保肝治療共識與爭議課件

1、保肝治療共識與爭議1 保肝治療共識與爭議2 抑制過強(qiáng)免疫應(yīng)答和控制各種炎癥反應(yīng)過程，在多個環(huán) 節(jié)上減輕炎癥反應(yīng)損害； 結(jié)合體內(nèi)代謝產(chǎn)物和外源性化學(xué)物質(zhì)增強(qiáng)肝臟解毒功能； 提供肝臟細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)成分，以利于肝細(xì)胞修復(fù)； 針對細(xì)胞凋亡機(jī)制，以減輕凋亡發(fā)生； 各種刺激因子促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)； 提供肝細(xì)胞代謝所需要的能量物質(zhì)，以減輕肝臟的負(fù)擔(dān)； 補(bǔ)充肝臟合成代謝物質(zhì)，以部分替代肝臟功能； 改善肝臟微循環(huán)，糾正肝臟缺血缺氧狀態(tài)，以利于肝細(xì) 胞修復(fù)和功能發(fā)揮； 以血漿或白蛋白為主的機(jī)械人工肝療法，既是一種替代 療法，也是廣義的”保肝” 保肝治療共識與爭議3 祛除病因是治療各種肝病的關(guān)鍵。 對于肥胖和高血脂

2、等引起的非酒精性脂肪 肝的治療，重點在于節(jié)食和運(yùn)動，而不是 藥物。是基于對病因治療重要性的認(rèn)識。 酒精性肝病必須首先戒酒， 藥物性肝損傷必須首先停止使用肝損藥物 都是同理。 保肝治療共識與爭議4 此認(rèn)識自2005年我國慢性乙型肝炎防治 指南頒布之后逐步深化，當(dāng)然這還得益 于多種可供選擇的抗HBV藥物上市。遺憾 的是，某些肝病目前還無法對因治療，比 如：包括自免肝，原發(fā)性膽汁性肝硬化和 原發(fā)性硬化性膽管炎等自身免疫性肝病就 無法消除病因，某些先天性肝病目前也不 能對因治療。 保肝治療共識與爭議5 此外，即使是有因可查可除的肝病，也絕 非對因治療就能解決全部問題。如慢性病 毒性肝炎并不是所有患者都

3、有抗病毒治療 的適應(yīng)癥，不少患者需要長期保肝治療， 即使是在實施抗病毒治療過程中，由于在 取得顯效前，肝臟炎癥反應(yīng)明顯，輔以保 肝治療也是很必要； 保肝治療共識與爭議6 藥物性肝炎在停止用藥后，可能在相當(dāng)長 時間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常，膽紅素持續(xù)異常， 需要適當(dāng)使用保肝藥物，以減輕肝臟損傷； 急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細(xì)胞損 害，有必要護(hù)肝。 保肝治療共識與爭議7 目前存在的問題是如何把握病因治療和保 肝治療，如何合理用藥，今后很有必要組 織相關(guān)專家制定符合我國的實際指南，規(guī) 范保肝藥物的使用，至少可以對非醫(yī)療因 素濫用保肝藥物的現(xiàn)象起到遏制作用。 保肝治療共識與爭議8 臨床上比較明確的降酶藥物

4、有五味子和垂 盆草制劑，目前公認(rèn)這兩類藥物能夠有效 的降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶的水平，但是確切的降 酶機(jī)制一直存在爭議。爭議點主要是降酶 藥物的作用，究竟是直接抑制轉(zhuǎn)氨酶活性， 還是通過保護(hù)肝細(xì)胞達(dá)到降酶效果。 保肝治療共識與爭議9 五味子對實驗性肝損傷動物確實能降低轉(zhuǎn) 氨酶活性（ALT），但病理組織學(xué)檢查并無 相應(yīng)的明顯改善，這也難以解釋其保肝作 用，通過幾十年的臨床觀察，我認(rèn)為，對 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高者不提倡使用，使用也很 難降到正常水平以下，尤其不應(yīng)把降酶藥 物視為常規(guī)的保肝藥物而過多使用，有關(guān) 降酶機(jī)制問題可進(jìn)一步探討。 保肝治療共識與爭議10 作用機(jī)制明確的退黃藥物主要有苯巴比妥 和熊去氧膽酸，苯

5、巴比妥的作用機(jī)制包括 誘導(dǎo)肝內(nèi)蛋白促進(jìn)膽紅素運(yùn)轉(zhuǎn)，使膽紅素 與葡萄糖醛酸結(jié)合。熊去氧膽酸為親水性 膽汁酸，其干擾膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸 的吸收，從而降低血液中的膽鹽。包括膽 紅素在內(nèi)的膽汁成分最初形成于肝細(xì)胞， 保肝治療共識與爭議11 最初的“膽管”實際上是肝細(xì)胞膜的一部 分，因此，膽汁代謝尤其是膽紅素代謝異 常，也是肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)之一。但臨床 醫(yī)師習(xí)慣認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶異常才是反應(yīng)肝損害， 基于此認(rèn)識，轉(zhuǎn)氨酶正常而膽紅素異常的 慢性乙肝患者不認(rèn)為是抗病毒治療的適應(yīng) 癥，這是值得探討的。另外，多種外觀為 黃棕色的植物制劑是否具有確切的退黃作 用需要進(jìn)一步對照研究，尤其是要開展機(jī) 制研究，避免“以黃退

6、黃”，使人費(fèi)解。 保肝治療共識與爭議12 至今沒有嚴(yán)格的符合循證醫(yī)學(xué)要求的有關(guān) 保肝藥物療程的對照研究報道，其次，由 于肝病的病因廻異，不同病期和不同個體 肝損害程度差異也很大。另外，目前生化 檢查標(biāo)志不能敏感或全面的反映和評判肝 損害程度。因此，界定保肝藥物的療程是 非常困難的。 保肝治療共識與爭議13 一些關(guān)于保肝藥物，尤其是降酶藥物的停 止使用后，出現(xiàn)的所謂“反彈”，以及如 何防治反彈和處理反彈僅僅是一些個人經(jīng) 驗，這些經(jīng)驗?zāi)壳叭匀槐还噍斀o醫(yī)學(xué)生或 低年資格的臨床醫(yī)生，甚至被寫入教科書 中。 保肝治療共識與爭議14 自從抗病毒治療后由于耐藥而出現(xiàn)的病毒 學(xué)反彈，生化學(xué)反彈等概念不斷介紹給

7、臨 床醫(yī)生后，我們就有可能來討論保肝降酶 藥物停藥后“反彈”，這一具有爭議提法 的合理性了。 保肝治療共識與爭議15 首先，保肝藥物停用后為何出現(xiàn)反彈？因 為是被動的保肝而不是病因的治療，用藥 過程中肝損害因素持續(xù)存在，一旦停止使 用，反映肝損害的各種指標(biāo)再度異常就不 足以為奇了。再說降酶藥物，用藥后肝外 組織中的酶被藥物抑制或滅活，肝細(xì)胞的 損害一直沒有停止過，“肝酶”持續(xù)釋放 到血液中，降酶藥物一旦撤除，血液中的 肝酶隨即升高，這是非常容易理解的。 保肝治療共識與爭議16 因此，停用降酶藥之后出現(xiàn)的“反彈”， 與抗病毒藥物耐藥后的反彈是有區(qū)別的。 后者伴有肝損害的加劇，前者不過是原型 再現(xiàn)

8、。然而，至今仍有不少專家建議保肝 藥物應(yīng)該在轉(zhuǎn)氨酶正常后若干時間方可停 藥，或者通過減量而逐步停藥，這種個人 經(jīng)驗還在推廣之中，值得商榷。 保肝治療共識與爭議17 保肝藥物的應(yīng)用是否合理還不僅要從適應(yīng) 癥和療程兩方面考核，以下兩點同樣重要： 第一：用藥品種。應(yīng)該關(guān)注幾個問題： 保肝治療共識與爭議18 1、即使是保肝藥物，也要通過肝臟代謝， 藥物不僅加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，代謝產(chǎn)物也 可能有毒性； 2、任何藥物都是有機(jī)或無機(jī)化學(xué)物質(zhì)，兩 種以上的藥物在體內(nèi)相互作用或化學(xué)反應(yīng) 后的產(chǎn)物很難預(yù)測，原藥與原藥，原藥與 產(chǎn)物，產(chǎn)物與產(chǎn)物之間，會發(fā)生難以計數(shù) 的化學(xué)反應(yīng)，根本就無法對使用多種藥物 后體內(nèi)的化學(xué)過

9、程做出判斷； 保肝治療共識與爭議19 3、藥物劑型或溶解劑可能有輕微的毒性； 4、藥物生產(chǎn)過程繁瑣，中間環(huán)節(jié)很多，也 很難確保藥物的高純度。 保肝治療共識與爭議20 我曾治療過一例轉(zhuǎn)入我科的慢性肝衰竭病 例，該患者在原診療醫(yī)院使用了口服、肌 注和輸液三種不同劑型的藥物達(dá)15種之多， 其中保肝退黃和促肝細(xì)胞藥物竟占10種， 這當(dāng)然是一個極端例子，但是不可否認(rèn)， 臨床上的確普遍存在同時使用保肝藥物品 種過多的問題，忽略了保肝藥物本身的負(fù) 面作用，從而有可能使保肝的意義走向反 面。 保肝治療共識與爭議21 第二、藥物的選擇，如前所敘，保肝藥物 品種繁多，保肝機(jī)制非常復(fù)雜，合理選擇 保肝藥物不僅可以最

10、大程度的發(fā)揮保肝作 用，而且可以減少不必要的用藥。 保肝治療共識與爭議22 例舉以下用藥建議供參考： 1、沒有發(fā)展為肝硬化的慢性肝病患者，甚 至在早期肝硬化患者體內(nèi)的肝臟2相代謝酶 并不缺乏，因此，使用那些旨在提供結(jié)合 代謝產(chǎn)物的保肝藥意義不大。 2、藥物性肝損害以免疫損害占大多數(shù)，保 肝治療宜適當(dāng)抑制免疫，具有激素樣作用 的甘草酸制劑，既可以輕度抑制免疫反應(yīng)， 又可以抗炎保肝，具有雙重的保肝效果。 至今仍出現(xiàn)在一些醫(yī)生的處方或醫(yī)囑里， 這是需要從新審視的。 保肝治療共識與爭議23 3、絕大多數(shù)肝損害是炎癥損害，具有抑制 炎癥反應(yīng)的保肝藥物都可以供選擇，但是， 對于處于免疫激活狀態(tài)的慢性乙型肝

11、炎患 者的保肝治療，如果使用甘草酸制劑，應(yīng) 更多的考慮第四代產(chǎn)品，或選擇其他抗炎 保肝藥物。 4、熊去氧膽酸治療自免肝有特殊效果，應(yīng) 作為首選，必要時輔以其他保肝藥物。 保肝治療共識與爭議24 5、促進(jìn)肝細(xì)胞生長的一些生物制劑，目前 在使用上存在著適應(yīng)癥過寬、使用劑量過 大的問題，對于輕中度慢性肝炎，促進(jìn)肝 細(xì)胞再生的必要性不強(qiáng)，而在肝衰竭，如 不能有效的抑制嚴(yán)重肝損害的級聯(lián)反應(yīng)， 肝細(xì)胞生長環(huán)境沒有達(dá)到根本改善，那么 促肝細(xì)胞生長的作用就非常有限。然而在 不少醫(yī)院，一種“促肝細(xì)胞生長素”的使 用劑量，已從10余年前的120mg提高到目 前的300mg甚至更大。 保肝治療共識與爭議25 6、有

12、人擔(dān)憂，慢性病毒性肝炎患者使用保 肝藥物，轉(zhuǎn)氨酶正?；?，會影響抗病毒 效果，因而會囑咐患者停用保肝藥物，等 待轉(zhuǎn)氨酶再度升高后啟用抗病毒治療，這 不過是一種誤解，機(jī)體一旦發(fā)生了清除， 肝炎病毒的免疫激活和應(yīng)答，沒有免疫抑 制作用的保肝藥物是不可能逆轉(zhuǎn)這個過程 的。 7、多種據(jù)稱能夠為肝細(xì)胞提供能量供應(yīng)保 肝藥：如肌酐、細(xì)胞色素c、輔酶A、ATP 保肝治療共識與爭議26 國內(nèi)上市和應(yīng)用甚廣的幾種抗纖維化藥物， 是多種植物或動物組織集成的中成藥，機(jī) 制和療效都是有爭議的。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù) “活血化瘀、健脾散結(jié)、疏肝理氣”的理 論，也形成了多種配伍的中藥方劑，以治 療肝纖維化甚至肝硬化。 保肝治療共識

13、與爭議27 但是無論是單位藥的選擇還是混合藥的劑 量和使用療程或治療效果均需要積累更多 的現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別較高的研究資料。 至今具有結(jié)構(gòu)明確，藥理清楚，作用確定 的抗纖維化藥物尚未問世。早先研究較多 的秋水仙堿由于其不良反應(yīng)太大，沒有批 準(zhǔn)用于臨床，某些在體外實驗具有抑制纖 維化的細(xì)胞因子，或信號傳導(dǎo)通道的某些 物質(zhì)等，還處于實驗研究階段。 保肝治療共識與爭議28 目前，有兩點是公認(rèn)的。一是、針對性非 常明確的病因治療，仍是防治和逆轉(zhuǎn)纖維 化的最佳手段。二是、不同慢性肝病肝纖 維化的發(fā)病機(jī)制可能不同，很難尋找和制 備“通用”的抗纖維化藥物。但是上述公 認(rèn)的觀點，最近也受到質(zhì)疑。有人提出肝

14、纖維化具有共同細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因而 通過某種干預(yù)行為有望避開肝損害的致病 因子直接抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化的過程，我們 期待著這些研究結(jié)果盡早問世。 保肝治療共識與爭議29 然而，無論未來研究結(jié)論如何，仍有3點是 不容置疑。 1、任何抗纖維化治療措施都不能也不應(yīng)該 排斥病因治療； 2、纖維化過程是肝損害的嚴(yán)重表現(xiàn)，抗纖 維化治療是很好的保肝療法； 3、任何旨在抗纖維化治療的措施都不應(yīng)該 給肝細(xì)胞帶來進(jìn)一步的損害。藥物安全性 問題必須得到足夠的重視。 保肝治療共識與爭議30 肝衰竭是最嚴(yán)重的肝病，病理表現(xiàn)為肝細(xì) 胞大塊或亞大塊壞死，肝組織嚴(yán)重破壞， 殘存的肝細(xì)胞不足以維持正常的肝功能， 尤其是營養(yǎng)物質(zhì)

15、和化學(xué)物質(zhì)代謝功能的嚴(yán) 重減退，導(dǎo)致全身各器官功能減退，內(nèi)環(huán) 境嚴(yán)重紊亂。未經(jīng)過肝臟有效處理的代謝 產(chǎn)物在血液內(nèi)不斷的蓄積，進(jìn)一步惡化肝 細(xì)胞再生的環(huán)境，形成惡性循環(huán)，因此， 任何旨在替代肝臟功能的治療手段，都有 益肝臟功能本身的恢復(fù)。 保肝治療共識與爭議31 最有效的肝功能替代療法是人工肝療法。 機(jī)械人工肝通過有效吸附或過濾體內(nèi)代謝 產(chǎn)物和過度蓄積的膽紅素等，可以在一定 程度上維護(hù)和改善內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時也能 夠改善殘存肝細(xì)胞修復(fù)和再生的環(huán)境，是 各型肝衰竭有肯定療效的替代療法，但是， 與人工腎不同，肝臟的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止清除 代謝產(chǎn)物，現(xiàn)有的人工肝替代療法實際上 不可能完全替代肝臟行使功能，不應(yīng)過度 夸大人工肝的實際應(yīng)用價值。 保肝治療共識與爭議32 白蛋白由肝細(xì)胞合成是組織細(xì)胞的重要 營養(yǎng)物質(zhì)，肝衰竭患者白蛋白合成功能 減退，與疾病嚴(yán)重程度成正比，補(bǔ)充白 蛋白，糾正低蛋白血癥，不僅僅是非常 重要的肝功能替代療法，而且也是救助 殘存肝細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞自身修復(fù)或再生 的重要治療手段，白蛋白還有結(jié)合膽紅 素轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物的能力。 保肝治療共識與爭議33 因此，要糾正輸入白蛋白僅僅是為了維持膠 體滲透壓，防止水腫，利尿或減少腹水的片 面認(rèn)識，盡可能使肝衰竭患者的血清白蛋白 維持在正常和接近正常水平。還有一種替代 療法，即將人或動物的胚肝制備成藥物，直 接用于肝病患者，可以改善肝功能