缺血再灌注(病理生理學(xué))

1、第十章第十章 缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷l衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材l全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會(huì)規(guī)劃教材全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會(huì)規(guī)劃教材第第7 7版版教學(xué)大綱要求教學(xué)大綱要求v掌握掌握自由基、活性氧、氧反常、鈣反常、自由基、活性氧、氧反常、鈣反常、phph反常、反常、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象及缺血鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象及缺血- -再灌注損傷的概念再灌注損傷的概念及相關(guān)英語詞匯及相關(guān)英語詞匯v掌握掌握缺血缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制v熟悉熟悉其發(fā)生的原因、條件其發(fā)生的原因、條件v熟悉熟悉心肌、腦缺血心肌、腦缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化 v了解了解

2、其防治的病生基礎(chǔ)其防治的病生基礎(chǔ) 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷ischemiareperfusion injuryv概述概述v第一節(jié)第一節(jié) iriiri的原因和條件的原因和條件v第二節(jié)第二節(jié) iriiri的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制v第三節(jié)第三節(jié) iriiri時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化v第四節(jié)第四節(jié) iriiri防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ)概述概述概念概念v缺血缺血：供給組織的血液減少：供給組織的血液減少v再灌注：再灌注：缺血后重新恢復(fù)血流缺血后重新恢復(fù)血流v缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官 的損傷反而加

3、重的現(xiàn)象稱為缺血的損傷反而加重的現(xiàn)象稱為缺血- -再灌再灌注損傷注損傷(ischemia reperfusion injury，iri）概述概述缺血缺血- -再灌注損傷的現(xiàn)象再灌注損傷的現(xiàn)象 氧反常氧反常 （oxygen paradox）用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注組織器官或在缺組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供再恢復(fù)正常氧供應(yīng)應(yīng)組織及細(xì)胞組織及細(xì)胞的損傷不僅未能的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重。嚴(yán)重。 預(yù)先用無鈣溶液預(yù)先用無鈣溶液灌流大鼠心臟灌流大鼠心臟2min，再用含鈣，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流時(shí)溶液進(jìn)行灌流時(shí)心肌細(xì)胞酶釋心肌細(xì)胞

4、酶釋放放、肌纖維過度、肌纖維過度收縮及心肌電信收縮及心肌電信號(hào)異常。號(hào)異常。phph反常反常 （ph paradox）缺血缺血-再灌時(shí)，再灌時(shí)，迅速糾正缺迅速糾正缺血組織的酸血組織的酸中毒，中毒，反反而會(huì)加重缺而會(huì)加重缺血血-再灌注損再灌注損傷。傷。鈣反常鈣反常 （calcium paradox）提示提示: :氧、鈣和氧、鈣和phph可能參與缺血可能參與缺血- -再再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展v1955年，年，sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡v1966年，年，jennings第一次提出

5、第一次提出心肌再灌注損心肌再灌注損傷傷的概念，的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重血心肌的損傷反而加重歷歷 史史認(rèn)識(shí)就從這簡單的現(xiàn)象開始認(rèn)識(shí)就從這簡單的現(xiàn)象開始v19671967年，年，bulkleybulkley和和hutchinshutchins發(fā)現(xiàn)冠脈發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌心肌細(xì)胞反細(xì)胞反常性壞死常性壞死v

6、19681968年，年，amesames率先報(bào)道率先報(bào)道腦腦缺血缺血- -再灌注再灌注損傷損傷以后陸續(xù)有其它器官缺血以后陸續(xù)有其它器官缺血- -再灌注損傷報(bào)道再灌注損傷報(bào)道v19721972年年, ,floreflore研究研究腎腎缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷v19781978年年, ,modrymodry報(bào)道了報(bào)道了肺肺再灌注綜合征再灌注綜合征v19811981年，年，greenberggreenberg等證實(shí)貓小等證實(shí)貓小腸腸缺血缺血3 3小時(shí)后小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)

7、生缺血缺血- -再灌注損傷原因和條件再灌注損傷原因和條件一、一、原因原因v組織器官缺血后血流恢復(fù)組織器官缺血后血流恢復(fù) 如休克治療如休克治療v一些新的醫(yī)療技術(shù)一些新的醫(yī)療技術(shù) 冠脈搭橋、冠脈搭橋、ptcaptca、溶栓、溶栓療法等血管再通術(shù)后療法等血管再通術(shù)后v體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)v心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇 v其他其他 如斷肢再植，器官移植如斷肢再植，器官移植經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù) percutaneous transluminal angioplasty ptca 使用經(jīng)皮膚送入球囊導(dǎo)管使用經(jīng)皮膚送入球囊導(dǎo)管,擴(kuò)張擴(kuò)張

8、狹窄冠狀動(dòng)脈的一種心導(dǎo)管治療技術(shù)。狹窄冠狀動(dòng)脈的一種心導(dǎo)管治療技術(shù)。 a 送入導(dǎo)引鋼絲到狹窄部位送入導(dǎo)引鋼絲到狹窄部位 b 送入送入氣囊導(dǎo)管到狹窄部位氣囊導(dǎo)管到狹窄部位 c 施壓擴(kuò)張狹施壓擴(kuò)張狹窄窄 缺血再灌注損傷原因和條件缺血再灌注損傷原因和條件不是所有缺血的器官再恢復(fù)血流后都會(huì)發(fā)生不是所有缺血的器官再恢復(fù)血流后都會(huì)發(fā)生iriiri二、影響因素二、影響因素v1.1.缺血時(shí)間缺血時(shí)間: :缺血時(shí)間過短或過長都不易發(fā)生再灌缺血時(shí)間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷注損傷 可逆性損傷轉(zhuǎn)化為不可逆性損傷可逆性損傷轉(zhuǎn)化為不可逆性損傷v2.2.側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán) 側(cè)枝循環(huán)容易形成者，不易發(fā)生側(cè)枝循環(huán)容易形成者

9、，不易發(fā)生iriiri v3.3.需氧程度需氧程度 對氧需求高者，容易發(fā)生對氧需求高者，容易發(fā)生iriiriv4.4.再灌注條件再灌注條件: :低壓、低溫、低低壓、低溫、低phph、低鈉、低鈣液、低鈉、低鈣液灌注，可使再灌注損傷減輕；或適當(dāng)增加灌注，可使再灌注損傷減輕；或適當(dāng)增加k k+ +、mgmg2+2+含量，也有利于減輕含量，也有利于減輕iriiri25缺血缺血- -再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制v一一. .自由基的作用自由基的作用v二二. .鈣超載鈣超載v三三. .白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用一、自由基的作用一、自由基的作用v自由基的概念與分類自由基的概念與分類 v自由基的代謝自

10、由基的代謝v氧自由基生成增多的機(jī)制氧自由基生成增多的機(jī)制v自由基引起缺血自由基引起缺血- -再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制( (一一) )自由基的概念與分類自由基的概念與分類v自由基自由基: :外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱子、原子團(tuán)和分子的總稱 a a(x(x) )其中由氧誘發(fā)的自由基稱為其中由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基氧自由基，分為，分為1.1.非脂質(zhì)氧自由基非脂質(zhì)氧自由基： o o2 2.-.-, ,ohoh. . 活性氧活性氧：是指一類由氧形成的、化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧：是指一類由氧形成的、化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)，

11、活潑的含氧代謝物質(zhì)，h h2 2o o2 2 , , 1 1o o2 2 不是自由基，但不是自由基，但氧化作用很強(qiáng)，與氧自由基共同組成活性氧氧化作用很強(qiáng)，與氧自由基共同組成活性氧2.2.脂質(zhì)氧自由基脂質(zhì)氧自由基：l l ,lo ,lo ,loo ,loo3.3.其他其他 clcl. . chch3 3. . nono. .等等no是精氨酸在一氧是精氨酸在一氧化氮合酶（化氮合酶（nos）的催化下產(chǎn)生的氣的催化下產(chǎn)生的氣體自由基，缺血再體自由基，缺血再灌注損傷時(shí)，白細(xì)灌注損傷時(shí)，白細(xì)胞被激活后胞被激活后nos的的活性增強(qiáng)，可大量活性增強(qiáng)，可大量產(chǎn)生產(chǎn)生no( (二二) )自由基的代謝自由基的代謝v

12、o o2 2- -是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ)是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ) e- e- +2h+ e- +h+ e- +h+ o2 o2- h2o2 oh h2ovohoh 為為o o2 2.- .- 和和h h2 2o o2 2相互作用的產(chǎn)物，特別是在相互作用的產(chǎn)物，特別是在fefe3+3+的參的參與下，使與下，使ohoh 生成加速。生成加速。 ohoh 是體內(nèi)最活躍的氧自由是體內(nèi)最活躍的氧自由基，對機(jī)體危害最大基，對機(jī)體危害最大v自由基是機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，參與許多生理和病理過自由基是機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，參與許多生理和病理過程。程。h2o細(xì)胞色素氧細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)化酶系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)自由基的清

13、除細(xì)胞內(nèi)自由基的清除v非酶性抗氧化劑非酶性抗氧化劑：存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分的脂溶性自由基清除劑存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分的脂溶性自由基清除劑有有v ve e、v va a水溶性自由基清除劑有水溶性自由基清除劑有v vc c和谷胱甘肽等和谷胱甘肽等v酶性抗氧化劑酶性抗氧化劑：細(xì)胞的過氧化氫酶細(xì)胞的過氧化氫酶( (catcat) )及過氧化物酶可清及過氧化物酶可清除除h h2 2o o2 2超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(sod)(sod)可清除可清除ohoh ( (三）缺血三）缺血- -再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制再灌注時(shí)自由基生成增多的機(jī)制再灌注時(shí)主要通過以下途徑激發(fā)產(chǎn)生氧自由基再灌注時(shí)主要通過以下途徑激發(fā)

14、產(chǎn)生氧自由基v1.1.黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶（xoxo）途徑）途徑 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 atpamp次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adp次黃嘌呤次黃嘌呤缺血期缺血期黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶ca2+依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶再再 灌灌 注注 期期黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.oh fe2+-o2xo尿酸尿酸 +h2o2+h2o2o2 2_.黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.o2黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.o2黃嘌呤黃嘌呤+2h o+22o.v2.2.中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

15、 nadph(nadh)氧化酶氧化酶nadph(nadh) nadp(nad)he- o2 o2.- h2o2，oh.，1o2( (三）氧自由基生成增多的機(jī)制三）氧自由基生成增多的機(jī)制呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)( (三）氧自由基生成增多的機(jī)制三）氧自由基生成增多的機(jī)制v3.3.線粒體線粒體 缺血缺氧時(shí)，缺血缺氧時(shí)，atpatp產(chǎn)生減少，產(chǎn)生減少，caca2+2+進(jìn)入線粒體增多，線粒體功能受損進(jìn)入線粒體增多，線粒體功能受損細(xì)胞色素氧化酶功能失調(diào)細(xì)胞色素氧化酶功能失調(diào)含含mnsodmnsod、catcat、過氧化物酶、過氧化物酶活性降低活性降低v4.4.兒茶酚胺增加和氧化兒茶酚胺增加和氧化 兒茶酚胺一方面具

16、有重要的代償調(diào)節(jié)作用，兒茶酚胺一方面具有重要的代償調(diào)節(jié)作用，但另一方面多的兒茶酚胺特別的它的氧化產(chǎn)物，但另一方面多的兒茶酚胺特別的它的氧化產(chǎn)物，往往又成為對機(jī)體的有害因素。往往又成為對機(jī)體的有害因素。 造成細(xì)胞損害的是兒茶酚胺的氧化產(chǎn)物，造成細(xì)胞損害的是兒茶酚胺的氧化產(chǎn)物，而不是兒茶酚胺本身。而不是兒茶酚胺本身。（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制v1.1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)(1)(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞膜的正常結(jié)構(gòu) 膜的液態(tài)性、流動(dòng)性膜的液態(tài)性、流動(dòng)性減弱，通透性增強(qiáng)減弱，通透性增強(qiáng)(2)(2)間接抑制膜蛋白功能間接抑制膜蛋白功能 離子泵

17、失靈和細(xì)胞離子泵失靈和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙(3)(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成(4)(4)減少減少atpatp生成生成 線粒體膜脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致線粒體膜脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致線粒體功能抑制線粒體功能抑制（四）自由基的損傷作用（四）自由基的損傷作用v2.2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制使細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶的巰基氧化，形成二硫鍵，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶的巰基氧化，形成二硫鍵，使氨基酸殘基氧化，胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)使氨基酸殘基氧化，胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)形成二聚體或更大的聚合物，損傷蛋白質(zhì)的功能形成二聚體或更大的聚合物，損傷蛋白質(zhì)的功能v3.3.破壞核酸及染

18、色體破壞核酸及染色體可使堿基羥化或可使堿基羥化或dnadna斷裂，引起染色體畸變或細(xì)斷裂，引起染色體畸變或細(xì)胞死亡胞死亡 自由基除造成多種物質(zhì)氧化外，還可通過改自由基除造成多種物質(zhì)氧化外，還可通過改變細(xì)胞功能引起組織損傷變細(xì)胞功能引起組織損傷生物學(xué)與醫(yī)學(xué)中的自由基生物學(xué)與醫(yī)學(xué)中的自由基自由基啊自由基啊! !你仿佛時(shí)刻在顯露。你仿佛時(shí)刻在顯露。從造奶酪的脂質(zhì)，從造奶酪的脂質(zhì)，到美酒中的亞硫酸鹽，到美酒中的亞硫酸鹽，你在陽光中形成，你在陽光中形成，在煙霧中漂浮，在煙霧中漂浮，你滲入食物，你滲入食物，一旦接觸機(jī)體，就繁殖增生。一旦接觸機(jī)體，就繁殖增生。自由基?。「闻K是你的搖藍(lán)，自由基?。「闻K是你的搖

19、藍(lán)，藥物溶劑、殺蟲劑藥物溶劑、殺蟲劑是制造你的原料。是制造你的原料。你的生命力極強(qiáng)，你的生命力極強(qiáng)，甚至出沒在蘑菇肼天地甚至出沒在蘑菇肼天地古往今來，自由自在。古往今來，自由自在。自由基?。∧闵詢礆?，自由基啊！你生性兇殘，梗塞人的心臟，縮短人的年華，梗塞人的心臟，縮短人的年華，變異人的基因。變異人的基因。你的成因及原理，你的成因及原理，人們在議論紛紛。人們在議論紛紛。自由基??！你宛如幽靈，自由基??！你宛如幽靈，有時(shí)紋絲不動(dòng)，有時(shí)無動(dòng)于衷。有時(shí)紋絲不動(dòng)，有時(shí)無動(dòng)于衷。有時(shí)轉(zhuǎn)眼即逝，無損秋毫，有時(shí)轉(zhuǎn)眼即逝，無損秋毫，有時(shí)露出猙獰面目，侵蝕、摧殘人們有時(shí)露出猙獰面目，侵蝕、摧殘人們, ,分光計(jì)、捕

20、捉劑是你的敵人。分光計(jì)、捕捉劑是你的敵人。 自由基啊自由基！自由基啊自由基！你的復(fù)雜身世你的復(fù)雜身世專家們僅覺查三分，專家們僅覺查三分，你的其它奧妙你的其它奧妙還待深入探明。還待深入探明。 二、鈣超載（二、鈣超載（calcium overload）細(xì)胞內(nèi)鈣代謝模式圖細(xì)胞內(nèi)鈣代謝模式圖mitosrca2+atpadpcab慨念：各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增慨念：各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙的現(xiàn)象多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙的現(xiàn)象鈣通道鈣通道鈣與特殊配基形成可鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物逆性復(fù)合物鈣泵鈣泵線粒體肌漿網(wǎng)線粒體肌漿網(wǎng) na+-ca2+交換交換na

21、50200nm/l1.3mm/l（一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制（一）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制v1na+ca2+交換異常交換異常1 1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高nana+ +對對nana+ +/ca/ca2+2+交換蛋白的直接激活交換蛋白的直接激活2 2）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高h(yuǎn) h+ +對對nana+ +/ca/ca2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活3 3）pkcpkc活化對活化對nana+ +/ca/ca2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活2.2.生物膜損傷生物膜損傷v(1(1）細(xì)胞膜損傷通透性增加）細(xì)胞膜損傷通透性增加 缺血可造成細(xì)胞膜缺血可造成細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)的破壞；正常結(jié)構(gòu)的破壞； 胞內(nèi)鈣增

22、多，激活磷脂酶，胞內(nèi)鈣增多，激活磷脂酶，使膜磷脂降解；使膜磷脂降解；膜通透性增加的更重要的原因可膜通透性增加的更重要的原因可能是再灌注時(shí)氧自由基的作用能是再灌注時(shí)氧自由基的作用 v(2(2）肌漿網(wǎng)膜損傷）肌漿網(wǎng)膜損傷 鈣泵功能障礙鈣泵功能障礙, ,對鈣攝取減少對鈣攝取減少, ,引起胞漿鈣濃度升高引起胞漿鈣濃度升高v(3) (3) 線粒體膜損傷線粒體膜損傷 線粒體膜受損，線粒體膜受損，atpatp生成減少。生成減少。 atpatp生成減少使細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，生成減少使細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，胞漿中游離鈣增加而造成鈣超載胞漿中游離鈣增加而造成鈣超載2.生物膜損傷生物膜損傷v細(xì)胞膜

23、損傷細(xì)胞膜損傷無鈣液無鈣液灌流灌流細(xì)胞膜外板和細(xì)胞膜外板和糖被膜分離糖被膜分離 肌膜失肌膜失去屏障去屏障caca2+2+通透通透性性正常濃度正常濃度的含鈣液的含鈣液灌流（再灌流（再灌注）灌注）細(xì)胞外細(xì)胞外caca2+2+順濃度差順濃度差內(nèi)流內(nèi)流激活磷激活磷脂酶脂酶膜磷脂膜磷脂降解降解自由基自由基生成生成細(xì)胞膜脂細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)膜結(jié)構(gòu)破壞破壞+線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血缺血-再灌注再灌注自由基自由基損傷、損傷、膜磷脂膜磷脂分解分解肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)膜損傷膜損傷鈣泵功鈣泵功能抑制能抑制肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)攝鈣攝鈣胞漿鈣濃度胞漿鈣濃度線粒體線粒體膜損傷膜損傷atpatp生生成成細(xì)胞

24、膜、肌細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)鈣泵能漿網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足量供應(yīng)不足( (二二) )鈣超載引起缺血鈣超載引起缺血- -再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制v1.1.促進(jìn)氧自由基生成促進(jìn)氧自由基生成 v2.2.加重酸中毒加重酸中毒v3.3.破壞細(xì)胞破壞細(xì)胞( (器器) )膜膜 v4.4.線粒體功能障礙線粒體功能障礙v5.5.激活其他酶的活性激活其他酶的活性v此外在心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載此外在心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載, ,可引起心肌缺血可引起心肌缺血- -再灌注再灌注損傷損傷 毋容置疑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是再灌注損傷的一個(gè)重毋容置疑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是再灌注損傷的一個(gè)重要特征，但目前，仍未能弄清楚它究竟是再灌注損要特征，但目前，仍未能弄

25、清楚它究竟是再灌注損傷的原因抑或結(jié)果傷的原因抑或結(jié)果三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用v白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）出現(xiàn)于梗塞的心肌中白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）出現(xiàn)于梗塞的心肌中已為尸檢所證實(shí)。已為尸檢所證實(shí)。v心肌缺血時(shí)，體積大而富粘性的中性粒細(xì)胞粘著在心肌缺血時(shí)，體積大而富粘性的中性粒細(xì)胞粘著在毛細(xì)血管壁上，當(dāng)血流恢復(fù)后這些中性粒細(xì)胞可阻毛細(xì)血管壁上，當(dāng)血流恢復(fù)后這些中性粒細(xì)胞可阻塞血管造成塞血管造成無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象，使缺血區(qū)的再灌注受到影，使缺血區(qū)的再灌注受到影響；中性粒細(xì)胞還可產(chǎn)生大量的響；中性粒細(xì)胞還可產(chǎn)生大量的氧自由基氧自由基，加重心，加重心肌損傷；中性粒細(xì)胞含有高活性肌損傷；中性

26、粒細(xì)胞含有高活性磷脂酶磷脂酶，可損傷心，可損傷心肌細(xì)胞膜；中性粒細(xì)胞還可加重缺血心肌的肌細(xì)胞膜；中性粒細(xì)胞還可加重缺血心肌的水腫水腫。三、白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用v1.1.粘附分子生成增多粘附分子生成增多再灌注期，再灌注期，中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏細(xì)胞黏附分子附分子增加，加劇了缺血組織內(nèi)白細(xì)胞的積聚和激增加，加劇了缺血組織內(nèi)白細(xì)胞的積聚和激活活粘附分子粘附分子（adhesion moleculeadhesion molecule）是指：由細(xì)胞合）是指：由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘

27、附的一大類分子的總稱。如整合素、選擇素、之間粘附的一大類分子的總稱。如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子等，在維持細(xì)細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子等，在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用胞結(jié)構(gòu)完整和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用（二）白細(xì)胞介導(dǎo)的缺血（二）白細(xì)胞介導(dǎo)的缺血-再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制v1微血管損傷微血管損傷微血管血液流變學(xué)改變微血管血液流變學(xué)改變- -微血管血流阻塞微血管血流阻塞無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon)：是指組織缺血后：是指組織缺血后, ,重新恢復(fù)血流重新恢復(fù)血流, ,部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌部分缺血區(qū)并不

28、能得到充分的血液灌流流 微血管口徑的改變微血管口徑的改變- -口徑變小口徑變小微血管通透性增高微血管通透性增高。v2細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷:激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的大量生物活性物質(zhì)，不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，的大量生物活性物質(zhì)，不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且使周圍組織細(xì)胞受到損傷而且使周圍組織細(xì)胞受到損傷ofrofr鈣超載鈣超載血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮- -中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞？代謝、能量改變代謝、能量改變鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路iriiri機(jī)制機(jī)制小結(jié)小結(jié)缺血缺血再灌注損傷時(shí)再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化機(jī)體的功能

29、及代謝變化v一、心臟缺血一、心臟缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化v（一（一) )心功能變化心功能變化1.1.心肌舒縮功能降低心肌舒縮功能降低2.2.缺血缺血- -再灌注性心律失常再灌注性心律失常 基本條件基本條件v再灌區(qū)必須存在有功能上可恢復(fù)的心肌細(xì)胞再灌區(qū)必須存在有功能上可恢復(fù)的心肌細(xì)胞v再灌注前缺血時(shí)間的長短再灌注前缺血時(shí)間的長短v缺血心肌的數(shù)量、缺血的程度和再灌注恢復(fù)的速度缺血心肌的數(shù)量、缺血的程度和再灌注恢復(fù)的速度表現(xiàn)為心輸出量降低心室內(nèi)壓表現(xiàn)為心輸出量降低心室內(nèi)壓最大變化速率降低，左室舒張最大變化速率降低，左室舒張末期壓力升高等。末期壓力升高等。出現(xiàn)出現(xiàn)心肌頓心肌頓抑抑(m

30、yocardial stunning) 表現(xiàn)：表現(xiàn)：室速、室顫室速、室顫機(jī)制機(jī)制：1.1.再灌注心肌間動(dòng)作電位時(shí)程再灌注心肌間動(dòng)作電位時(shí)程不均一性不均一性2.2.再灌注心肌動(dòng)作電位延遲后除極的再灌注心肌動(dòng)作電位延遲后除極的形成形成3.3.自由基自由基4.4.顫動(dòng)閾值降低顫動(dòng)閾值降低5.no5.no水平下降水平下降心肌頓抑心肌頓抑（myocardial stunningmyocardial stunning）定義定義：心肌缺血心肌缺血- -再灌注，血流已恢復(fù)或基本再灌注，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后，一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收恢復(fù)正常后，一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收縮功能縮功能的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。 機(jī)制

31、機(jī)制：自由基生成自由基生成、鈣超載。、鈣超載?？赡嫘匀毖赡嫘匀毖?再灌注損傷再灌注損傷胞漿胞漿na+超載超載na+/ca2 +交換交換脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)及酶失活蛋白質(zhì)及酶失活o2h2o2oh肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)蛋白質(zhì)膜通透性質(zhì)膜通透性離離子泵活性子泵活性線粒體線粒體損傷損傷收縮蛋收縮蛋白損傷白損傷鈣超載鈣超載atp生成生成ca2 +敏敏感性感性心肌收縮功能心肌收縮功能心肌頓抑的心肌頓抑的發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制v（二）心肌能量代謝變化（二）心肌能量代謝變化缺血期缺血期心肌心肌atpatp及磷酸肌酸含量及磷酸肌酸含量，adpadp、ampamp及其降解產(chǎn)物含量及其降解產(chǎn)物含量。再灌注再

32、灌注后心肌后心肌atpatp及磷酸肌酸及磷酸肌酸，adpadp、ampamp及其降解產(chǎn)物及其降解產(chǎn)物。自由基、鈣自由基、鈣超載超載線粒線粒體損傷體損傷血流沖洗血流沖洗（三）心肌超微結(jié)構(gòu)的變化（三）心肌超微結(jié)構(gòu)的變化表現(xiàn)為表現(xiàn)為：細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹、嵴斷裂、：細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成，基質(zhì)內(nèi)致密顆粒溶解、空泡形成，基質(zhì)內(nèi)致密顆粒，肌原，肌原纖維斷裂、節(jié)段性溶解，出現(xiàn)收縮帶，纖維斷裂、節(jié)段性溶解，出現(xiàn)收縮帶， 心肌心肌出血、壞死。出血、壞死。缺血缺血再灌注損傷時(shí)再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化機(jī)體的功能及代謝變化v二、二、腦腦缺血缺血再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化（）腦

33、缺血（）腦缺血- -再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化 atp、cp、gs、糖原、糖原乳酸乳酸病理性慢波病理性慢波campcgmp缺血缺血再灌注再灌注campcgmp病理性慢波加重病理性慢波加重興奮性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（二）腦缺血（二）腦缺血-再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是：最明顯的組織學(xué)變化是： 腦水腫腦水腫 及腦細(xì)胞壞死及腦細(xì)胞壞死脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞；膜結(jié)構(gòu)破壞；鈉泵功能障礙。鈉泵功能障礙。三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化腸腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管粘膜功

34、能障礙與損傷：腸管cap.cap.通透性通透性間質(zhì)性水間質(zhì)性水腫腫上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。腎腎：以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或腎移植失敗能衰竭或腎移植失敗。表現(xiàn)表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐等。血清肌酐。骨骼肌骨骼?。杭∪馕⒀芎图?xì)胞損傷，自由基生成肌肉微血管和細(xì)胞損傷，自由基生成，脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化缺血缺血再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)

35、v迄今為止，對于缺血迄今為止，對于缺血/ /再灌注損傷的研究，再灌注損傷的研究，絕大部分是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行的，然而絕大部分是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行的，然而這些實(shí)驗(yàn)資料卻已經(jīng)為缺血這些實(shí)驗(yàn)資料卻已經(jīng)為缺血/ /再灌注損傷的再灌注損傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，為臨臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值得臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值得臨床上參考的防治措施有床上參考的防治措施有v1.1.盡早恢復(fù)血流，盡量減少缺血時(shí)間盡早恢復(fù)血流，盡量減少缺血時(shí)間 v2.2.控制再灌注條件控制再灌注條件 注意再灌注時(shí)的低流、低注意再灌注時(shí)的低流、低壓、低溫。低流低壓的意義在于使灌注氧的供壓、低溫。低流低壓的意義在于使灌注氧的供應(yīng)不至突然增加而引起大量氧自由基的形成；應(yīng)不至突然增加而引起大量氧自由基的形成；低溫則是使缺血器官代謝降低，代謝產(chǎn)物聚積低溫則是使缺血器官代謝降低，代謝產(chǎn)物聚積減少減少v3.3.改善缺血組織代謝改善缺血組織代謝 v4.4.清除自由基清除自由基 低分子清除劑低分子清除劑v 存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分的自由基清除劑有維生素存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分的自由基清除劑有維生素e e（-生育酚）和維生素生育酚）和維生素a a（-胡蘿卜素）胡蘿卜素）v存在于細(xì)胞內(nèi)外水相中的自由基清除劑有半胱氨酸、抗存在于細(xì)胞內(nèi)外水相中的自由基清除劑有半胱氨酸、抗壞血酸