呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素（作者：單位：郵編：）【關(guān)鍵詞】 呼吸道 細(xì)菌 抗生素 耐藥性 合理使用抗生素20世紀(jì)末，呼吸道病原菌的耐藥狀況日益受到人們的關(guān)注，抗生素的廣泛使用，無論其合理或不合理，無論何時(shí)何地對(duì)何對(duì)象使用，均 可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。兒童呼吸道感染發(fā)病率高，抗生素使用頻率相當(dāng) 高，不合理使用抗生素甚至濫用將誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，還可能產(chǎn)生選擇性耐藥菌，從而引起病程遷延、并發(fā)癥產(chǎn)生、治療失敗等，也可能 使耐藥菌擴(kuò)散，一旦發(fā)生在高危病區(qū)或高危人群，必將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 為此，本文就兒童呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素探 討如下。1細(xì)

2、菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制自1967年發(fā)現(xiàn)第一株耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），世界各地陸 續(xù)發(fā)現(xiàn)并不斷增多。歐美開展的Alexander項(xiàng)目研究結(jié)果顯示，19982000年肺炎鏈球菌（Sp）的青霉素耐藥率為 18.2 %，紅霉 素耐藥率為24.6 %。19961997年亞洲地區(qū)病原監(jiān)測(cè)網(wǎng)(ANSORP )的研究報(bào)道顯示，韓國 PRSP為80%，香港59%。而 在19981999年ANSORP第二次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，一些國家PRSP 有所上升，臺(tái)灣高達(dá)91.3%、韓國升至85%。20002001年北京、 上海、廣州和西安四地分離肺炎鏈球菌共 654株，PRSP發(fā)生率依 次為上海55.0%、廣州50.0%

3、、西安45.0%、北京42.3%。目前全 球范圍內(nèi)大約95%以上的金黃色葡萄球菌(Sa)對(duì)青霉素、氨芐西 林耐藥，近年美國已經(jīng)報(bào)道5株耐萬古霉素Sa (VRSA)，國內(nèi)迄今 尚未發(fā)現(xiàn)。1.1直內(nèi)酰胺類抗生素1.1.1作用機(jī)制 是通過與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs )結(jié)合阻礙細(xì)菌 細(xì)胞壁合成以表現(xiàn)其抗菌活性。PBP按分子量不同可分為5種，每 種又分若干亞型：肺炎鏈球菌的PBP可分為 PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、李昌崇，男，50歲，教授，主任醫(yī)師，博士研 究生導(dǎo)師，溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院副院長。中華兒 科學(xué)會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸學(xué)組副組長，浙江省省兒科學(xué)會(huì)副 主任

4、委員，浙江省兒童呼吸疾病診療研究中心主任，浙江省兒科呼吸 學(xué)組組長，浙江兒童哮喘協(xié)作組組長，溫州醫(yī)學(xué)院兒科研究所所長， 溫州市兒科學(xué)會(huì)主任委員。中華兒科雜志、中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜 志、中國實(shí)用兒科雜志、中國循證兒科雜志、國際呼吸雜志、 臨床兒科雜志、中國小兒急救醫(yī)學(xué)等雜志編委。研究方向：兒 童呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)和臨床；變態(tài)反應(yīng)和免疫；危重病醫(yī)學(xué)。主持國 家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，省部級(jí)項(xiàng)目3項(xiàng)。以第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，中華系列雜志10余篇。獲省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。參 編人民衛(wèi)生出版社7版兒科學(xué)、高教版兒科學(xué)、科學(xué)出版社兒 科學(xué)雙語教材等5部著作。E mail:wzlichch。PBP2B、

5、PBP3 6個(gè)亞型；流感桿菌 PBP可分為PBP1A、PBP1B、PBP2、 PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7種亞型。創(chuàng)內(nèi)酰胺類抗生素的抗 菌活力，一是根據(jù)其與PBPs親和性的強(qiáng)弱，二是根據(jù)其對(duì)PBPs及 其亞型的選擇，即對(duì)細(xì)菌的作用點(diǎn)而決定的。抑制90%的菌株所需要的最低藥物濃度(MIC90 )的值可間接反映抗生素與 PBPs的親 和性。1.1.2耐藥機(jī)制 其耐藥機(jī)制因革蘭陽性菌和陰性菌的不同而有一 定的差別，大體上可以分為三大類：(1) PBPs的基因變異：使B _內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法與之結(jié)合，是形成耐藥的根本原因，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為高度耐藥性菌株。臨床醫(yī)師在臨床工作中無法了解這

6、種變異，只有通過藥敏實(shí)驗(yàn)了解敏感菌、中 度敏感菌和耐藥菌。(2) H內(nèi)酰胺類抗生素被B 內(nèi)酰胺酶分解而失活：內(nèi)酰胺酶迄今 為止報(bào)道的已超過300種。1995年Bush將討內(nèi)酰胺酶分為四型： 第I型為不被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶；第H型為能被酶抑制劑抑制 的曲內(nèi)酰胺酶；第皿型為不被所有的B D內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制的金屬B U 內(nèi)酰胺酶；第W型為不被克拉維酸抑制的青霉素酶。 其中重要者為第 I型和第H型。第I型酶有染色體介導(dǎo)的AmpC型和質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC型，主要為高水平表達(dá)的染色體編碼的 AmpC可內(nèi)酰胺酶，屬Bush JM 1群。 產(chǎn)生前者的有陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷菌等，后者主 要

7、由肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。目前對(duì)G桿菌染色體編碼的誘導(dǎo)性AmpC 內(nèi)酰胺酶的調(diào)控機(jī)制已基本闡明，如在銅綠假單胞 菌中AmpC別內(nèi)酰胺酶高水平表達(dá)與調(diào)控基因突變， 其中AmpD基 因的突變是產(chǎn)生去阻遏型 AmpC偽內(nèi)酰胺酶高度表達(dá)的重要原因。 第I型酶不能被內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，主要作用于大多數(shù)青霉素、 第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類，而第四代頭孢菌素、碳青霉烯 類不受該酶作用。臨床上由這種耐藥菌引起的感染，病死率很高。第H型酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs。其分類：來自TEM1、TEM2 和SHV1的點(diǎn)突變，具有水解第三代頭孢菌素和氨曲南的作用； 非TEM和非SHV酶，能水解第三代頭孢菌素、頭

8、霉素類和氨曲南； 近年出現(xiàn)了 Bush I組質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶，可水解第三代頭孢菌 素、頭霉素類和氨曲南；90年代后又出現(xiàn)了耐酶抑制劑的 內(nèi)酰胺酶，為質(zhì)粒介導(dǎo)即IRBIS或IRt，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)氨基和羧基青霉素耐 藥，但對(duì)第一代頭孢菌素仍敏感，其產(chǎn)生與克拉維酸復(fù)方制劑的廣泛 應(yīng)用有關(guān)。第H型酶主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌及大腸桿菌屬、 枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬和沙門菌屬產(chǎn)生，可被 內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑 制，主要作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三 代頭孢菌素和單環(huán)類， 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。自1983年德國首次報(bào)道ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以來，產(chǎn)ESBLs菌 迅速在世界范圍內(nèi)流行。目前認(rèn)

9、為，產(chǎn) ESBLs細(xì)菌已成為除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌外的醫(yī)院感染的主要致病 菌，產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌耐藥性較強(qiáng)，其攜帶的ESBLs質(zhì)粒上可同時(shí)帶 有對(duì)喹諾酮類、磺胺類和氨基糖苷類等多種抗生素的耐藥基因，往往 具有多重耐藥性，其編碼基因絕大多數(shù)位于質(zhì)粒上， 可將耐藥質(zhì)粒通 過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座、接合轉(zhuǎn)移和整合等方式在同種和不同種細(xì)菌間 傳遞造成爆發(fā)流行，極易導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染和耐藥菌擴(kuò)散。此種耐藥 質(zhì)粒還可以在正常人群中長期保存。有人認(rèn)為第三代頭孢菌素類抗生 素的使用是引起這類耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要因素，酶抑制劑類藥物和亞胺培南不易誘導(dǎo)ESBLs的產(chǎn)生。臨床工作中已經(jīng)能夠通過實(shí)驗(yàn)掌握

10、ESBLs和AmpC型酶，并針對(duì)其酶而應(yīng)用抗生素。（3）細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變：這是引起菌體內(nèi)藥物攝取量減少， 使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低下的重要原因。臨床上尚不能知曉細(xì)菌胞內(nèi)抗生 素的濃度，只能借助文獻(xiàn)了解有關(guān)抗生素的滲透性。有報(bào)道G菌還可通過膜孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞，某些細(xì)菌對(duì)多種抗生素耐藥，原因是其缺 乏膜孔蛋白的微通道所致。1.2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1.2.1作用機(jī)制 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過結(jié)合細(xì)菌核糖體靶位點(diǎn)50S亞基，抑制轉(zhuǎn)肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA ）移位，從 而抑制蛋白質(zhì)合成，是快速抑菌劑。1.2.2耐藥機(jī)制 以肺炎鏈球菌為例，體外耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌（MRSP）目前定義為：紅霉素或克拉霉

11、素 MIC1/mL，阿奇霉素 或地紅霉素MIC2/mL。部分可伴有多藥耐藥（MDR ），包括對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素、四環(huán)素、喹諾酮類抗菌藥等聯(lián)合耐藥。最早有關(guān)肺 炎鏈球菌MDR的報(bào)道在南非，對(duì)青霉素、四環(huán)素、紅霉素、克林霉 素、TMPSMZ、氯霉素均耐藥，從世界范圍看來，絕大多數(shù)MDR菌 株僅來源于少許克隆株，例如西班牙克隆株（血清型23F），西班牙法國克隆株（血清型6B、9、14），以及西班牙克隆株的變異體（血 清型 19A、19B、19F ）。（1）主動(dòng)外排機(jī)制：由mef基因編碼，可將進(jìn)人細(xì)菌內(nèi)的紅霉素 泵出菌體外。mef基因是染色體通過結(jié)合轉(zhuǎn)移傳遞的 （在化膿性鏈球 菌中為mefA，在肺炎鏈球

12、菌中為mefE）。該機(jī)制將引起低、中度水 平耐藥（紅霉素MIC 132 mg/L ）。（2 ）核糖體靶位改變：通過ermB基因介導(dǎo)，其編碼了核糖體甲 基化酶，使得位于23s rRNA的腺嘌吟殘基甲基化，從而阻止了大環(huán) 內(nèi)酯同核糖體的結(jié)合。23s rRNA甲基化的結(jié)果使得核糖體構(gòu)象變化， 將引起了同抗生素結(jié)合位點(diǎn)的親和力減低。 這種機(jī)制導(dǎo)致高水平耐藥（紅霉素MIC54 mg/L ）。由于紅霉素、林可霉素及鏈霉菌素 B三種 抗生素在細(xì)菌的核糖體上有作用的重疊位點(diǎn)，因此該耐藥機(jī)制對(duì)此三種抗生素具有交叉耐藥（被稱為 MLS表型）。（3）新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制：臨床發(fā)現(xiàn)有1%3%的MRSP既無ermB基 因又無m

13、efE基因，表明有其他的耐藥機(jī)制在起作用。 如50S核糖體 突變，即23s rRNA突變和/或編碼L4、L22蛋白基因突變。目前發(fā) 現(xiàn)臨床菌株23s rRNA突變的位點(diǎn)主要有 A2058、A2059、C2611等, 這些突變改變了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)作用位點(diǎn)的親和力而造成耐藥。一些突變體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、青霉素、鏈霉菌素B耐藥，而對(duì)林可霉素及泰利霉素敏感，幸運(yùn)的是大部分對(duì)酮內(nèi)酯類及唑烷酮類敏 感。有些新的耐藥表型及機(jī)制最近已被北美及東歐發(fā)現(xiàn)，有人還發(fā)現(xiàn)了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中度耐藥而對(duì)泰利霉素高度耐藥的菌株。另 外，在L4上的突變導(dǎo)致了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、鏈霉菌素 B及酮內(nèi) 酯類的耐藥。2抗生素

14、的合理使用2.1抗生素不合理使用現(xiàn)狀2.1.1全球抗生素不合理使用現(xiàn)狀 抗生素的不合理使用是一個(gè)世 界范圍的現(xiàn)象，Wise等估計(jì)當(dāng)今人類使用了抗生素產(chǎn)量的一半，80% 用在社區(qū)，主要用于呼吸道感染，不合理使用率為20% 50% ;動(dòng)物使用了另一半，80%為預(yù)防性使用和促生長使用，不合理使用率為 40%80%。我國很多人類使用抗生素與動(dòng)物使用抗生素重疊，更有甚者將人用抗生素次級(jí)產(chǎn)品作為動(dòng)物飼料使用，這加劇了細(xì)菌對(duì)抗生 素的耐藥。而抗生素使用的主要人群之一是 15歲以下兒童，兒科領(lǐng) 域的抗生素不合理使用需引起衛(wèi)生工作者的高度重視。2.1.2我國抗生素不合理使用現(xiàn)狀據(jù)上海市兒童醫(yī)院、北京兒童醫(yī) 院和

15、重慶兒童醫(yī)院資料，門診就診患兒已使用抗生素者 80%85%， 普通感冒者62%甚至達(dá)92%98%，肺炎則達(dá)100%。我國小兒CAP 抗生素不合理使用還表現(xiàn)在：過多使用靜脈途徑抗生素，忽視口服抗 生素的治療地位，不恰當(dāng)?shù)孛咳?次靜脈使用訂內(nèi)酰胺類抗生素（頭 孢曲松例外），更有甚者在門診使用氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類抗菌藥物等，這有可能產(chǎn)生引起不良反應(yīng)和致殘等現(xiàn)實(shí)問題。我國每年 新增聾啞兒3 000余名，50%左右與使用藥物尤其是氨基糖苷類藥物 相關(guān)。2.2耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻當(dāng)抗生素作為抗感染化療后，抗生現(xiàn)象就此復(fù)雜化，細(xì)菌為了生存 會(huì)產(chǎn)生形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝等改變，也就是形成耐藥。而抗生素使用不 合理成為

16、產(chǎn)ESBLs菌株引發(fā)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，尤其是第三代頭 孢菌素的大量使用，誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs，該酶可使討內(nèi)酰胺類抗生 素的活性基團(tuán)即B 內(nèi)酰胺環(huán)斷裂而失去抗菌活性，敏感菌因抗生素的 選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌；同時(shí)抗生素的選擇性作用也加快了細(xì)菌突變的速度，產(chǎn)生相應(yīng)耐藥菌株甚至新的耐藥菌株，從而助長產(chǎn) ESBLs細(xì)菌感染。2.2.1耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae，SP)是各年齡期小兒肺炎的主要病原菌，其耐藥性在 國內(nèi)成人醫(yī)學(xué)界資料較少，因此有認(rèn)為SP耐藥在中國尚不是主要問 題。對(duì)此，北京、上海、廣州 3

17、所兒童醫(yī)院在2000年、2001年開 始進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明PRSP北京為14.6%、42.3%，上海為 35.7%、55%，廣州為59.7%、50% ; SP對(duì)紅霉素耐藥率分別為北 京 88.3%、87.9%，上海 88.2%、80%， 廣州 77.2%、78%，這說 明兒童SP耐藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人，也印證了 Mai nous所稱的“兒童是耐 藥肺炎鏈球菌的主要儲(chǔ)庫”。此外，流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、葡萄 球菌的耐藥形勢(shì)也呈上升趨勢(shì)，而院內(nèi)獲得性呼吸道感染細(xì)菌耐藥更 為突出，包括產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌、產(chǎn)AmpC酶和產(chǎn)高耐頭孢噻 肟的CT XM型ESBLs的細(xì)菌等。222耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

18、肺炎鏈球菌其耐藥率在中國香港為80%，中國臺(tái)灣為90.5%，中國大陸為83.3%，日本為78%。 其中阿奇霉素在社區(qū)呼吸道感染中， 肺炎鏈球菌耐藥率為82.5%，金 黃色葡萄球菌的耐藥率為57.4%，觀溶血性鏈球菌的耐藥率為88.3%，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間有部分交叉耐藥性。2001年發(fā)現(xiàn)，北京和西安兩地兒童肺炎鏈球菌分離株紅霉素耐藥率高達(dá)90%以上，其中絕大多數(shù)為極高水平耐藥株（平均 MIC為256 mg/L ），并且所 有的紅霉素耐藥株對(duì)絕大多數(shù)新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都產(chǎn)生耐藥。19961999年上海地區(qū)分離的肺炎鏈球菌有 53%對(duì)紅霉素耐藥，而 廣州地區(qū)肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率達(dá)80.5%

19、，且多數(shù)為高度耐藥。2.2.3葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌的耐藥率 中國細(xì)菌耐 藥監(jiān)測(cè)組在三年時(shí)間對(duì)18家醫(yī)院分離的2 081株致病菌進(jìn)行了敏感 試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA ）檢出率為27.55% ; 耐苯唑西林金黃色葡萄球菌（ORSA ）檢出率為28.5 % ;耐甲氧西 林表皮葡萄球菌（MRSE ）檢出率為15.67% ;金黃色葡萄球菌、表 皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率分別為83.67%、56.72%、95.16% ; 2株溶血葡萄球菌（3.23% ）對(duì)萬古霉素為中介 株。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌、 表皮萄菌球菌和溶血 性葡萄球菌株。大腸桿菌

20、對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟與頭孢曲松的耐藥率分別為4.46%、8.04%和9.82% ;對(duì)亞胺培南的敏感率為 99.55% ; 對(duì)氨芐西林的耐藥率已達(dá)82.59% ;對(duì)喹諾酮類耐藥率為60%左右。 肺炎克雷伯桿菌對(duì)三代頭孢菌素與氟喹諾酮類的耐藥率在10%20%之間，對(duì)亞胺培南為2.4%，對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟為 20% ;對(duì) 氨芐西林的耐藥率為51.10%。2.3抗生素合理使用2.3.1經(jīng)驗(yàn)治療 可根據(jù)下列原則：參考本地區(qū)、本醫(yī)院、本科室的 細(xì)菌耐藥情況作出可能病原體的判斷，應(yīng)根據(jù)病人病情的輕重，掌握并運(yùn)用必要的抗生素藥理學(xué)知識(shí)，最好有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)（國內(nèi)、外）。 針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP ）、院內(nèi)

21、獲得性肺炎（HAP ）、新生兒感染 性肺炎，抗生素選用方案各不相同，醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患兒年齡、病原學(xué) 構(gòu)成譜、肺炎嚴(yán)重程度、胸片特征以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)資料等 選擇抗生素。（1）CAP患兒：至少應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，病情 嚴(yán)重者還應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌。 輕度和一部分中度CAP患兒可在 門診治療，可選擇口服抗生素，很少需要抗生素聯(lián)合使用。首選青霉素G或阿莫西林、氨芐西林、第一代頭孢菌素如頭孢拉定、頭孢羥 氨芐或頭孢唑林等。備選第二代口服頭孢菌素如頭孢克洛或頭孢丙烯 等，考慮病原為支原體、衣原體或百日咳桿菌者可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗 生素，如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。重度CAP需要住院治療

22、。（2）HAP患兒：輕、中度HAP可參照重度CAP方案。伴有下列特殊危險(xiǎn)因素之一，即原有心肺基礎(chǔ)疾病者、惡性腫瘤患兒、機(jī)械 通氣及其他ICU患兒、長期使用抗生素或糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑 制劑患兒、胸腹部手術(shù)后患兒、昏迷伴有吸入患兒、糖尿病或腎功能 不全患兒等，可選用頭孢他啶或頭孢哌酮或頭孢吡肟， 考慮產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染者可使用碳青霉烯類抗生素，極重HAP甚至可以聯(lián)合萬古 霉素治療。（3）新生兒感染性肺炎：經(jīng)驗(yàn)選用阿莫西林或氨芐西林，病情嚴(yán) 重者可用頭孢曲松或頭孢噻肟或參照“ HAP ”選用抗生素，高度懷疑沙 眼衣原體或解脲脲原體者可以選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素或羅紅霉素。2.3.2病原

23、學(xué)治療 肺炎病原菌已明確時(shí)，選擇抗生素要依據(jù)體外抗 生素藥敏試臉和患兒的臨床征象。2.3.3合理使用抗生素（1）抗生素的分類：第一線藥物為抗菌譜相對(duì)較窄、療效肯定、不良反應(yīng)小，價(jià)格低廉、貨源充足的抗菌藥物，依臨床需要使用。第 二線藥物為抗菌譜較廣、療效好但不良反應(yīng)較明顯或價(jià)格較貴的藥 物，例如第三代頭孢菌素等，應(yīng)控制使用。第三線藥物為療效獨(dú)特但 毒性較大、價(jià)格昂貴、新研制上市的抗菌藥物以及一旦發(fā)生耐藥即會(huì) 產(chǎn)生嚴(yán)重后果的品種，例如萬古霉素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、 兩性霉素B、唑烷酮類等，應(yīng)嚴(yán)格控制使用。（2）依據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)理論指導(dǎo)臨床用藥：迄今為止，預(yù)測(cè)大 環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物活性最重

24、要的 PK/PD參數(shù)尚未建立。目前認(rèn)為 紅霉素和克拉霉素的效能與血清濃度超過 MIC的時(shí)間（TMIC ）占給 藥間隔的比值關(guān)系密切，TMIC持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔40%50% , 24 h藥時(shí)曲線下與MIC比值(AUC24 /MIC )則是阿奇霉素最重要的 參數(shù)，該參數(shù)需大于25方能在體外有效抵抗肺炎球菌感染。(3) 抗生素的用藥間隔時(shí)間：抗生素可分為時(shí)間依賴、濃度依賴及介于二者之間三類。不同類別抗生素關(guān)系到臨床用藥間隔時(shí)間、療效及毒性作用的大小，尤其是時(shí)間和濃度依賴抗生素合理應(yīng)用更為重 要，抗生素后效應(yīng)理論是分類的基礎(chǔ)。 濃度依賴抗生素：氨基糖苷類及喹諾酮類為濃度依賴抗生素， 此類藥物的殺菌作

25、用主要取決于血藥峰濃度的高低，因而從藥效學(xué)角度看，提倡將劑量集中使用，將間隔時(shí)間延長。氨基糖苷類可每日1次 給藥，藥效增加或不變，不增加腎、耳毒性，醫(yī)藥費(fèi)用明顯減少。喹 諾酮類雖然日劑量1次給藥也可能比多次給藥療效提高，但其毒性的 濃度依賴性更加顯著，故目前除半衰期很長的藥物外，尚不提倡日劑 量1次給藥。 時(shí)間依賴抗生素：大多數(shù)B 內(nèi)酰胺類抗生素為時(shí)間依賴抗生素， 其殺菌作用主要取決于血與組織中藥物濃度超過致病菌最低抑菌濃 度(MIC)的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大，其用藥原則是縮短間 隔時(shí)間，減少每次用量。一般認(rèn)為，24 h內(nèi)有60%的時(shí)間血藥濃度 超過MIC就比較滿意。除頭孢曲松、第四代頭

26、孢菌素及碳青霉烯類外，幾乎所有胃腸道外使用的B 內(nèi)酰胺類抗生素，其半衰期都僅在1 2h左右，要達(dá)到最佳的藥效學(xué)就必須每 68h用藥1次。目前我 國國內(nèi)兒科界普遍存在靜脈使用B 內(nèi)酰胺類抗生素每日1次，尤其在 門診，需引起關(guān)注。(4) 抗生素的聯(lián)合使用：近年來臨床研究突破了傳統(tǒng)抗生素聯(lián)合 用藥的一些誤區(qū)，如傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為快速抑菌藥(大環(huán)內(nèi)酯類)不宜與 繁殖期殺菌劑(B 一內(nèi)酰胺類抗生素)聯(lián)合應(yīng)用，認(rèn)為前者會(huì)降低后者 的療效。然而目前臨床實(shí)踐證明，上述兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于一些重癥感 染和混合感染非常有效。(5) 抗生素使用的合理療程：一般用至熱退和主要呼吸道癥狀明顯改善后37日，療程視不同病原細(xì)菌、病情

27、輕重程度以及有無菌 血癥存在等而異：肺炎鏈球菌肺炎療程 710日，流感嗜血桿菌肺 炎14日左右，葡萄球菌肺炎，尤其MRSA、MRSE療程宜適當(dāng)延長， 平均28日左右，腸桿菌肺炎1421日左右，銅綠假單胞菌肺炎21 28日左右，支原體或衣原體肺炎、嗜肺軍團(tuán)菌肺炎需21日或更長。(6) 抗生素的療效：在初選抗生素治療48 h左右應(yīng)對(duì)病情和療效 進(jìn)行評(píng)估，如初始治療72 h癥狀無改善或一度改善復(fù)又惡化均應(yīng)視 為無效，分析原因后調(diào)整治療方案。(7) 抗生素的不良反應(yīng)：喹諾酮類抗生素，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示其對(duì)幼年動(dòng)物長骨軟骨發(fā)育有不良影響，臨床上又缺乏這一不良作用的 遠(yuǎn)期隨訪資料，故在小兒 ARI時(shí)不予推薦

28、。氨基糖苷類抗生素，根 據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司1999年編寫的常用耳毒性藥物臨 床使用規(guī)范一書中建議，氨基糖苷類抗生素在6歲以下小兒禁用，6歲以上小兒慎用，必須使用者要監(jiān)測(cè)藥物血濃度和聽力。(8) 抗生素合理使用的其他若干策略：序貫治療( Seque ntial therapy ）或輪換治療策略、降階梯治療（Stepdown therapy ）策略, 即在經(jīng)過相對(duì)短療程靜脈抗生素治療，臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后改 為口服抗生素治療，口服抗生素應(yīng)為靜脈應(yīng)用抗生素相同藥物的口服 劑型或?yàn)橥蛔寤蚩咕V相似的另一種藥物。門（急）診胃腸外抗菌 藥物應(yīng)用（OPAT ）策略或策略性換藥或循環(huán)用藥策略，

29、即停用耐藥 抗生素，換用耐藥菌敏感的藥物。234針對(duì)抗生素耐藥菌的對(duì)策（1）針對(duì)儀內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌的對(duì)策： 應(yīng)用叮內(nèi)酰胺酶抑制劑（抑制ESBLs ）。目前有三種，包括克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，都具有B 內(nèi)酰胺環(huán)，可以與B 內(nèi)酰胺酶競(jìng) 爭(zhēng)性結(jié)合，但不具有抗菌活性。應(yīng)用此類酶抑制劑可以顯著降低耐甲 氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA ）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎 克雷伯桿菌、脆弱類桿菌和奇異變形桿菌等的MIC。直內(nèi)酰胺酶抑制劑可以有效地抑制ESBLs，但對(duì)AmpC酶的作用欠佳。美國感染性 疾病協(xié)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)等均將B 內(nèi)酰胺類抗生素/目內(nèi)酰胺酶抑制劑 納入治療社區(qū)獲得性肺炎的用藥指南，推薦

30、將其作為核心治療方案之 一?，F(xiàn)已上市的有：克拉維酸/阿莫西林、克拉維酸/替卡西林、舒巴 坦/氨芐西林、舒巴坦/頭孢哌酮和三唑巴坦/哌拉西林。 選用碳青霉烯類和青霉烯類抗生素。碳青霉烯類的第一代有亞胺培南（imipenem ）和帕尼培南（penipenem ），需與去氫肽酶抑制劑 合用；第二代有美羅培南（meropenem，和百阿培南（biapenem ）， 可以單獨(dú)使用。青霉烯類有咲羅培南（也稱法洛培南）（fropenem、 faropenem ）和利替培南酯（ritipenemacoxil ）。其特點(diǎn)有：a.抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài) 的細(xì)菌也有殺滅作

31、用；b.抗菌力強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌等革蘭陰性菌的作用 點(diǎn)主要是PBP2，能使細(xì)菌很快變成球形而破壞死亡，因而內(nèi)毒素釋 放少，對(duì)革蘭陽性菌的作用點(diǎn)主要是PBP1和PBP2，對(duì)綠膿桿菌外 膜的通透性強(qiáng)；c.MIC與最低殺菌濃度（MBC ）接近；d.對(duì)革蘭陰性 菌有抗生素后效應(yīng)；e.酶穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)B _內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，并有抑 制作用，對(duì)ESBLs產(chǎn)生菌和AmpC酶產(chǎn)生菌有良好抗菌作用。 應(yīng)用第四代頭孢菌素。第四代頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢妥侖匹酯、 cefclidin、cefozopran、cefquinome、cefluprenam、 BO1236、cefosilis、FK518、YM40220 等）是由第三代頭孢菌素 發(fā)展而來，與第三代有明顯區(qū)別。新一代頭孢菌素由于結(jié)構(gòu)的改變， 可以很快穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細(xì)菌的胞內(nèi)很快形成更高