作用于腎上腺素能受體的藥物(1)課件

1、作用于腎上腺素能受體的藥物(1)1 第第12章章 作用于腎上腺素能受體的藥物作用于腎上腺素能受體的藥物 （Drugs Affecting Adrenergic Receptor ） 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)2 n外周神經(jīng)分為外周神經(jīng)分為傳入神經(jīng)傳入神經(jīng)和和傳出神經(jīng)傳出神經(jīng) n傳入神經(jīng)傳入神經(jīng)又叫感覺神經(jīng)又叫感覺神經(jīng) n傳出神經(jīng)傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至 外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和 副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) n根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神

2、 經(jīng)又可分為經(jīng)又可分為膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)（釋放乙酰膽堿）（釋放乙酰膽堿） 和和腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)（釋放去甲腎上腺素（釋放去甲腎上腺素 和腎上腺素）。和腎上腺素）。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)3 腎上腺素能受體腎上腺素能受體(Adrenergic Receptor) n腎上腺素受體，是能與去甲腎上腺素（腎上腺素受體，是能與去甲腎上腺素（NE，舊稱，舊稱 NA）或腎上腺素（）或腎上腺素（E，舊稱，舊稱AD）結(jié)合的受體的）結(jié)合的受體的 總稱?？偡Q。 n去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺均為含有鄰苯去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺均為含有鄰苯 二酚（兒茶酚）結(jié)構(gòu)的生物胺神經(jīng)遞質(zhì)。二酚（兒茶

3、酚）結(jié)構(gòu)的生物胺神經(jīng)遞質(zhì)。 兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì) 多多 巴巴 胺：胺：R1=H，R2=H 去甲腎上腺素：去甲腎上腺素：R1=H，R2=OH 腎腎 上上 腺腺 素：素：R1=CH3，R2=OH 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)4 n多巴胺：多巴胺：P95、108，與精神病有關(guān)；，與精神病有關(guān)； P121，與帕金森病有關(guān)；，與帕金森病有關(guān)； 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)5 腎上腺素能藥物腎上腺素能藥物(Adrenergic Drugs) n作用于腎上腺素能受體的藥物，分為作用于腎上腺素能受體的藥物，分為擬擬 腎上腺素藥腎上腺素藥和和抗腎上腺素藥抗腎上腺素藥。 作用于腎上腺素能受

4、體的藥物(1)6 腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)和腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)和 典型配基典型配基 特征特征腎上腺素受體腎上腺素受體 受體受體受體受體受體受體 亞型受體亞型受體1212 3 偶聯(lián)偶聯(lián)G蛋白蛋白GpGiGs 主要分布主要分布心臟效應(yīng)細(xì)胞、心臟效應(yīng)細(xì)胞、 血管平滑肌、擴(kuò)血管平滑肌、擴(kuò) 瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng) 平滑肌平滑肌 突觸前膜和后突觸前膜和后 膜、血小板、膜、血小板、 血管平滑肌、血管平滑肌、 脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞 心臟、腎臟、心臟、腎臟、 腦干腦干 子宮肌、氣管、子宮肌、氣管、 胃腸道、血管胃腸道、血管 壁、肝臟效應(yīng)壁、肝臟效應(yīng) 細(xì)胞細(xì)胞 脂肪組織脂肪組織 激動(dòng)后效應(yīng)激動(dòng)

5、后效應(yīng)收縮平滑肌，增收縮平滑肌，增 加心收縮力，升加心收縮力，升 壓，縮瞳，毛發(fā)壓，縮瞳，毛發(fā) 豎立。豎立。臨床上用臨床上用 于：升高血壓、于：升高血壓、 抗休克?？剐菘恕?抑制去甲腎上抑制去甲腎上 腺素釋放，降腺素釋放，降 壓，血小板凝壓，血小板凝 集，抑制脂肪集，抑制脂肪 分解。分解。臨床上臨床上 用于：降低血用于：降低血 壓壓。 增強(qiáng)心臟功能，增強(qiáng)心臟功能， 升壓。升壓。臨床上臨床上 用于：強(qiáng)心、用于：強(qiáng)心、 抗休克?？剐菘?。 舒張支氣管、舒張支氣管、 子宮和血管平子宮和血管平 滑肌，平喘，滑肌，平喘， 加強(qiáng)糖原分解。加強(qiáng)糖原分解。 臨床上用于：臨床上用于： 平喘、改善微平喘、改善微 循

6、環(huán)。循環(huán)。 分解脂肪，分解脂肪， 增加氧耗。增加氧耗。 臨床上用于：臨床上用于： 治療肥胖癥、治療肥胖癥、 糖尿病。糖尿病。 激動(dòng)劑激動(dòng)劑去氧腎上腺素去氧腎上腺素可樂定可樂定多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林BRL 37344 阻斷劑阻斷劑哌唑嗪哌唑嗪育亨賓育亨賓美托洛爾美托洛爾ICI 118551LGP 20712A 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)7 內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成 P122 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)8 去甲腎上腺素的一般代謝過程去甲腎上腺素的一般代謝過程 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)9 第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（第一

7、節(jié)、擬腎上腺素藥物（Adrenergic Agents） n擬腎上腺素藥物或稱腎上腺素受體激動(dòng)劑，是一擬腎上腺素藥物或稱腎上腺素受體激動(dòng)劑，是一 類類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生的胺類藥物，能產(chǎn)生 與與腎上腺素能神經(jīng)興奮腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)，故又稱相似的效應(yīng)，故又稱擬交擬交 感作用藥感作用藥或或擬交感胺擬交感胺。 一、擬腎上腺素藥一、擬腎上腺素藥 二、二、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 三、選擇性三、選擇性受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)10 一、擬腎上腺素藥一、擬腎上腺素藥 腎上腺素

8、去甲腎上腺素 多巴胺 HO HO CHCH2NHCH3 OH HO HO CHCH2NH2 OH HO HO CH2CH2NH2 HO HO CHCH2NHCH(CH3)2 OH HO HO CH2CH2NHCHCH2CH2OH CH3 多巴酚丁胺 異丙腎上腺素 CHCH2NHCH3 OH HO 去氧腎上腺素 間羥胺 HO CHCHNH2 CH3OH 甲氧明 CH3O OCH3 CHCH NH2 OH CH3 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)11 CHCH2NHC(CH3)3 OH HO HOCH2 CHCH2NHC(CH3)3 OH HO HO CHCH2NHC(CH3)3 OH Cl H2

9、N Cl 沙丁胺醇特布他林 克侖特羅 CHCH2NHC(CH3)3 OH Cl H2N CF3 CHCH2 OH Cl NHCH(CH3)2 馬布特羅 氯丙那林 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)12 腎上腺素（腎上腺素（Epinephrine） n內(nèi)源性活性物質(zhì)，能內(nèi)源性活性物質(zhì)，能 興奮心臟，收縮血管，興奮心臟，收縮血管， 松弛支氣管平滑肌。松弛支氣管平滑肌。 臨床上用于過敏性休臨床上用于過敏性休 克、心搏驟停的急救，克、心搏驟停的急救， 控制支氣管哮喘的急控制支氣管哮喘的急 性發(fā)作。性發(fā)作。 HO HO NHCH3 OH 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)13 腎上腺素的不穩(wěn)定性腎上腺素的不

10、穩(wěn)定性 在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液分解，在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液分解， 口服無效。易氧化：口服無效。易氧化： 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)14 水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化 ， 尤其在酸性條件下：尤其在酸性條件下： 不穩(wěn)定性是不穩(wěn)定性是兒茶酚胺類藥物的化學(xué)通性。兒茶酚胺類藥物的化學(xué)通性。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)15 腎上腺素的合成腎上腺素的合成 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)16 化學(xué)名為（化學(xué)名為（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-1-苯丙苯丙-1-醇鹽醇鹽 酸鹽；酸鹽；（1R，2S）-2-methylamino-1-p

11、henyl- 1-propanol hydrochloride，又稱鹽酸麻黃素。，又稱鹽酸麻黃素。 水溶液穩(wěn)定，遇空氣、日光、熱不易被破壞。水溶液穩(wěn)定，遇空氣、日光、熱不易被破壞。 是存在于草麻黃和中麻黃等植物中的生物堿，是存在于草麻黃和中麻黃等植物中的生物堿， 麻黃堿能興奮麻黃堿能興奮和和受體，由于其分子中不含兒受體，由于其分子中不含兒 茶酚結(jié)構(gòu)，因而性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用持茶酚結(jié)構(gòu)，因而性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用持 久，但作用較弱，主要用于防治支氣管哮喘、久，但作用較弱，主要用于防治支氣管哮喘、 鼻塞和低血壓。鼻塞和低血壓。 鹽酸麻黃堿（鹽酸麻黃堿（Ephedrine Hydrochlor

12、ide） NHCH3 OH CH3 HCl . 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)17 二、受體激動(dòng)劑（ Agonists） HO HO NH2 OH COOH HHO COOH OHH H2O . 重酒石酸去甲腎上腺素 HO NHCH3 OH HCl 鹽酸去氧腎上腺素 . OH NH2 CH3 HCl . 鹽酸甲氧明 COOH HHO COOH OHH HONH2 OH . CH3 重酒石酸間羥胺 OCH3 H3CO 受體激動(dòng)劑分為選擇性受體激動(dòng)劑分為選擇性1、2受體激動(dòng)劑和缺受體激動(dòng)劑和缺 乏選擇性的乏選擇性的受體激動(dòng)劑三類。受體激動(dòng)劑三類。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)18 鹽酸可樂定

13、（Clonidine Hydrochloride） nN-（2,6-二氯苯基）二氯苯基）-4,5-二氫二氫 -1H-咪唑咪唑-2-胺鹽酸鹽；胺鹽酸鹽；N- （2,6-Dichlorophenyl）-4,5- dihydro-1H-imidazol-2-amine hydrochloride，又名氯壓定。，又名氯壓定。 n臨床上主要用于原發(fā)性及繼臨床上主要用于原發(fā)性及繼 發(fā)性高血壓。發(fā)性高血壓。 Cl Cl N N H H N HCl . 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)19 可樂定分子的兩種互變異構(gòu)體可樂定分子的兩種互變異構(gòu)體 Cl Cl N H NH N Cl Cl N NH HN 氨基型亞

14、胺型 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)20 去甲腎上腺素和可樂定與去甲腎上腺素和可樂定與受體相互受體相互 作用的分子構(gòu)象作用的分子構(gòu)象 (a)質(zhì)子化可樂定 (b)質(zhì)子化去甲腎上腺素 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)21 鹽酸可樂定的合成鹽酸可樂定的合成 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)22 其他受體激動(dòng)劑 N O H NCH Cl C H Cl NNHC NH2 NH Cl Cl CH2CONH CNH2 NH 利美尼定胍那芐胍法辛 N N H N CH3O Cl CH3 N N H 莫索尼定 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)23 三、選擇性三、選擇性受體激動(dòng)劑（受體激動(dòng)劑（Selective

15、 agonists） n最早使用的人工合成品，最早使用的人工合成品， 臨床用于治療支氣管哮臨床用于治療支氣管哮 喘發(fā)作。能興奮喘發(fā)作。能興奮1和和2 受體。受體。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)24 1、選擇性、選擇性1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 n鹽酸鹽酸多巴酚丁胺多巴酚丁胺 n化學(xué)名為（化學(xué)名為（）4-2-1-甲甲 基基-3-（4-羥基苯基）丙基羥基苯基）丙基 氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚鹽酸苯二酚鹽酸 鹽。鹽。 n選擇性興奮心臟的選擇性興奮心臟的1受體激受體激 動(dòng)劑，可增加心肌收縮力和動(dòng)劑，可增加心肌收縮力和 心搏量，而不影響動(dòng)脈壓和心搏量，而不影響動(dòng)脈壓和 心率。心率。 HO HO H

16、 N CH3 HCl . OH * 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)25 鹽酸多巴酚丁胺的合成 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)26 其他選擇性其他選擇性1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 HO HO H N CH3 HCl . OH * 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)27 2、選擇性、選擇性2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 n兒茶酚胺類藥物分子中氮原子上取代基的改變兒茶酚胺類藥物分子中氮原子上取代基的改變 可以影響對(duì)不同亞型受體的親和力。氮原子上可以影響對(duì)不同亞型受體的親和力。氮原子上 取代基增大將減少心血管作用，而增加取代基增大將減少心血管作用，而增加2受體受體 激動(dòng)作用。激動(dòng)作用。 n

17、針對(duì)兒茶酚胺結(jié)構(gòu)類藥物在體內(nèi)易代謝分解的針對(duì)兒茶酚胺結(jié)構(gòu)類藥物在體內(nèi)易代謝分解的 特點(diǎn)，開發(fā)出了一系列非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的選擇特點(diǎn)，開發(fā)出了一系列非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的選擇 性性2受體激動(dòng)劑。受體激動(dòng)劑。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)28 硫酸沙丁胺醇（硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate） n化學(xué)名為1-（4-羥基-3- 羥甲基苯基）-2-（叔 丁氨基）乙醇硫酸鹽； 2-(tert-Butylamino)-1- (4-hydroxy-3- hydroxymethylphenyl)et hanol sulfate，又名 Albutarol，舒喘靈舒喘靈。 HOH2C HO CHCH2N

18、HC(CH3)3 OH H2SO41/2 . * 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)29 四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-1 n具有具有苯乙胺苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈延長的基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈延長 為三個(gè)碳原子，則作用強(qiáng)度下降；為三個(gè)碳原子，則作用強(qiáng)度下降； n苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素 作用，而作用，而3,4-二羥基化合物比二羥基化合物比4-羥基羥基 化合物的活性大?；衔锏幕钚源?。 n如腎上腺素、去甲腎上腺素等都具有如腎上腺素、去甲腎上腺素等都具有 兒茶酚的結(jié)構(gòu)，活性較大，但該類藥兒茶酚的結(jié)構(gòu)，活性較大，但該類藥 物的缺點(diǎn)是不穩(wěn)定，口服

19、后間位羥基物的缺點(diǎn)是不穩(wěn)定，口服后間位羥基 迅速被甲基化代謝失活，因而常常不迅速被甲基化代謝失活，因而常常不 能口服，而且作用時(shí)間短暫。能口服，而且作用時(shí)間短暫。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)30 擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-2 n將兒茶酚型藥物的兩個(gè)羥基改變?yōu)閷翰璺有退幬锏膬蓚€(gè)羥基改變?yōu)?3,5-二羥基或保留二羥基或保留4位羥基，而將位羥基，而將3 位羥基改變?yōu)榱u甲基或氯原子等，位羥基改變?yōu)榱u甲基或氯原子等， 由于不易被兒茶酚由于不易被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)催化代謝而口服有效催化代謝而口服有效. n如特布他林、克侖特羅、馬布特羅如特布他林、克侖

20、特羅、馬布特羅 等均是口服有效、對(duì)等均是口服有效、對(duì)2受體選擇性受體選擇性 較強(qiáng)的平喘藥。當(dāng)苯環(huán)上無羥基時(shí)，較強(qiáng)的平喘藥。當(dāng)苯環(huán)上無羥基時(shí)， 作用減弱，但作用時(shí)間延長，如麻作用減弱，但作用時(shí)間延長，如麻 黃堿的作用強(qiáng)度為腎上腺素的黃堿的作用強(qiáng)度為腎上腺素的 1/100，但作用時(shí)間延長，但作用時(shí)間延長7倍。倍。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)31 擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-3 n多數(shù)擬腎上腺素藥在氨基的多數(shù)擬腎上腺素藥在氨基的 位具有羥基（多巴胺、多巴位具有羥基（多巴胺、多巴 酚丁胺例外），此羥基的存酚丁胺例外），此羥基的存 在對(duì)活性有顯著影響，一般在對(duì)活性有顯著影響，一般

21、R 構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體具有較大活構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體具有較大活 性。性。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)32 NH CH3 H CH2C H OH OH OH X 陰離子部位 氫鍵結(jié)合部位 平面區(qū) NH CH3 H CH2C OH H OH OH 陰離子部位 平面區(qū) X 氫鍵結(jié)合 部位 R構(gòu)型構(gòu)型S構(gòu)型構(gòu)型 R-腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)45倍，倍， 原因是原因是R構(gòu)型異構(gòu)體有三部分和受體結(jié)合，而構(gòu)型異構(gòu)體有三部分和受體結(jié)合，而S構(gòu)型異構(gòu)型異 構(gòu)體只有兩部分和受體結(jié)合。構(gòu)體只有兩部分和受體結(jié)合。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)33 擬腎上腺素藥的構(gòu)

22、效關(guān)系擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-4 n側(cè)鏈氨基上的烷基側(cè)鏈氨基上的烷基(R1)被非極性烷基取被非極性烷基取 代時(shí)，基團(tuán)的大小與受體的選擇性有密代時(shí)，基團(tuán)的大小與受體的選擇性有密 切關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，取代基愈大，切關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，取代基愈大， 對(duì)對(duì)受體的選擇性愈大，對(duì)受體的選擇性愈大，對(duì)受體的親和受體的親和 力就愈小。當(dāng)氨基上的氫被比叔丁基更力就愈小。當(dāng)氨基上的氫被比叔丁基更 大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)為大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)為1受受 體拮抗活性。若氨基上的兩個(gè)氫均被取體拮抗活性。若氨基上的兩個(gè)氫均被取 代，可使活性下降，毒性增大。代，可使活性下降，毒性增大。 n側(cè)鏈氨基的側(cè)鏈氨基的

23、-碳原子上引入甲基，則由碳原子上引入甲基，則由 于甲基的位阻效應(yīng)，阻礙單胺氧化酶于甲基的位阻效應(yīng)，阻礙單胺氧化酶 （MAO）對(duì)氨基的氧化代謝脫氨，從）對(duì)氨基的氧化代謝脫氨，從 而使藥物的作用時(shí)間延長，例如麻黃堿、而使藥物的作用時(shí)間延長，例如麻黃堿、 間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基 更大的烷基，則活性下降或消失。更大的烷基，則活性下降或消失。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)34 第二節(jié)、抗腎上腺素藥第二節(jié)、抗腎上腺素藥 (Adrenergic Antagonists) n一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生 或較少產(chǎn)生擬腎上

24、腺素作用，卻能阻斷或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷 腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素 藥與受體作用的藥物。分為藥與受體作用的藥物。分為 n受體阻斷劑受體阻斷劑 n受體阻斷劑受體阻斷劑。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)35 一、一、受體阻斷劑（受體阻斷劑（ Adrenergic Blockers） n有三類：有三類： n非選擇性非選擇性受體阻斷劑受體阻斷劑 n1受體阻斷劑受體阻斷劑 n2受體阻斷劑受體阻斷劑 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)36 1、非選擇性、非選擇性受體阻斷劑受體阻斷劑 N H N N CH3 N H N HO 妥拉唑啉 酚妥拉明 OCH

25、2CH CH3 N CH2 CH2CH2ClHCl . 鹽酸酚芐明 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)37 2、選擇性、選擇性1受體阻斷劑受體阻斷劑 n選擇性選擇性1受體阻斷劑能通過擴(kuò)張血管，降低總受體阻斷劑能通過擴(kuò)張血管，降低總 外周血管阻力，使血壓下降，而心臟排血量無外周血管阻力，使血壓下降，而心臟排血量無 明顯變化，并較少引起心動(dòng)過速副作用，降壓明顯變化，并較少引起心動(dòng)過速副作用，降壓 效果良好。效果良好。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)38 鹽酸哌唑嗪（鹽酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride） n1-(4-氨基氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑喹唑 啉基啉基)-

26、4-(2-呋喃甲酰呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽；哌嗪鹽酸鹽； 又名脈寧平，降壓嗪。又名脈寧平，降壓嗪。 n第一個(gè)選擇性的第一個(gè)選擇性的1受體阻斷劑，受體阻斷劑， 臨床用于治療各種病因引起的高臨床用于治療各種病因引起的高 血壓和充血性心力衰竭。血壓和充血性心力衰竭。 n有有、和和等多種晶型。不同等多種晶型。不同 晶型的生物活性強(qiáng)度不同，其中晶型的生物活性強(qiáng)度不同，其中 以以晶型的抗高血壓作用最好，晶型的抗高血壓作用最好， 因此因此產(chǎn)品對(duì)晶型有要求產(chǎn)品對(duì)晶型有要求。 N NCH3O CH3O NH2 N N O O HCl . 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)39 鹽酸哌唑嗪的合成 作用于腎上腺素能受體的

27、藥物(1)40 其他選擇性1受體阻斷劑 N NCH3O CH3O NH2 N N O N NCH3O CH3O NH2 N N O O O O 特拉唑嗪 多沙唑嗪 H2NSO2 CH3O H N O OC2H5CH3 N H N HN O 坦洛新 吲哚拉明 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)41 選擇性2受體阻斷劑 n從植物蘿芙木根中提取的一 種吲哚生物堿，常用作研究 2受體的工具藥，也用于治 療體位低血壓、動(dòng)脈硬化、 男性性功能障礙。 N H N H H OH O CH3O H 育亨賓 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)42 二、二、受體阻斷劑（受體阻斷劑（ Adrenergic Blocker

28、s） n臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、 高血壓、心肌梗死等心血管疾病。高血壓、心肌梗死等心血管疾病。 n按脂溶性大小可分為親脂性和親水性兩類。按脂溶性大小可分為親脂性和親水性兩類。 親脂性多為非心臟選擇性，如普萘洛爾、親脂性多為非心臟選擇性，如普萘洛爾、 希丙洛爾，一般經(jīng)肝臟代謝，易通過血腦希丙洛爾，一般經(jīng)肝臟代謝，易通過血腦 屏障。水溶性屏障。水溶性受體阻斷劑，如阿替洛爾、受體阻斷劑，如阿替洛爾、 索他洛爾，多屬心臟選擇性。索他洛爾，多屬心臟選擇性。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)43 普萘洛爾的發(fā)現(xiàn) O * OH N H CH(CH3)2 異丙腎

29、上腺素：異丙腎上腺素：受體興奮劑受體興奮劑 受體阻斷劑受體阻斷劑受體阻斷劑受體阻斷劑 普萘洛爾普萘洛爾, 受體阻斷劑受體阻斷劑 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)44 受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型和常用受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型和常用 藥物藥物 Ar(OCH2)n CHCH2NHR OH n = 0: 苯乙醇胺類 n = 1: 芳氧丙醇胺類 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)45 鹽酸普萘洛爾(Propranolol Hydrochloride) n1-異丙氨基異丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2- 丙醇鹽酸鹽；又名丙醇鹽酸鹽；又名心得安心得安。 n臨床上用于預(yù)防心絞痛，治臨床上用于預(yù)防心絞痛，治 療

30、心律失常。療心律失常。 nS構(gòu)型具有強(qiáng)效的構(gòu)型具有強(qiáng)效的受體阻受體阻 斷作用，而斷作用，而R構(gòu)型的阻斷作構(gòu)型的阻斷作 用很弱。用很弱。 O * OH N H CH(CH3)2 HCl . 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)46 鹽酸普萘洛爾的合成（掌握）鹽酸普萘洛爾的合成（掌握） n本路線是合成本路線是合成芳氧丙醇胺類芳氧丙醇胺類受體阻斷劑時(shí)受體阻斷劑時(shí) 引入側(cè)鏈的通用方法引入側(cè)鏈的通用方法。 OH OCH2CHCH2 O OCH2CH OH CH2NHCH(CH3)2 OCH2CH OH CH2NHCH(CH3)2 HCl . KOH, ClCH2CHCH2 O H2NCH(CH3)2 HCl

31、 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)47 其他的方法會(huì)帶來副產(chǎn)物 CH2CHCH2NHR O CH2CH CH2 NO RH ArOH ArOCHCH2NHR CH2OH ArOCH2CHNHR CH2OH + -羥甲基異構(gòu)體-羥甲基異構(gòu)體 + or + 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)48 阿替洛爾（Atenolol） n目前應(yīng)用的選擇性最 高的1受體阻斷劑。 n能有效地治療心絞痛、 高血壓和心律失常， 作用快速、持久。 O NH2 O OH N H CH(CH3)2 阿替洛爾 * 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)49 馬來酸噻嗎洛爾馬來酸噻嗎洛爾(Timolol Maleate) n白色結(jié)晶

32、性粉末，在甲醇或白色結(jié)晶性粉末，在甲醇或 水中溶解，在環(huán)已烷或乙醚水中溶解，在環(huán)已烷或乙醚 中幾乎不溶。在中幾乎不溶。在pH 12以下的以下的 水溶液中穩(wěn)定。水溶液中穩(wěn)定。 n本品為強(qiáng)效非選擇性本品為強(qiáng)效非選擇性受體阻受體阻 斷劑，作用比普萘洛爾強(qiáng)斷劑，作用比普萘洛爾強(qiáng)8倍倍 以上。無內(nèi)源性擬交感活性，以上。無內(nèi)源性擬交感活性， 臨床上可用于治療心絞痛和臨床上可用于治療心絞痛和 高血壓。高血壓。 N N S N O HCOOH HCOOH . * NHC(CH3)3 OH O 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)50 CH3SO2NH * OH H N CH(CH3)2 索他洛爾(Sotalol)

33、 OH O * N H CH(CH3)2 O 倍他洛爾(Betaxolol) O * OH N H CH(CH3)2 OCH3 O 艾司洛爾(Esmolol) O * OH N H CH(CH3)2 OCH3 美托洛爾(Metoprolol) 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)51 2、受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系 n芳環(huán)：芳環(huán)：芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)要求不甚嚴(yán)格。芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)要求不甚嚴(yán)格。 取代基的位置與取代基的位置與1受體阻斷作用的選擇性相關(guān)。受體阻斷作用的選擇性相關(guān)。 如苯環(huán)如苯環(huán)4-位取代基含烷氧基醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如美托洛位取代基含烷氧基醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如美托洛 爾、倍他洛爾和比索洛爾，對(duì)爾、倍他洛爾和比索洛爾，對(duì)1受體有較高的特受體有較高的特 異性，為選擇性異性，為選擇性1受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性 的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免 產(chǎn)生抑制心臟的副作用。產(chǎn)生抑制心臟的副作用。 作用于腎上腺素能受體的藥物(1)52 n側(cè)鏈取代基：側(cè)鏈取代基：側(cè)鏈側(cè)鏈-位一般無取代基，如果被烷基或位一般無取代基，如果被烷基