b內(nèi)酰胺酶抗生素課件

1、1- -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素Beta-Lactam Antibiotics2抗菌藥物發(fā)展簡史 n19291929年，弗來明年，弗來明 (Alexander Fleming) (Alexander Fleming) 發(fā)現(xiàn)青霉素。發(fā)現(xiàn)青霉素。 194O194O年，弗勞雷年，弗勞雷 (Florey) (Florey) 分離提純青霉素成功。分離提純青霉素成功。19501950年年: : 鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 6060年代年代: 1959: 1959年英國年英國 Beecham Beecham 研究組從青霉素發(fā)酵液中分離研究組從青霉

2、素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核提純青霉素母核66氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)成功。半合成青霉成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。 7070年代年代: : 頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。素。 8080年代年代: : 第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。喹諾酮類抗菌藥崛起。 9090年代年代-現(xiàn)在，針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻現(xiàn)在，針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。類抗生

3、素和喹諾酮類抗菌藥。3分類分類ClassificationClassification nPenicillinsnCephalosporinsnOther -Lactam Antibioticsn-lactamase inhibitors 4mechanismsmechanisms 作用于青霉素結(jié)合蛋白（作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin- penicillin- binding proteinsbinding proteins，PBPsPBPs），抑制細(xì)菌），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時借助細(xì)菌的自溶酶脹、裂解，同時借助細(xì)

4、菌的自溶酶（autolysinsautolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。 56 肽聚糖合成中的交叉連接 78Resistance Mechanisms n(1) Producing -lactamase: nearly all bacteria can produce -lactamase after contacting with -lactams; n(2) The affinity of drug to PBPs decreases; n(3) The concentration in target site is too low: a) Lack of pori

5、n protein, such as Omp F, decreases drug permeability. b) Increasing of active efflux reduces the drug in bacteria;n (4) Lack of autolytic enzyme or PBPs.9 penicillins n基本結(jié)構(gòu)均含有母核-6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid,6-APA） 10penicillins窄譜青霉素類窄譜青霉素類 nPenicillin G (Benzylpenicillin) 11Penicillin G-Antimi

6、crobial spectrum nG cocci:nGram-positive bacilli: nGram-negative cocci:nSpirochetes:121314Penicillin G- Clinical usesn主要用于各種球菌，革蘭氏陽性桿菌，螺旋體所致的感染1首選用于溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、螺旋體感染； 2也可用于革蘭氏陽性桿菌感染、炭疽、氣性壞疽等；3金黃色葡萄球菌、淋球菌感染需經(jīng)藥敏實驗證明為敏感菌株方可使用。15Penicillin G- adverse reactionsn1 1allergic reactionallergic reaction n2.

7、Herxheimer reaction 2. Herxheimer reaction n3 3HyperkalemiaHyperkalemia4 4肌肉疼痛肌肉疼痛5 5青霉素腦病青霉素腦病6 6菌群失調(diào)菌群失調(diào)16Acid stable (oral administration) -lactamase non-stable penicillins n青霉素青霉素V V（phenoxymethypenicillin, phenoxymethypenicillin, penicillin Vpenicillin V） 本類藥物耐酸，口服吸收好，但不本類藥物耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌譜與耐酶

8、，抗菌譜與penicillin Gpenicillin G相同，抗相同，抗菌活性較弱，故不宜用于嚴(yán)重感染。菌活性較弱，故不宜用于嚴(yán)重感染。17Penicillinase-resistant penicillinsn苯唑西林苯唑西林(oxacillin)(oxacillin)、氯唑西林、氯唑西林(cloxacillin)(cloxacillin)、雙氯西林、雙氯西林(dicloxacillin)(dicloxacillin)與與氟氯西林氟氯西林(flucloxacillin)(flucloxacillin) 耐酶、耐酸主要用于耐耐酶、耐酸主要用于耐penicillin Gpenicillin G

9、的的金黃色葡萄球菌感染不良反應(yīng)較少金黃色葡萄球菌感染不良反應(yīng)較少 18Broad spectrum penicillins n氨芐西林氨芐西林(ampicillin) n阿莫西林阿莫西林(amoxycillin) n匹氨西林匹氨西林(Pivampicillin) 19Antipseudomonal penicillins (carbenicillin，羧芐青霉素 ) 哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素） 20Anti-G bacilli penicillins n美西林（美西林（mecillinammecillinam）和替莫西林）和替莫西林（temocillintemocill

10、in），供口服用的有匹美西林），供口服用的有匹美西林（pivmecillinampivmecillinam） 本類藥對本類藥對G-G-桿菌作用強，但對銅綠假單胞桿菌作用強，但對銅綠假單胞菌無效，對菌無效，對G+G+菌作用弱。菌作用弱。 本類藥為抑菌藥，若與作用于其他PBPs的抗菌藥合用可提高療效。 21CephalosporinsnCephalosporins are the semisynthetic antibiotics from 7-amino cephalosporanic acid (7ACA)the cephem nucleus of cephalosporins. 22Firs

11、t-generation Cephalosporinsn對對G G菌包括對菌包括對penicillinpenicillin敏感菌及對敏感菌及對penicillinpenicillin耐耐藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第二、三代頭孢菌素，藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第二、三代頭孢菌素，對對G G菌的作用較弱，對銅綠假單胞菌和厭氧菌無效；菌的作用較弱，對銅綠假單胞菌和厭氧菌無效；對青霉素酶穩(wěn)定，但對對青霉素酶穩(wěn)定，但對G G菌產(chǎn)生的菌產(chǎn)生的-lactamase-lactamase不不穩(wěn)定；穩(wěn)定；某些品種有不同程度的腎毒性。某些品種有不同程度的腎毒性。 頭孢氨芐（頭孢氨芐（cefalexincefal

12、exin，先鋒霉素，先鋒霉素）頭孢羥氨芐（頭孢羥氨芐（cefadroxilcefadroxil） 23Second-generation CephalosporinsSecond-generation Cephalosporins n對對G G菌的作用不如第一代頭孢菌素，而對菌的作用不如第一代頭孢菌素，而對G G菌菌的抗菌作用明顯增強，對奈瑟菌屬及厭氧菌均有效，的抗菌作用明顯增強，對奈瑟菌屬及厭氧菌均有效，但對銅綠假單胞菌無效；但對銅綠假單胞菌無效；對多種對多種-內(nèi)酰胺酶較內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；穩(wěn)定；腎毒性比第一代頭孢菌素低。腎毒性比第一代頭孢菌素低。 頭孢克洛頭孢克洛(cefaclor)(cefa

13、clor) 24Third-generation CephalosporinsThird-generation Cephalosporinsn對對G菌的抗菌作用不如第一、二代，而對菌的抗菌作用不如第一、二代，而對G桿桿菌有強大抗菌作用，明顯超過第一、二代，抗菌菌有強大抗菌作用，明顯超過第一、二代，抗菌譜亦擴大，對銅綠假單胞菌、厭氧菌、消化球菌譜亦擴大，對銅綠假單胞菌、厭氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；對等有不同程度抗菌作用；對G菌產(chǎn)生的菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺霉高度穩(wěn)定；霉高度穩(wěn)定；組織穿透力強，體內(nèi)分布廣，腦組織穿透力強，體內(nèi)分布廣，腦膜有炎癥時在腦脊液中能達到有效藥物濃度；膜有炎癥時在腦

14、脊液中能達到有效藥物濃度；對腎臟基本無毒性。對腎臟基本無毒性。 頭孢噻肟頭孢噻肟(cefotaxime)(cefotaxime) 頭孢曲松（頭孢曲松（ceftriaxoneceftriaxone） 25Fourth-generation Cephalosporins n抗菌譜更廣，對抗菌譜更廣，對G G菌作用優(yōu)于第三代，對某些第菌作用優(yōu)于第三代，對某些第三代頭孢菌素耐藥菌有抗菌活性；三代頭孢菌素耐藥菌有抗菌活性；對大多數(shù)厭氧對大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性；菌有抗菌活性；對對-內(nèi)酰胺霉內(nèi)酰胺霉( (包括青霉素酶和包括青霉素酶和頭孢菌素酶頭孢菌素酶) )高度穩(wěn)定。高度穩(wěn)定。 頭孢利定（頭孢利定（cefc

15、lidincefclidin）頭孢匹羅頭孢匹羅(cefpirome)(cefpirome)。 26 Other -lactams n一、碳青霉烯類一、碳青霉烯類（carbopenems） n二、頭霉素類二、頭霉素類（cepharmycins） n三、氧頭孢烯類三、氧頭孢烯類（oxacephalosporins） n四、單環(huán)四、單環(huán)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類（monobactams） 27-lactamase inhibitors n一、-lactamase inhibitors 克拉維酸（clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 28-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑二、-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑廣譜青霉素與廣譜青霉素與-內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥：如氨芐西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉維酸；抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素與-內(nèi)酰胺酶抑制藥：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉維酸；第三代頭孢菌素與-內(nèi)酰胺酶抑制藥：如頭孢哌酮與舒巴坦、頭孢噻肟與舒巴坦；碳青霉烯類與腎脫氫肽酶抑制藥：如亞胺培南與西司他??；碳青霉烯類與