎn)量。 周密的系統(tǒng)設(shè)計(jì)。一個(gè)完善的粉碎工序設(shè)計(jì)必須對整套工程進(jìn)行系統(tǒng)考慮。除了粉碎機(jī)主體結(jié)構(gòu)外，

34、其他配套設(shè)施施加如給料裝置及計(jì)量，分級裝置，粉塵及產(chǎn)品收集，計(jì)量包裝，消聲措施等都必須充分注意。特別應(yīng)指出的是，粉碎作業(yè)往往是工廠產(chǎn)生粉塵的污染源，如有可能，整個(gè)系統(tǒng)最好在微負(fù)壓下操作。5.1.5 粉碎設(shè)備選型設(shè)計(jì)中本人選用gfsj系列8a型高效粉碎機(jī)，本機(jī)屬高速連轉(zhuǎn)機(jī)械，采用一面快刀刀刃，另一面為沖擊式刀片，使被粉碎物經(jīng)高速刀片剪切獲得粉碎。該機(jī)還可根據(jù)不同物料選用各種形狀及尺寸不同的刀片，粒度大小通過更換網(wǎng)布或調(diào)整速度獲得。本機(jī)結(jié)構(gòu)簡單，粉碎室裝拆與清洗方便，粉碎室內(nèi)凡與物料相接觸的部分，全部采用不銹鋼材料制造，能耐、耐蝕，使被粉碎物料更能符合衛(wèi)生要求。本機(jī)具有運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)、移動(dòng)方便、噪聲低、

35、粉碎效果好，電耗低等優(yōu)點(diǎn)。主要技術(shù)參數(shù)見表5.119。表5.1 gfsj-8a型高效粉碎機(jī)主要技術(shù)參數(shù)技術(shù)參數(shù)數(shù)值電機(jī)功率/kw3生產(chǎn)能力/kgh-110100可調(diào)轉(zhuǎn)速/rmin-123504360成品細(xì)度/me12120外形尺寸（長寬高）/mm10506001600質(zhì)量/kg1505.2 篩分5.2.1 概述篩分是將粒子群按粒子的大小，比重，帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法，操作簡單，經(jīng)濟(jì)而且分級精度較高，是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的粒子分級操作方法。5.2.2 篩分的目的篩分的目的是為了得到有較均勻粒度的物料，或者是篩除粗粉取細(xì)粉，或者是

36、篩除細(xì)粉取粗粉，或者是篩除粗，細(xì)粉取中粉等。它對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。如顆粒劑，散劑等制劑都有藥典規(guī)定的粒度要求；在混合、制粒、壓片等單元操作中對混合度、粒子流動(dòng)性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有顯著的影響。表5.2 中國藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格藥篩號平均篩孔內(nèi)徑/m粗細(xì)程度藥粉等級及規(guī)格1號200070最粗粉1號100%,3號20%2號85029粗粉2號100%,4號40%3號355134號2509.9中粉4號100%,5號95 %6號1506.6最細(xì)粉6號100%,7號95%7號1255.88號904.6極細(xì)粉8號100%,9號95%9號754.15.2.3 影響篩

37、分的因素為了提高篩分效率，將過篩操作的影響因素歸納如下：粒徑范圍適宜，藥物的篩分粒徑越小，由于表面能，靜電等影響容易使粒子聚結(jié)成塊，或堵塞篩孔無法操作，一般篩分粒徑不小于7080.聚結(jié)現(xiàn)象嚴(yán)重時(shí)根據(jù)情況可采用濕法篩分。物料的粒度越接近于分界直徑（即篩孔直徑）時(shí)越不易分離；物料中含濕量增加，黏性增加，易成團(tuán)或堵塞篩孔；粒子的形狀，表面形狀不規(guī)則，密度小等，物料不易過篩；篩分裝置的參數(shù)，如篩面的傾斜角度，振動(dòng)方式，運(yùn)動(dòng)速度，篩網(wǎng)面積，物料層厚度以及過篩時(shí)間等，保證物料與篩面充分接觸，給小粒徑的物料通過篩孔的機(jī)會【19】。對于阿昔莫司分散片，一般要求得到細(xì)粉即可，因此選用6號篩，以便進(jìn)行下一步的制粒

38、單元操作。5.2.4 常用的篩分設(shè)備 搖動(dòng)篩 可將篩按從上向下,由粗到細(xì)的順序排列,最上為篩蓋,最下為接受器,取一定量的樣品置于最上層篩上,加上篩蓋后,固定在搖動(dòng)臺進(jìn)行搖動(dòng)一定時(shí)間后,即可完成對物料的分級.搖動(dòng)篩常用于粒度分布的測定。 振蕩篩 是利用機(jī)械裝置(如偏心輪偏重輪)或電磁裝置(電磁鐵和彈簧接觸器等)使篩產(chǎn)生振蕩將物料進(jìn)行分離的設(shè)備。篩分后粗料由上部出料口排出,細(xì)料由下部的出口排出。振蕩篩具有分離效果好,單位篩面處理能力大,占地面積小,重量輕等優(yōu)點(diǎn)。類似的篩分設(shè)備還有旋動(dòng)篩滾動(dòng)篩多用振動(dòng)篩等。 微細(xì)分級機(jī) 微細(xì)分級機(jī)為離心機(jī)械式氣流分離篩分機(jī)械。它依靠輪葉高速旋轉(zhuǎn),使氣流中夾帶的粗細(xì)微

39、粒因產(chǎn)生的離心力大小不同而分開。這種微細(xì)分級機(jī)適用于各種物料分級,可單獨(dú)使用,也可在干燥與粉碎的工藝流程中,安裝在主機(jī)的頂部配套使用,當(dāng)安裝在粉碎機(jī)的頂部時(shí),流程中的引風(fēng)機(jī)或鼓風(fēng)機(jī)將氣流及其夾帶的細(xì)粉引入分級機(jī)分級后,細(xì)粉自排出口排出,后經(jīng)捕集器捕集為成品,而粗粒物料沿排出口回到粉碎機(jī)內(nèi)重新粉碎。微細(xì)分級機(jī)的特點(diǎn):分級范圍廣。纖維狀薄片狀近似球形塊狀管狀等各種形狀的物料均可分級。成品粒度可在5150之間任意選擇。分級精度高。通過分級可提高成品質(zhì)量和純度。結(jié)構(gòu)簡單,維修操作調(diào)節(jié)容易?？梢耘c各種粉碎機(jī)配套使用。5.2.5篩分的設(shè)備選型因?yàn)檎駝?dòng)篩具有分離效果好,單位篩面處理能力大,占地面積小,重量輕

40、等優(yōu)點(diǎn)，并且考慮到本設(shè)計(jì)健胃片的工藝、產(chǎn)量要求及廠房空間大小，平均每天只生產(chǎn)40千克健胃片，因此在設(shè)計(jì)中本人選擇型號為zs-200旋渦振蕩篩，主要材質(zhì)為不銹鋼。該機(jī)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：本機(jī)由料斗、振蕩室、連軸器、電機(jī)組成。震蕩室內(nèi)有偏心輪、橡膠軟件主軸、軸承等組成?？烧{(diào)節(jié)的偏心重錘經(jīng)電機(jī)驅(qū)動(dòng)傳遞到主軸中心線，在不平衡狀態(tài)下，產(chǎn)生離心力，使物料強(qiáng)制改變在篩內(nèi)表成軌道旋渦，重錘調(diào)節(jié)器的振幅大小可根據(jù)不同物料和篩網(wǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。整機(jī)結(jié)構(gòu)緊密、體積小、不揚(yáng)塵、噪音低、移動(dòng)、維護(hù)方便。主要技術(shù)參數(shù)見表5.318。表5.3 zs旋渦振蕩篩的技術(shù)參數(shù)表技術(shù)參數(shù)數(shù)值生產(chǎn)能力kg/h20-60過篩目數(shù)12-200電機(jī)功率k

41、w0.25主軸轉(zhuǎn)速r/min1390外形尺寸（長寬高）mm400400500 凈重kg155.3 混合5.3.1 概述廣義上把兩種以上的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。其中包括固固、固液、液液等組分的混合，通常將固固粒子的混合簡稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合（如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過程）稱為勻化。我們這次用到的是固體微粉的混合，它也是制劑工藝中的基本工序之一19。5.3.2 混合的目的使藥物各組分在制劑中均勻一致。5.3.3 混合機(jī)理混合機(jī)內(nèi)粒子的運(yùn)動(dòng)非常復(fù)雜，混合機(jī)理概括起來由lacey(1954)提出的三種運(yùn)動(dòng)方式。 對流混合 在機(jī)械

42、轉(zhuǎn)動(dòng)下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時(shí)進(jìn)行的總體混合. 剪切混合 由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，在不同組成的區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。 擴(kuò)散混合 相鄰離子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置而進(jìn)行的局部混合。上述三種混合方式在實(shí)際的操作過程中并不相互獨(dú)立進(jìn)行，只不過所表現(xiàn)的程度大小不同而已，例如水平轉(zhuǎn)筒混合器內(nèi)以對流混合為主，而攪拌混合器內(nèi)以強(qiáng)制的對流與剪切混合為主。一般來說在混合開始階段以對流與剪切為主導(dǎo)，隨后擴(kuò)散作用增加。必須注意，以剪切和擴(kuò)散作用混合不同粒徑的自由流動(dòng)粉體時(shí)常伴隨分離，影響混合。5.4 制粒5.4.1 概述制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)

43、的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，是使細(xì)粒物料團(tuán)聚為較大粒度產(chǎn)品的加工過程，它幾乎與所有的固體制劑相關(guān)。在散劑、顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產(chǎn)品，在片劑生產(chǎn)中顆粒是中間體，不僅要改善流動(dòng)性以減少片劑的重量差異，而且要保證顆粒的壓縮成型性。制得的顆粒應(yīng)具有良好的流動(dòng)性和可壓縮性，并具有適宜的機(jī)械強(qiáng)度，能經(jīng)受住裝卸與混合操作的破壞，但在沖模內(nèi)受壓時(shí)，顆粒應(yīng)破碎。5.4.2 制粒的目的 改善流動(dòng)性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個(gè)粒子周圍可接觸的粒子數(shù)目少，因而黏附性、凝聚性大為減弱，從而大大發(fā)山顆粒的流動(dòng)性，物料雖然是固體，但使其具備與液體一樣定量處理的可能。 防止各成分的離析?；旌衔锔鞒煞?/p>

44、的粒度、密度存在差異時(shí)容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象?；旌虾笾屏＃蛑屏：蠡旌峡捎行У梅乐闺x析9。 防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚(yáng)及黏附性嚴(yán)重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于gmp管理。 圓整堆密度，改善溶解性能。 改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。 便于服用，攜帶方便，提高商品價(jià)值等。5.4.3 制粒的方法在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法分為三大類：即濕法制粒，干法制粒，噴霧制粒9。 濕法制粒 此法是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的架橋或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。擠壓制粒，轉(zhuǎn)動(dòng)制粒，流化制粒和攪拌制粒等屬于濕法制粒。由于濕法制粒制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，其表面改性較好，具有

45、外形美觀，耐磨性較強(qiáng)，壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。 干法制粒 此法是在藥物粉末直接壓縮成較大片劑或片狀物后，重新粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何液體，靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。干法制粒有壓片法和滾壓法。干法制粒常用于熱敏性物料，遇水易分解的藥物以及容易壓縮成形的藥物的制粒，方法簡單，省工省時(shí)。但采用干法制粒時(shí)，應(yīng)注意由于壓縮引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。 噴霧制粒 此法是將藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球狀干燥細(xì)顆粒的方法。該法在數(shù)秒鐘內(nèi)完成料液的濃縮，干燥，制粒過程，原料液含水量可達(dá)7080以上。以干燥為目的的過程

46、稱噴霧干燥；以制粒為目的的過程稱噴霧制粒。本設(shè)計(jì)用的是濕法制粒法。5.4.4 濕法制粒機(jī)理濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕,使粉粒間產(chǎn)生黏著力,然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下形成一定形狀和大小的顆粒,經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)9。 液體的架橋原理 當(dāng)把液體加入到粉末中時(shí),由于液體的加入量不同,液體在粉末顆粒間存在的狀態(tài)也不同而產(chǎn)生不同的作用力。液體在粉末間的存在狀態(tài)有懸擺狀、索帶狀、毛細(xì)管狀、泥漿狀。一般,在顆粒內(nèi)液體以懸擺狀存在時(shí)顆粒松散,毛細(xì)管狀存在時(shí)顆粒發(fā)黏,索帶狀存在時(shí)得到較好的顆粒?？梢娨后w的加入量對濕法制粒起著決定作用。 從液體架橋到固體架橋的過渡 主要有以下

47、三種形式。部分溶解和固化。將親水性藥物粉末進(jìn)行制粒時(shí),粉粒之間架橋的液體將接觸的表面部分溶解,在干燥過程中部分溶解的物料析出而形成固體架橋。黏合劑的固結(jié)。將水不溶性藥物進(jìn)行制粒時(shí),加入的黏合劑溶液作架橋,靠黏性使粉末聚結(jié)成粒。干燥時(shí)黏合劑中的溶劑蒸發(fā),殘留的黏合劑固結(jié)架橋。藥物溶質(zhì)的析出。小劑量藥物制粒時(shí),常將藥物溶解于適宜液體架橋劑中制粒以便藥物能均勻混合在顆粒中,干燥時(shí)溶質(zhì)析出而形成固體架橋。5.4.5 混合制粒機(jī)的選擇設(shè)計(jì)中本人選擇型號為hlsg50的濕法混合造粒機(jī)。濕法混合造粒機(jī)是醫(yī)療工業(yè)口服固體制劑生產(chǎn)中，對藥粉、淀粉、粘合劑進(jìn)行濕法混合制粒的專用設(shè)備。也適用于食品、化工的粉狀物料混

48、合與制粒。設(shè)備與物料接觸部分全部采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼制造。該機(jī)的攪拌漿與切斷刀相向運(yùn)動(dòng)，使物料混合充分，制粒穩(wěn)定，所生產(chǎn)的顆粒呈細(xì)小，均勻、規(guī)則球狀，細(xì)密度、硬度、崩解度與釋放度均佳。該機(jī)實(shí)行封閉作業(yè)，具有高效節(jié)能、潔凈安全、工藝易懂，操作方便等優(yōu)點(diǎn)。主要技術(shù)參數(shù)見表5.418。表5.4 hlsg50濕法混合造粒機(jī)的技術(shù)參數(shù)技術(shù)參數(shù)數(shù)值工作容量12-35攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速r/min25-500攪拌槳馬達(dá)功率kw5.5切割刀轉(zhuǎn)速r/min50-3000切割刀馬達(dá)功率kw1.5外形尺寸（長寬高）m料口高度mm920整機(jī)重量（kg）4005.5 干燥5.5.1 概述干燥是利用熱能使物料中

49、的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)是水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)、對流、熱輻射、介電等，而對流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普通的一種簡稱對流干燥20。干燥是制劑生產(chǎn)中重要的單元操作，如固體原料藥、濕法制粒物、輔料和流浸膏等都需要干燥。干燥不僅應(yīng)用于中間體也應(yīng)用于最終產(chǎn)品。干燥便于物料加工、運(yùn)輸、貯藏和使用，保證藥品質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性。但干燥時(shí)也應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)控制干燥后物料的水分含量。但若物料過分干燥容易產(chǎn)生靜電，或壓片時(shí)易產(chǎn)生裂片等，反而給生產(chǎn)帶來不利。5.5.2 干燥原理物料的干燥是一個(gè)傳熱和傳質(zhì)同時(shí)進(jìn)行的過程，在一定的條件下，空氣主體與物料表面的溫差越大，傳遞熱量越大，水分汽化越多，越有利于干燥。干燥過程得以進(jìn)行的必要條件是物料表面產(chǎn)生的蒸氣分壓（pw）與空氣中水蒸分壓（p）的差大于了零，及pw-p0；另外，物料的干燥速率與物料內(nèi)部水分的性質(zhì)及空氣的性質(zhì)有關(guān)。5.5.3 干燥設(shè)備選型考慮到本設(shè)計(jì)阿昔莫司分散片的工藝、產(chǎn)量要求及廠房的空間大小，設(shè)計(jì)中本人選用型號為lpg-25高速離心噴霧干燥機(jī)來進(jìn)行干燥。經(jīng)初、中、亞高效三級過濾的潔凈空氣通過加熱器轉(zhuǎn)化為熱空氣，進(jìn)入安裝在干燥室頂部的熱風(fēng)分配器后，均勻的進(jìn)入干燥室，并呈螺旋狀轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)