[doc] 頭孢西丁開發(fā)前景廣闊

1、頭孢西丁開發(fā)前景廣闊?28?中國醫(yī)藥情報92004年第10卷第3期synagis銷售6.3億美元,genentech的herceptin(trastuzumab)為4億美元,idec的rituxan和zevahn(ibritumomabtixuetan)分別為3.59億和5500美元.排前10名的生物技術公司當中,預計2007年抗體銷售額增長到62億美元,包括genentech公司的xolair(omalizum一?研究與開發(fā)?ab)和raptiva(efalizumab),到時銷售達到7.48億和3.53億美元.參考文獻1chemicalmarketreporter2003.06.16fr2

2、32chemicalmarketreporter2003.12.8fr312頭孢西丁開發(fā)前景廣闊陳小勇彭潤濤江宇張展李述平陳穎張潤峰(重慶人本藥物研究院400041)頭孢西丁(cefocitin)為內酰胺類抗生素,由美國默沙東公司開發(fā),1974年上市;抗菌作用和抗菌譜同第二代頭孢菌素,但對厭氧菌特別是脆弱擬桿菌的作用更強,對內酰胺酶穩(wěn)定.臨床上用于腹膜炎和其它腹腔內,盆腔內,婦科感染,敗血癥,心內膜炎,尿路感染(包括淋病),呼吸道感染,骨關節(jié)感染,皮膚軟組織感染.目前由于頭孢菌素的細菌耐藥性不斷上升,因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了許多醫(yī)藥專家的重視.1開發(fā)依據(jù)1.1市場需

3、求內酰胺類抗生素的發(fā)現(xiàn)與使用是人類臨床藥物治療學的重大進展之一,因其抗菌作用強,臨床療效高,毒性低,過敏反應較青霉素少見等優(yōu)點而受到患者和醫(yī)生的歡迎,從而在抗感染藥物中占據(jù)主要地位.我國十大城市入網醫(yī)院19961998年的購藥總額統(tǒng)計中,內酰胺類抗生素份額最大,占2/3強.其中頭孢菌素類抗生素購入金額占抗感染藥近1/2的份額,穩(wěn)居”霸主”地位,購藥金額年均增長23.23,1998年突破了ll億元.由此可見此類藥物在滿足臨床用藥需求,防病治病的重要性.隨著內酰胺類抗生素的廣泛應用,刺激了細菌產生內酰胺酶的能力,從而產生內酰胺酶使內酰胺類抗生素水解開環(huán)失活.迄今為止報道的內酰胺酶已超過190種,但

4、其種類和數(shù)量仍以驚人的速度在發(fā)展著.鑒于此,對內酰胺酶穩(wěn)定的品種必將受到歡迎,這是藥物發(fā)展的方向.頭孢西丁為頭霉素類半合成抗生素,化學結構與頭孢菌素相仿.因抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素相同,多歸于第二代頭孢菌素.我國目前尚無此產品,僅靠進口.1996年十大城市入網醫(yī)院購人頭孢西丁金額占內酰胺類抗生素總額份額的0.573.因頭孢西丁具有對內酰胺酶極大的穩(wěn)定性,故其具有巨大的市場潛力,一旦國產化必將給廠家?guī)砭薮蟮慕洕б?1.2醫(yī)藥產業(yè)的使命頭孢西丁自1974年用于臨床,近30年來已被公認為是一較好的品種.長期以來由于藥品專利保護限制,我國依靠進口.據(jù)統(tǒng)計,僅1995年我國進口頭孢菌素類抗生

5、素就達542噸,為此花費了國家大量的外匯,且增加了藥品價格.現(xiàn)頭孢西丁的專利已過期,其研究開發(fā)工中國醫(yī)藥情報)2oo4年第1o卷第3期?29?作已擺上日程.目前我國生產的頭孢菌素類抗生素在品種結構上不合理,不是第一代就是第三代,缺乏像頭孢西丁這樣的具有抗菌譜均衡,對內酰胺酶穩(wěn)定的第二代品種.因此,盡早開發(fā)我國的第二代頭孢菌素類產品,以替代進口,已成為我國制藥行業(yè)的一項神圣使命.1.3頭孢西丁的優(yōu)勢頭孢西丁為頭霉素c的衍生物,多數(shù)學者將其歸為第二代頭孢菌素.據(jù)文獻報道,頭孢西丁與其他頭孢菌素相比,具有以下優(yōu)勢:(1)化學結構獨特本品為內酰胺類抗生素,在化學結構上與頭孢菌素相仿,但其頭孢烯母核的7

6、位碳上有甲氧基.該甲氧基處于”反式”,能阻礙p一內酰胺酶接近內酰胺環(huán),減低酶對藥物的親和,從而保護內酰胺環(huán)不被破壞.(2)針對內酰胺酶目前隨著青霉素和頭孢菌素等內酰胺類抗生素的廣泛大量使用,促使抗生素的耐藥性逐漸增高.細菌對內酰胺類抗生素產生耐藥性的主要原因是產生了內酰胺酶,它通過與內酰胺環(huán)上的羧基共價結合,水解酰胺鍵,使內酰胺類抗生素失活.近年來,頭孢菌素的耐藥菌日益增多,主要與細菌產生大量的可誘導的染色體介導的和質粒介導的對頭孢菌素具高活性的內酰胺酶有關.頭孢西丁由于其結構中甲氧基的立體阻遏作用使其對多種內酰胺酶的穩(wěn)定性比多數(shù)頭孢菌素為強,具有極高的穩(wěn)定性;尤其對眾多質?；蛉旧w介導的口一

7、內酰胺酶高度穩(wěn)定,不易被內酰胺酶水解.(3)抗菌譜覆蓋面更廣,更均衡頭孢西丁抗菌譜更廣,更均衡,對革蘭氏陽性和陰性,厭氧菌或需氧菌皆有較強活性.其抗菌譜較第一代頭孢菌素進一步擴大,許多耐第一代頭孢菌素的革蘭陰性菌(如腸桿菌,吲哚陽性變形桿菌等)對頭孢西丁敏感.頭孢西丁對大部分產生青霉素酶而對青霉素有抗藥性的革蘭陽性菌(如金黃色葡萄球菌)也有效.對頭孢西丁敏感菌有金黃色葡萄球菌(包括產或不產青霉素酶的金葡萄),表皮葡萄球菌,溶血性鏈球菌,淋病奈瑟球菌,腦膜炎奈瑟球菌,大腸桿菌,腸桿菌,流感桿菌,腦炎桿菌,奇異變形桿菌,吲哚陽性菌屬,沙雷氏菌,克雷白桿菌,志賀菌,檸檬桿菌以及厭氧的革蘭陽性與陰性菌

8、(如消化球菌,消化鏈球菌,梭狀芽胞桿菌,擬桿菌及梭菌屬等).(4)突破細菌耐藥頭孢西丁對內酰胺酶穩(wěn)定,因而對許多產生內酰胺酶而對青霉素和頭孢菌素有耐藥性的革蘭陰性桿菌有效;對大部分產生青霉素酶而對青霉素抗藥性的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌也有效.其還對第三代頭孢菌素耐藥的雷極氏變形桿菌和普魯威登菌相當敏感.臨床證明其對下列一種或多種抗生素耐藥的細菌有效:青霉素,氨芐青霉素,羧芐青霉素,四環(huán)素族,紅霉索,氯霉素,頭孢菌素,卡那霉素,慶大霉素,妥布霉素,磺胺甲異皤唑等.(5)抗厭氧菌作用頭孢西丁對厭氧菌有高效,所有革蘭陽性厭氧菌對其敏感.其對芽胞菌,脆弱擬桿菌和各種擬桿菌,梭菌等革蘭陰性厭氧菌作用較強.

9、頭孢西丁對厭氧菌的作用明顯優(yōu)于其他頭孢菌素,是現(xiàn)有頭孢菌素中對脆弱擬桿菌族作用最強的.其抗菌素厭氧菌的mic低于32g/ml.(6)從預防到治療均可信賴根據(jù)大系列應用頭孢西丁治療各種感染的觀察,其總有效率為74%.內科病人中支氣管炎,肺炎,肺膿腫等呼吸道感染的有效率為72.6;急,慢性尿路感染的有效率分別為95.5%和77.8;化膿性骨關節(jié)炎,骨髓炎,皮下膿腫等的有效率為66.7%.病原菌以革蘭陰性桿菌為主,治療后細菌清除率為71.6;大腸桿菌和肺炎桿菌的清除率分別為89.6%和65.7.金葡菌等革蘭陽性球菌的清除效果比較滿意.外科,泌尿科和婦產科病人中臨床有效?3o?中國醫(yī)藥情報)2oo4年

10、第1o卷第3期率分別為71.6,71.0和85.2,3組病人的總細菌清除率為75.2%,其中大腸桿菌,肺炎桿菌和沙雷菌屬的清除率分別為79,2,82.1和60.o,革蘭陽性和陰性球菌的細菌清除率為83.3.文獻資料顯示頭孢西丁對革蘭陽性需氧菌感染的療效與頭孢唑啉和頭孢孟多相似,對革蘭陰性需氧菌感染,厭氧菌感染以及厭氧和需氧菌混合感染的療效頭孢噻吩為佳.下呼吸道感染的有效離為8o%,其中包括其他抗生素治療無效者.由于頭孢西丁對需氧和厭氧菌(尤其是脆弱擬桿菌)皆有作用,所以用于治療腹腔內和女性生殖道感染的臨床有效率超過85.應用頭孢西丁治療免疫缺陷者感染也獲得良好療效,且很少不良反應發(fā)生.由于頭孢

11、西丁對脆弱擬桿菌族作用比第一代頭孢菌素為強,故結腸直腸手術時預防性胃腸道外應用抗生素,常以本品更為可取.(7)強勁的組織滲透性藥物動力學研究表明,頭孢西丁靜脈及肌內注射后迅速廣泛分布于體內組織及體液;可分布到內臟組織,皮膚和肌肉,骨與關節(jié),痰液,腹水,胸水,羊水,臍帶血等,內臟器官尤以肺,腎為高.給手術病人靜脈推注2.og頭孢西丁后,肌肉中高峰濃度為23.3mg/kg,于0.84小時到達;脂肪中高峰濃度為16.5mg/kg.血清與胸腔積液濃度之比為1:0.5,腹腔液中的濃度為同時期血藥濃度的86.正常人組織間液中的頭孢西丁濃度與血中相似.靜脈注射1g后乳汁中濃度可達5.6mg/i.t引流管收集

12、的膽汁中濃度為血中濃度的412倍.頭孢西丁一般情況下不易進入腦脊液,但在炎癥時可達有效濃度;反復給藥后腦脊液中濃度有積蓄現(xiàn)象.(8)優(yōu)良的藥代動力學頭孢西丁在體內幾乎不代謝,給藥24小時內約8o95以呈高度活性的原形藥物自尿中排泄.正常人反復給藥無蓄積作用.健康成人1次肌肉注射頭孢西丁0.5g約半小時內達血藥濃度最高峰值,約1223/g/ml;靜脈注射頭孢西丁1g約5分鐘內達血藥濃度最高峰值,約6065/g/ml;若半小時內靜脈滴注本品1g,滴注完畢后即可達有效殺菌濃度.血藥濃度較頭孢唑啉為高.(9)無毒性反應,安全性高,耐受性好頭孢西丁自1974年應用于臨床,對肝和造血系統(tǒng)未見毒性反應.治療

13、量幾乎無腎毒性,偶見少數(shù)病人用藥后發(fā)生蛋白尿;但引起嚴重腎功能損害者尚無報道.對1924例病人應用頭孢西丁(1749人靜脈給藥,175人肌肉注射)的觀察,可以看出9o以上的病人能很好耐受,皮疹發(fā)生率約2oa,副作用輕微,多數(shù)是暫時的,一般不必停藥.(1o)對需氧菌與厭氧菌混合存在的腹腔內感染和婦科生殖系統(tǒng)感染療效突出腹內感染,如腸穿孔繼發(fā)腹膜炎,一般都是革蘭陽性腸道需氧桿菌(如大腸桿菌)和厭氧菌(包括脆弱擬桿菌族)混合引起的多菌感染.由于起始治療常為經驗性的,故須選用抗菌譜覆蓋面較大的抗生素.對病情輕至中度的院外罹得的腹內感染,單用頭孢西丁療效即可與克林霉素加氨基糖甙類抗生素聯(lián)合治療相當,故常

14、以本品治療為佳.婦科盆腔感染.也是涉及需氧和厭氧菌的典型混合感染.對其治療,頭孢西丁有一席之地.美國疾病控制中心認為,對性生活活躍的婦女,盆腔炎癥性疾患以頭孢西丁治療為宜.這類患者應用頭孢西丁,抗菌譜即可覆蓋淋球菌(包括產青霉素酶菌族),很多革蘭氏陰性桿菌和大多數(shù)厭氧菌(包括脆弱擬桿菌族).(11)更方便更有效地代替多種抗菌素聯(lián)用頭孢西丁對厭氧菌有高效抗菌作用,還保留了對需氧菌的極強抗菌活性,這一對需氧菌和厭氧菌均有較強活性的廣譜抗菌藥在臨床治療厭氧菌感染或昆合感染中,將可能成為有前途并作為替代目前聯(lián)合用藥的一種選擇.(12)可與多種輸液配伍,使用方便,無須皮試中國醫(yī)藥情報)2004年第10卷

15、第3期?31?頭孢西丁可與下列多種輸液配伍:生理鹽水,葡萄糖注射液,葡萄糖氯化鈉注射液,林格氏液,5%碳酸氫鈉注射液,1/6摩爾乳酸鈉注射液,右旋糖酐液,復方氨基酸,胰島素,肝素,利多卡因等.2市場前景預測當前抗生素存在比較嚴重的濫用現(xiàn)象,這使得抗生素的耐藥性逐漸增高,如日本曾在大力發(fā)展第三代頭孢菌素時濫用第三代頭孢菌素,造成革蘭陽性菌耐藥,有的醫(yī)院甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌檢出率高達60%以上.細菌產生的耐藥性已經對內酰胺類抗生素構成嚴重威脅.內酰胺酶作用下水解開環(huán)是這類抗生素失活的主要原因.為此各國極力開發(fā)對內酰胺酶穩(wěn)定的品種.頭孢西丁作為第二代頭孢菌素,因其對p_內酰胺酶具有極高的穩(wěn)定

16、性,必將在抗感染領域發(fā)揮更大的作用.近年來由于厭氧菌培養(yǎng)技術的改進,厭氧菌得以及時分離和鑒定,因而其所致的感染日見增多.厭氧菌可引起任何部位和臟器的感染,但以胸腔,腹腔和盆腔感染為多見,占這些部位感染的70%93,且1/32/3為混合感染.據(jù)美國1983年的統(tǒng)計,該國全年約有85萬婦女患盆腔炎,其中需住院治療者約為20萬人.在我國由于性病日益增多,醫(yī)療條件的限制以及宮內節(jié)育器的廣泛應用等,盆腔炎患者越來越多.甲硝唑僅對厭氧菌發(fā)揮作用,對兼性菌和需氧菌則無效,長期應用尚有發(fā)生神經毒性癥狀的報道;且近年臨床分離的厭氧菌對甲硝唑,克林霉素的耐藥現(xiàn)象有所增加,而頭孢西丁對厭氧菌和需氧菌均有較強作用,故

17、在這方面的應用日益增多.另外,由于青霉素抗菌譜窄,且不耐酸,不耐酶,有過敏現(xiàn)象,需皮試后使用等問題,故使頭孢菌素得以廣泛,大量使用.頭孢西丁因其抗菌譜均衡,覆蓋面更廣,無毒性反應,安全性高等優(yōu)勢,已廣泛用于婦產科,兒科,呼吸科,心腎內科,消化內科,普外科,胸外科,骨科,泌尿外科等的多種感染性疾病.由于價格因素,頭孢西丁在多數(shù)感染的治療中一般都不認為是首選藥物.但可以預見,隨著我國經濟的騰飛,人民生活水平的提高,療效好,安全性高的頭孢西丁必將受到青睞.3結語綜上所述,頭孢西丁較國內市場上使用最多的第三代頭孢菌素具有獨特的優(yōu)勢,前景廣闊.考慮頭孢西丁在生產工藝上有一定難度,在我國的開發(fā)上市尚需時日;但我們相信,頭孢西丁一定會首開我國第二代頭孢菌素生產先河,