慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀及進展

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療的慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀及進展現(xiàn)狀及進展世界其它地區(qū)世界其它地區(qū)中國肝硬化及肝細(xì)胞肝癌的存活率 5年存活率(%) 平均年齡(歲) 肝硬化 55 3510 HCC 5 5515 Wu et al. 1993 Dai et al. 1986 Lambaise and Davis. 1992 由HBV攜帶狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化為HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本數(shù) 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年

2、) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年齡 35歲的患者為2.8由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(臺灣) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(臺灣) 2.9 2.4 由肝硬化進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量

3、平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4亞裔美籍男性中最好發(fā)的5種癌癥排序 國家/排序 1 2 3 4 5 柬埔寨 肝癌 肺癌 白血病 腦腫瘤 口腔癌 中 國 肺癌 大腸癌 前列腺癌 肝癌 口腔癌 菲律賓 前列腺癌 肺癌 大腸癌 NHL肝癌 韓 國 胃癌 肺癌 肝癌 大腸癌 前列腺癌 老 撾 肺癌 肝癌 NHL口腔癌胃癌 越 南 肺癌 肝癌 大腸癌 胃癌 前列腺癌 Data from Califonia, 1997 印度肝硬化的病

4、死率Child-Pugh分級 樣本量 粗年病死率(%) 5年病死率(%) A 51 3.9 15 B 63 17.8 60 C 55 28.4 85 平均隨訪期2.5年 Sarin et al. 1998不同國家肝細(xì)胞肝癌患者中HBsAg與抗-HCV陽性的比率國家/地區(qū) 年份 病人數(shù)韓國 1993 100韓國 1982 47香港 1991 424臺灣 1990 66日本 1991 180意大利 1989 132西班牙 1989 96美國 1990-1991 23743.572.38064423191928073351657526020406080100韓國韓國香港臺灣日本意大利西班牙美國HBs

5、Ag(+)抗-HCV(+)乙肝病毒的基本結(jié)構(gòu)和特性乙肝病毒的基本結(jié)構(gòu)和特性乙 肝 病 毒 基 因 組 結(jié) 構(gòu) 圖圖圖HBV在在肝肝細(xì)細(xì)胞胞中中的的復(fù)復(fù)制制周周期期SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前前S2; LHBsAg: HBsAg+前前S2+前前S1 關(guān)于關(guān)于cccDNAcccDNA( (共價閉合環(huán)狀共價閉合環(huán)狀DNA-Covalently DNA-Covalently closed circular DNA) closed circular DNA) 是是HBV DNAHBV DNA復(fù)制的模板復(fù)制的模板; ; DHBVDHBV實驗證明實驗證明: : 感染后感染后c

6、ccDNA cccDNA 先經(jīng)先經(jīng)9 92020h h早期早期 擴增期擴增期, ,再經(jīng)約再經(jīng)約4 4d d的的持續(xù)擴增期，持續(xù)擴增期，cccDNAcccDNA增加增加 50 50100100倍倍, ,即保持即保持穩(wěn)穩(wěn)定定; ; 人感染人感染HBVHBV后，后，cccDNA cccDNA 在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與 組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群, , 使半使半 衰期延長。衰期延長。推斷為推斷為1010100100d d。 cccDNAcccDNA池與穩(wěn)定池與穩(wěn)定 胞核內(nèi)胞核內(nèi)cccDNAcccDNA像水池有進有出像水池有進有出, ,并有雙重來

7、源并有雙重來源 保障其穩(wěn)定保障其穩(wěn)定: : 入侵感染的病毒直接進入胞核內(nèi)入侵感染的病毒直接進入胞核內(nèi); ; 新合成的新合成的 rcDNA(relaxed circularrcDNA(relaxed circular，松弛環(huán)狀松弛環(huán)狀) )從從 胞漿移到胞核內(nèi)。胞漿移到胞核內(nèi)。 cccDNAcccDNA穩(wěn)定的調(diào)節(jié)穩(wěn)定的調(diào)節(jié): : 如使前如使前S/SS/S減少減少, , 少量的包膜蛋白可促進少量的包膜蛋白可促進rcDNArcDNA入入 核轉(zhuǎn)成核轉(zhuǎn)成cccDNAcccDNA； 肝細(xì)胞生長周期對肝細(xì)胞生長周期對cccDNAcccDNA的影響。的影響。 如如 G G1 1期期HBV-DNAHBV-DNA

8、循環(huán)入核生成循環(huán)入核生成cccDNAcccDNA，且病毒成熟，且病毒成熟 少，但隨少，但隨cccDNAcccDNA的聚集的聚集, ,致病毒合成增多；致病毒合成增多； S S期期 HBV-DNA HBV-DNA 入核少入核少, ,大部分成熟并釋放大部分成熟并釋放, ,幾個半幾個半 衰期后衰期后cccDNAcccDNA下降，下降，HBV-DNAHBV-DNA也減少；也減少；cccDNAcccDNA的穩(wěn)定的穩(wěn)定是病毒持續(xù)感染是病毒持續(xù)感染, ,病情慢性化和病毒病情慢性化和病毒難以清除的原因。難以清除的原因。 乙肝的流行病學(xué)特點 乙型肝炎的地理和人群分布v 呈全球性分布，主要為亞洲、南太平洋地區(qū)、撒哈

9、拉呈全球性分布，主要為亞洲、南太平洋地區(qū)、撒哈拉以南的非洲、某些鄰近北極圈的國家和地區(qū)（如阿拉斯以南的非洲、某些鄰近北極圈的國家和地區(qū)（如阿拉斯加、格陵蘭島、加拿大南部）和澳大利亞、新西蘭的土加、格陵蘭島、加拿大南部）和澳大利亞、新西蘭的土著人群中。著人群中。v 在發(fā)展中國家，某些職業(yè)的人群如來自高發(fā)地區(qū)的移在發(fā)展中國家，某些職業(yè)的人群如來自高發(fā)地區(qū)的移民、同性戀者、靜脈藥癮者及具有多性伴的人群是民、同性戀者、靜脈藥癮者及具有多性伴的人群是HBVHBV感感染的高危人群。在我國和非洲南部的某些國家，染的高危人群。在我國和非洲南部的某些國家，HBVHBV相關(guān)相關(guān)的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（的原發(fā)性肝細(xì)胞肝

10、癌（HCCHCC）已成為男性惡性腫瘤的第一已成為男性惡性腫瘤的第一位死因。位死因。v 中國中國HBVHBV的總流行率為的總流行率為59.17%59.17%（校正（校正57.63%57.63%）。）。19861986年年-1992-1992年間，年間，HBsAgHBsAg攜帶者一直穩(wěn)定在攜帶者一直穩(wěn)定在9.8%-10%(5%-9.8%-10%(5%-17%) 17%) 。攜帶者中男性高于女性，農(nóng)村多于城市，南方多。攜帶者中男性高于女性，農(nóng)村多于城市，南方多于北方。于北方。 乙型肝炎的傳播途徑 乙型肝炎主要經(jīng)圍產(chǎn)期、皮膚不潔穿刺、性接觸及外傷傷口等的直接接觸傳播。HBV在體外的存活期較長，HBeA

11、g陽性的攜帶者可自外傷傷口向體外大量排出HBV，造成環(huán)境污染。HBeAg陽性母親約有90%的可能將HBV感染新生兒，而在5歲以下的嬰幼兒母嬰間的傳播率約為25%30%，成年人HBV感染率不足10%。免疫缺陷者在HBV急性感染后易于慢性化。HBV感染的自然史HBsAg我國乙肝感染者的自然病程免 疫 耐 受 期免 疫 清 除 期非活動性攜帶狀態(tài)反復(fù)清除HBeAg+/-持續(xù)穩(wěn)定肝硬化肝衰竭肝 癌Outcome of Hepatitis B Virus Infectionby Age at InfectionSymptomatic InfectionChronic InfectionAge at In

12、fectionChronic Infection (%)Symptomatic Infection (%)Birth1-6 months7-12 months1-4 yearsOlder Childrenand Adults020406080100100806040200我國HBV基因型主要為B和C型 A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠東地區(qū) 越南、太平洋群島（波利尼西亞） D型：地中海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亞 G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C肝病活動性和肝硬化、肝癌的易患性：C B對干

13、擾素治療應(yīng)答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于C乙肝病毒感染的特點乙肝病毒感染的特點Pg/ml定性定性PCR 定量定量PCR bDNA 雜交雜交 雜交雜交 (Amplicor) (Versant) (Abbott) (Digene)Lok A et al GASTROENTEROLOGY 2001;120 肝細(xì)胞的慢性感染是由病毒cccDNA池維 持的。 cccDNA的半衰期3370天，必須 不斷復(fù)制以產(chǎn)生子代DNA，部分子代DNA 再進細(xì)胞核，形成新的cccDNA。HBV在人體內(nèi)動力學(xué)研究抗HBV治療期間體內(nèi)病毒動力學(xué)變化慢性乙型肝炎的抗病毒治 療治療目的和療效評價療效評價指標(biāo)：療

14、效評價指標(biāo)：v 生化學(xué)指標(biāo)主要為ALT，伴黃疸者可檢測TBILv 病毒學(xué)指標(biāo)HBV DNA、乙肝五項等v 組織學(xué)指標(biāo)對治療前后的肝胖炎癥活動度和纖 維化分期進行評價療效評價標(biāo)準(zhǔn)：療效評價標(biāo)準(zhǔn)：v 完全應(yīng)答ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰或伴抗-HBe轉(zhuǎn) 陽，HBV DNA下降24個數(shù)量級，肝組織學(xué)進步v 部分應(yīng)答生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)中的1或 2項達到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。v 無應(yīng)答 生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)均無好轉(zhuǎn)。目前用于治療目前用于治療HBVHBV感染的藥物感染的藥物已注冊：已注冊： - -干擾素干擾素拉米夫定拉米夫定 - -胸腺素胸腺素阿德福韋阿德福韋研發(fā)中：研發(fā)中：恩替卡韋恩替卡韋Emtri

15、ctabine(FTC)Clevudine(L-FMAU)L-dTValyl-L-dCL- -Fd4C(ACH-126)MCC-478(LY582563)PEG-干擾素干擾素治療性疫苗治療性疫苗三種抗三種抗HBVHBV一線藥物的局限性一線藥物的局限性拉米夫定拉米夫定中度抑制病毒停止治療后出 現(xiàn)病毒反跳復(fù)發(fā)率高耐藥性YMDD突變阿德福韋阿德福韋中度抑制病毒停止治療后出 現(xiàn)病毒反跳潛在的耐藥性突變潛在的腎毒性 尚無持續(xù)應(yīng)答的 資料常規(guī)常規(guī)IFN 效果不理想給藥不便：每周 注射三次有一定不良反應(yīng)273749593842657301020304050607080ALT 1X ULN (n=41)ALT

16、 2X ULN (n=26)病人(%)療程 (年)1234*HBeAg陰性 HBeAb陽性核苷酸負(fù)鏈單鏈DNAHBV -聚合酶（野生型）高親合力MDYDY = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸拉米夫定負(fù)鏈單鏈DNA抑制MDYD核苷酸HBV - 聚合酶（野生型）高親合力Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸核苷酸抑制減弱親合力降低VDYDY = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸負(fù)鏈單鏈DNAHBV -多聚酶（野生型）拉米夫定 核苷酸結(jié)合槽核苷酸結(jié)合槽末端蛋白末端蛋白間隔區(qū)間隔區(qū)逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶RNase HFGACDEB1344YMDD M204V or IA181VN236T拉米

17、夫定耐藥拉米夫定耐藥突變突變V173L L180M與與HBsAg 讀碼區(qū)重疊讀碼區(qū)重疊阿德福韋阿德福韋相關(guān)相關(guān)sL173F ALT中位水平(xULN)00.511.522.53013 26 39 52 65 78 91 104117130143156169182195208療程 (周)YMDD變異無YMDD變異ULN發(fā)生/未發(fā)生 YMDD變異病人接受4年拉米夫定治療中位 HBV DNA 水平 02004006008001000120014000265278104130156182208YMDD n=39non-YMDD n=19中位HBV DNA(Chiron Meq/mL)治療時間（周） 嚴(yán)

18、格指征，早治為好嚴(yán)格指征，早治為好 療程要足，至少一年療程要足，至少一年 療效有限，目標(biāo)適當(dāng)療效有限，目標(biāo)適當(dāng) 警惕耐藥，防治反跳警惕耐藥，防治反跳拉米夫定治療要點LAM治療后復(fù)發(fā)原因1 1、治療有效后未鞏固治療、治療有效后未鞏固治療2 2、未真正完全應(yīng)答、未真正完全應(yīng)答3 3、檢測結(jié)果不可靠、檢測結(jié)果不可靠4 4、病毒學(xué)與生化反應(yīng)不同步、病毒學(xué)與生化反應(yīng)不同步5 5、病人依從性差、病人依從性差LAM對CHB再治療的療效影響因素1 1、ALTALT基線水平基線水平2 2、病毒載量高低、病毒載量高低3 3、初治完全應(yīng)答者復(fù)發(fā)后再治療效果仍佳、初治完全應(yīng)答者復(fù)發(fā)后再治療效果仍佳4 4、初治療效不佳

19、者再治療效仍有限，可選、初治療效不佳者再治療效仍有限，可選 用聯(lián)合治療用聯(lián)合治療LAM的毒副作用相對較輕，具體表現(xiàn)在1 1、停藥后反跳僅見于用藥前肝功較差或肝功失代償者、停藥后反跳僅見于用藥前肝功較差或肝功失代償者 或停藥后有明顯誘因者（如過勞、酗酒等）或停藥后有明顯誘因者（如過勞、酗酒等）2 2、YMDDYMDD變異很少導(dǎo)致重癥化，經(jīng)過保肝治療大多可以變異很少導(dǎo)致重癥化，經(jīng)過保肝治療大多可以 控制控制3 3、不遵醫(yī)囑突然停藥可致野生株反跳并引發(fā)肝衰竭、不遵醫(yī)囑突然停藥可致野生株反跳并引發(fā)肝衰竭4 4、停藥后反跳所致肝炎活動可能有助于病毒清除、停藥后反跳所致肝炎活動可能有助于病毒清除NNNNO

20、POON H2OOOOOHBsAg 衣衣殼殼部分雙鏈部分雙鏈 DNA阿德福韋阿德福韋A(n)有感染性的有感染性的HBV顆粒顆粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV顆粒顆粒RNA(+)cccDNADNA 聚合酶聚合酶RT被包裹的被包裹的前基因組前基因組 pgRNA阿德福韋的作用機制阿德福韋的作用機制mRNAADV二磷酸鹽二磷酸鹽 (ADV DP)脫氧腺苷脫氧腺苷三磷酸三磷酸 (dATP)P(-)OOOPOPOO(-)O(-)O(-)OONNNNNH2P(-)OOOPOPOO(-)O(-)O(-)ONNNH2OOOHNN阿德福韋的療效阿德福韋的療效9648 肝組織學(xué)檢查 周0 肝組織學(xué)檢查肝組

21、織學(xué)檢查（可選）ADV 10 mg (n=171)研究研究437HBeAg+(n=511)DNA 8.4ALT 2.3xULN安慰劑安慰劑 (n=167)ADV 10 mg (n=138)安慰劑安慰劑 (n=71)ADV 10 mg (n=85)ADV 30 mg (n=173)安慰劑安慰劑 (n=142)ADV 10 mg，療程共療程共3年年 (n=65)研究研究438HBeAg(n=184)DNA 7.1ALT 2.3xULNADV 10 mg (n=123)ADV 10 mg (n=79)安慰劑安慰劑 (n=40)安慰劑安慰劑 (n=61)ADV 10 mg (n=60)ADV 10 m

22、g，療程共療程共3年年 (n=125)26033%64%25%53%0%10%20%30%40%50%60%70%p0.001患者比例(%) PLBADV 10PLBADV10HBeAg+HBeAgp 2 分，并且同時無Knodell 纖維化評分的惡化Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗Macellin P, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 806-814Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 798-805p0.001aHBeAg+-4-3-2-10安慰劑安慰劑阿德福韋阿德福韋 10mg周

23、 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48HBeAg-p0.001a安慰劑安慰劑阿德福韋阿德福韋 10mg-4-3-2-10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48aWilcoxon 秩和檢驗秩和檢驗Macellin P, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 806-814Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 798-805Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 11352858241445744229568

24、151430102030405060708090患者患者(%) 48周周 96周周 144周周ALT 恢復(fù)正常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg消失HBeAg 血清轉(zhuǎn)換60% (304/515)為亞裔患者為亞裔患者* 停止ADV治療的時間中位數(shù)：55 周 (范圍：5-114周) 未持續(xù)血清轉(zhuǎn)換的所有患者(n=6) 均為C基因型 發(fā)生持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與HBV DNA水平 1000 拷貝/mL 的患者人數(shù)=70 （Kaplan Meier 評估） 基線 ALT ULN 的患者人數(shù)=64患者比例患者比例研究研究 周周01020304050607080900周48周96周1

25、44周64%71%79%HBV DNA 1000 拷貝拷貝/mL*ALT 正?；；?%73%83%88%0%Hadziyannis et al., EASL 與 DDW 200430% (56/185)為亞裔患者為亞裔患者6個研究的綜合分析個研究的綜合分析90-6Log10 copies/mL* 平均值*52周時的評估結(jié)果-5-4-3-2-10HBeAg+HBeAg- 移植后移植后移植前移植前 HBeAg+ (Lam-R) HBeAg+( Lam-R) HIV/HBV 肝功能失代償肝功能失代償* -3.5-3.9-4.3-4.1-4-3.6-4.1*-4.6*ADV 10 mgADV 10

26、 mg + LAM 100 mg拉米夫定耐藥拉米夫定耐藥 HBV*52周時的評估結(jié)果拉米夫定耐藥拉米夫定耐藥 HBV0%10%20%30%40%50%60%70%80%患者患者 %ADV 10 mgADV 10 mg + LAM 100 mg 48%72%49%75%47%53%35%63%*HBeAg+HBeAg- 移植后移植后 移植前移植前 HBeAg+ (Lam-R) HBeAg+( Lam-R) HIV/HBV 肝功能失代償肝功能失代償 Lim et al., AASLD 2003阿德福韋的耐藥性阿德福韋的耐藥性末端蛋白末端蛋白間隔區(qū)間隔區(qū)逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶RNase HF GACDEB

27、rt1rt344YMDD M204V or IV173L L180MN236T拉米夫定耐藥拉米夫定耐藥A181V 恩替卡韋耐藥恩替卡韋耐藥阿德福韋耐藥阿德福韋耐藥T184G S202IM250VLdT耐藥耐藥M204ILAMETVLdTFTCADVV173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250VYMDD突變株的選擇可能會影響將來的治療選擇突變株的選擇可能會影響將來的治療選擇YMDDQi et al. DDW 2004 其他保守位點的變異與阿德福韋體外藥敏降低無關(guān)與患者血清 HBV DNA 反跳無關(guān) 體外以及初步臨床數(shù)據(jù)顯示 rtN236

28、T 與 rtA181V 變異株仍對拉米夫定敏感對耐拉米夫定對耐拉米夫定乙肝患者的療效乙肝患者的療效Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90開放開放標(biāo)簽標(biāo)簽A 組組 代償期代償期 CHBB 組組 失代償失代償 CHB* 1例患者被隨機分配后卻未接受治療，所以被剔出例患者被隨機分配后卻未接受治療，所以被剔出YMDD阿德福韋阿德福韋 10 mg* (n = 19)064周周隨機化隨機化F/U阿德福韋阿德福韋 10 mg + 拉米夫定拉米夫定 100 mg(n = 20)拉米夫定拉米夫定 100 mg(n = 19)拉米夫定拉米夫定-R(YMD

29、D)48周周*16周周Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101周Peters et al. *p0.001 compared to LAM-5-4-3-2-101081624324048研究研究 461LAM (n=19)ADV (n=19)ADV+LAM (n=20)*LAM (n=49)52周81624324048研究研究 465-5-4-3-2-101ADV+LAM (n=46)*HBV DNA的改變(log10 copies/mL)1. Qi et al EASL 2004, Abstract#57; 2. Lai et a

30、l Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687ADVLAM0%24%2.0%42%3.9%53%70%0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年年2年年3年年4年年耐藥發(fā)生率Qi et al. DDW 20046%ETV Xiong et al, Hepatology, 1998, 28: 1669-1673野生株和拉米夫定耐藥野生株和拉米夫定耐藥HBV的的體外活性體外活性IC50 (mM) IC50 倍數(shù)改變化合物野生株rtN236T(rtN236T/野生株)Adefovir0.151.479.6*Tenofovir0.130.554.

31、2*Lamivudine0.0310.0702.3L- dT0.140.332.4Entecavir0.000390.000260.67* 在體外實驗中較野生株不敏感 N236T 變異的HBV對拉米夫定保持敏感 A181V變異的HBV對拉米夫定保持敏感 345678903060901201501802103456780163248648096112128血清血清 HBV DNA (Log10 c/mL)345678016324864809611212814434567801224364860728496108ADVADVADVLAMLAMLAMLAMLAMN236TN236TN236TPID

32、2506 PID 2027PID 2068PID 1537N236TLAMADVADV* Off ADV wk 96-104Qi et al. DDW 2004血清血清 HBV DNA (Log10 c/mL)ADVLAMA181VPID 1557 周周周周ADVADVA181V 96-104周周 停止停止ADV治療治療PID 1517 3456789020406080 100120 140 160 180 200 2203456789020 40 60 80 100120140160180200220Qi et al. DDW 2004在初治乙肝患者在初治乙肝患者聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用阿德

33、福韋10* llod 200 拷貝拷貝/ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR)4.85.2Sung et al. J Hepatol (abst); 2003.安安 全全 性性A阿德福韋治療患者中發(fā)生比例阿德福韋治療患者中發(fā)生比例 1%.Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al; 2003安慰劑安慰劑阿德福韋阿德福韋 10(n=228)(n=294) 服用阿德福韋服用阿德福韋4848周毒副作用的發(fā)生率周毒副作用的發(fā)生率服用阿德福韋服用阿德福韋4848周毒副作用的發(fā)生率周毒副作用的發(fā)生率1確認(rèn)(連續(xù)兩次實驗室檢查異常) 0-96周周

34、n=79 0-144周周n=702 (2.5%)0.10-0.2 3 (2.4%) 00-0.2血清肌酐自基線水平升高 0.5 mg/dL1自基線水平中位變化值(mg/dL)血清磷1.5 mg/dL1 自基線水平中位變化值(mg/dL) Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 不同不同HBVHBV感染狀態(tài)對抗病毒治療藥物的反應(yīng)感染狀態(tài)對抗病毒治療藥物的反應(yīng)其它抗HBV藥物90 g*HBeAg消失、HBV DNA 500,000copies/m

35、L、ALT恢復(fù)正常P=0.0360510152025304.5 MIU IFN -2a聯(lián)合應(yīng)答（聯(lián)合應(yīng)答（%）180 g 270 g 12n=5127n=4928n=4619派羅欣派羅欣 全部病例24n=48n=143Cooksley et al 2003時間（周）時間（周）平均平均 HBeAg(PEIU/mL)020040060080010001200140048121624基線基線20Cooksley et al 200317%25%17%44%HBV DNA 降低降低HBeAg 消失消失IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN -2a (40KD) qw應(yīng)答率應(yīng)答率 (%)n=16n

36、=6n=16n=6*基線基線 ALT 低低( 2 xULN) 且病毒載量高且病毒載量高 (HBVDNA 8 log10 copies/mL)Cooksley et al 2003 一項對一項對537例例HBeAg陰性陰性/抗抗-HBe陽性的慢陽性的慢性乙肝患者進行的比較單用性乙肝患者進行的比較單用Peginterferon-2a（40KD）(派羅欣派羅欣)或聯(lián)合拉米夫定與單用拉米夫定的或聯(lián)合拉米夫定與單用拉米夫定的療效和安全性的療效和安全性的期、部分雙盲臨床研究期、部分雙盲臨床研究14個國家和地區(qū)多中心臨床試驗個國家和地區(qū)多中心臨床試驗Patrick Marcellin AASLD 20031

37、80ug PEGASYS qw + 口服安慰劑口服安慰劑 qd180ug PEGASYS qw + 100 mg 拉米夫定拉米夫定 qd100 mg 拉米夫定拉米夫定 qd隨機分組治療結(jié)束(第48周)隨訪24周0722448研究時間（周）產(chǎn)生ALT應(yīng)答的患者（%）80 60 40 20 0 N=177N=179N=18159%60%44%P=0.915P=0.003P=0.004PEG IFN-2a+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定PEG IFN-2a+安慰劑安慰劑60 40 20 0 PEG IFN-2a+安慰劑安慰劑PEG IFN-2a+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定產(chǎn)生產(chǎn)生HBV DN

38、A應(yīng)答的患者（應(yīng)答的患者（%）N=177N=179N=18143%44%29%P=0.849P=0.003P=0.007Marcellin et al AASLD 2003長期抗病毒治療的必要性長期抗病毒治療的必要性l最近研究表明，抗病毒治療有助于改善肝臟組織學(xué)，包括肝纖維化的逆轉(zhuǎn) Gastroenterology, 2002;122:1303-1313慢性乙肝患者中有慢性乙肝患者中有15%15%25%25%過早死于肝硬化和肝癌過早死于肝硬化和肝癌 Sem Virol, 1993Sem Virol, 1993；4 4：273-283273-283？清除引清除引起肝損起肝損的病原的病原阻止纖阻止

39、纖維化的維化的病理生病理生理過程理過程降解富降解富含膠原含膠原的基質(zhì)的基質(zhì)403020100102030405060拉米夫定拉米夫定 100 mg安慰劑安慰劑 改善改善 患者比例患者比例(%)惡化惡化*與安慰劑比較與安慰劑比較p 0.00130323032114971455LaiDienstagTassopolousSchalmSchiff33211367 *970 *62 *干擾素干擾素463170拉米夫定治療拉米夫定治療52周對纖維化的影響周對纖維化的影響 302010010203040拉米夫定拉米夫定 100mg安慰劑安慰劑5023*396*1124717*與安慰劑比較p0.011527

40、015 改善改善 病人病人(%)惡化惡化344LaiDienstagTassopoulosSchalmSchiff197 對肝臟纖維化改變的排序評估對肝臟纖維化改變的排序評估 所有治療組均為治療所有治療組均為治療52周時的數(shù)據(jù)周時的數(shù)據(jù)p0.001病人病人(%) PLBADV 10PLBADV10HBeAg+HBeAg-p0.0014848周未行肝臟活檢周未行肝臟活檢/ /無法評估無法評估 = = 無改善無改善Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 p0.001p0.001HBeAg+HBeAg-改善改善惡化惡化病人病人

41、(%) 4280513ADV10PLBPLBADV1041713413402002040608060Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 p0.001p0.0012441261430201001020304050PLBADV10 改善改善惡化惡化2548384PLBADV10 病人病人(%)40HBeAg+HBeAgMarcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 Change in Knodell ScoreWeek 48Week 48Week 48-5

42、-4-3-2-10+1+20%Week 96Week 96Week 96PLB - 10 mg10 mg - 10 mg10 mg - PLBN=21 N=21 N=19 N=19 N=9 N=9l 肝硬化屬于終末期肝病，肝硬化屬于終末期肝病，5 5年生存率約年生存率約5555，而失代償期肝病的而失代償期肝病的5 5年生存率僅年生存率僅1414。l 肝硬化的治療效果差，多年來一直以對癥治療肝硬化的治療效果差，多年來一直以對癥治療為主。為主。l 肝移植有可能治愈肝硬化，但肝移植的費用昂肝移植有可能治愈肝硬化，但肝移植的費用昂貴，百姓難以負(fù)擔(dān)。貴，百姓難以負(fù)擔(dān)。長期抗病毒治療的必要性Liaw et

43、 al APDW 2003出現(xiàn)疾病進展的比例出現(xiàn)疾病進展的比例雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪出現(xiàn)疾病進展出現(xiàn)疾病進展的比例的比例疾病進展的時間疾病進展的時間 ( (月月) )安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑P=0.001發(fā)生發(fā)生HCC的比例的比例雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪安慰劑安慰劑 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)診斷診斷HCCHCC的比例的比例診斷時間（月）診斷時

44、間（月）拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑P=0.047失代償性慢乙肝失代償性慢乙肝和肝硬化和肝硬化支持療法支持療法干擾素干擾素核苷類核苷類+ +HBIG肝移植肝移植抗纖維化治療抗纖維化治療抗病毒治療抗病毒治療( (核苷類核苷類) )13245020406010080肝硬化肝硬化1 1失代償性肝硬化失代償性肝硬化2 214%55%70%Perrillo et al65%Villeneuve et al01 Weissberg et al, 2De Jongh et alPerrillo et al, Hepatology 2001NUCA2006白蛋白白蛋白中位水平中位水平(g/dL)(g/dL)膽

45、紅素中膽紅素中位水平位水平(mg/dL)(mg/dL)43.532.51.5221基線基線52周周104周周n=27n=22n=17時間時間 ( (月月) )平均評分平均評分010.339.4*68.2*97.8*末次隨訪末次隨訪7.1* 與基線相比與基線相比P0.05Villeneuve et al, Hepatology 2000總總 結(jié)結(jié)p 慢性乙肝是終生感染性疾病，需要終生監(jiān)測慢性乙肝是終生感染性疾病，需要終生監(jiān)測, ,長期反復(fù)治療長期反復(fù)治療p 慢性乙肝的治療，抗病毒治療是關(guān)鍵慢性乙肝的治療，抗病毒治療是關(guān)鍵p 長期的抗病毒治療可使肝臟炎癥壞死減輕，長期的抗病毒治療可使肝臟炎癥壞死減

46、輕，纖維化逆轉(zhuǎn)，阻斷疾病進展，改善預(yù)后，延纖維化逆轉(zhuǎn)，阻斷疾病進展，改善預(yù)后，延長壽命，提高生活質(zhì)量長壽命，提高生活質(zhì)量總總 結(jié)結(jié)p 核苷類藥物長期治療安全性良好，但應(yīng)密核苷類藥物長期治療安全性良好，但應(yīng)密切觀察病毒耐藥變異。切觀察病毒耐藥變異。p 提高患者依從性是長期治療的保證。提高患者依從性是長期治療的保證。p 多種抗病毒藥物的聯(lián)合治療或序貫治療可多種抗病毒藥物的聯(lián)合治療或序貫治療可 能是解決乙肝長期治療的最好方法。其中能是解決乙肝長期治療的最好方法。其中 核苷類似物在乙型肝炎抗病毒治療中必將核苷類似物在乙型肝炎抗病毒治療中必將 發(fā)揮主要作用。發(fā)揮主要作用。進一步研發(fā)策略 抗HBV治療的目

47、的一是減輕或緩解肝臟的炎癥，二是阻止疾病向肝硬化發(fā)展，三是制止肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生。但是目前正在使用的抗病毒藥物無論遠期和近期療效均不理想，治療的人群十分有限；其中部分品種毒副作用較大，使許多患者難以接受。因此，應(yīng)積極研發(fā)新的抗HBV藥物或治療方案勢在必行。(一)結(jié)合慢性乙型肝炎的發(fā)病機理，調(diào)節(jié)和提高宿主的免疫應(yīng)答能力 乙型肝炎的病情和轉(zhuǎn)歸與感染宿主的免疫應(yīng)答水平密切相關(guān)?？笻BV初始和繼發(fā)性免疫應(yīng)答的活化是清除HBV的關(guān)鍵。已知抗原提呈細(xì)胞（APC）特別是樹突狀細(xì)胞、NK和NKT細(xì)胞在刺激誘導(dǎo)CD4+輔助T細(xì)胞（Th）和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）活化從而控制HBV復(fù)制方面起重要作用。

48、依分泌的細(xì)胞因子譜的不同可將Th細(xì)胞分為Th1和Th2型細(xì)胞，通常Th1和CTL的活化可產(chǎn)生針對HBV外膜蛋白、聚合酶和核心蛋白的多特異性免疫應(yīng)答。而以Th2為主的免疫應(yīng)答可能將導(dǎo)致HBV感染的持續(xù)。 傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，HBV的清除主要是活化CTL和細(xì)胞因子介導(dǎo)的穿孔素和Fas依賴的機制破壞被感染肝細(xì)胞，近年研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)還存在一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的非細(xì)胞溶解的HBV清除方式，主要包括TNF-、IFN-和IFN/等細(xì)胞因子，可以在不殺滅被感染肝細(xì)胞的情況下清除HBV。采用轉(zhuǎn)基因鼠模型進行的研究顯示，上述方式至少可以在兩個環(huán)節(jié)上干擾HBV的復(fù)制周期：一是HBV RNA轉(zhuǎn)錄后的降解，二是含有前基因組RNA的核衣殼蛋白的清除導(dǎo)致HBV核心蛋白的喪失。應(yīng)發(fā)展一種既能夠克服T細(xì)胞低免疫應(yīng)答又能減少炎性細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞壞死的免疫治療方法，同時應(yīng)積極發(fā)展非溶細(xì)胞的H