晝夜節(jié)律與代謝性疾病20151009

1、上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科劉志文劉志文 主任醫(yī)師主任醫(yī)師晝夜節(jié)律與代謝性疾病晝夜節(jié)律與代謝性疾病主要內(nèi)容主要內(nèi)容12晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理晝夜節(jié)律受光線和攝食影響晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律晝夜節(jié)律破壞與代謝及血糖異常有關(guān)地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生生物體的晝夜節(jié)律-約24小時(shí)為周期波動(dòng)的生物現(xiàn)象Xiao Liyun, et al. Chinese Journal of Cell Biology 2013, 35(10): 15331539. 生物體對(duì)這種可預(yù)測(cè)的環(huán)境改變進(jìn)化產(chǎn)生一種可持續(xù)運(yùn)行的內(nèi)源性的綜合性適應(yīng), 使機(jī)體的生命活動(dòng)在時(shí)間上協(xié)調(diào)有序, 這種約24 小時(shí)

2、為周期波動(dòng)的生物現(xiàn)象被稱(chēng)為晝夜節(jié)律生物體的晝夜節(jié)律包括：活動(dòng)、睡眠、代謝、細(xì)胞增殖和凋亡、內(nèi)分泌及體溫等周期變化晝夜更替地球自轉(zhuǎn)4地球自轉(zhuǎn)引起光線的明暗周期以光線的明暗周期，決定行為和代謝的特征行為特征：睡眠營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：禁食代謝狀態(tài)：吸收后-空腹?fàn)顟B(tài)行為特征：覺(jué)醒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：進(jìn)食代謝狀態(tài)：餐前-餐后狀態(tài)晝夜節(jié)律主要受光線和攝食影響Zhou Li-bin, et al. Chin J endocrinol Metab,2011:27(10): 793-795SCN神經(jīng)信號(hào)激素信號(hào)進(jìn)食睡眠-覺(jué)醒溫度獎(jiǎng)賞能量代謝激素調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)光的明暗節(jié)律信號(hào)輸入信號(hào)輸出信號(hào)整合外周時(shí)鐘信號(hào)整合信號(hào)整合中樞：下丘腦室交

3、叉上核中樞：下丘腦室交叉上核（SCN）外周：每個(gè)細(xì)胞都有的外周時(shí)鐘外周：每個(gè)細(xì)胞都有的外周時(shí)鐘晝夜節(jié)律的信號(hào)通路Delezie J, Challet E.Neuron. 2012 Apr 26;74(2):246-60.aa自主神經(jīng)信號(hào)自主神經(jīng)信號(hào)RHT：視網(wǎng)膜：視網(wǎng)膜-下丘腦束下丘腦束SCN： 下丘腦室交叉上核下丘腦室交叉上核行為信號(hào)行為信號(hào) 內(nèi)分泌激素信號(hào)內(nèi)分泌激素信號(hào)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)：外周：外周 中樞中樞光信號(hào)光信號(hào)：中樞：中樞 外周外周外周外周分子鐘分子鐘中樞中樞分子鐘分子鐘輸入信號(hào)的路徑不同Oosterman JE,et al.Am J Physiol Regul Integr Co

4、mp Physiol. 2015 Mar 1;308(5):R337-R350. 新陳代謝的晝夜節(jié)律肌肉肌肉氧化代謝氧化代謝脂肪脂肪脂肪分解代謝脂肪分解代謝瘦素分泌瘦素分泌肝臟肝臟糖異生糖異生糖原分解糖原分解線粒體生物合成線粒體生物合成胰腺胰腺胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌肌肉肌肉脂肪酸攝入脂肪酸攝入糖酵解糖酵解脂肪脂肪脂肪生成脂肪生成脂聯(lián)素生成脂聯(lián)素生成肝臟肝臟糖原合成糖原合成膽固醇合成膽固醇合成膽汁酸合成膽汁酸合成胰腺胰腺胰高血糖素胰高血糖素褪黑素分泌褪黑素分泌生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素食欲減退的信號(hào)食欲減退的信號(hào)葡萄糖生成葡萄糖生成交感興奮交感興奮糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素葡萄糖耐受葡萄糖耐受促進(jìn)食欲的信

5、號(hào)促進(jìn)食欲的信號(hào)Marcheva B,et al. Handb Exp Pharmacol. 2013;(217):127-55.“晝夜節(jié)律”影響胰島素敏感性 胰島素敏感性胰島素敏感性 肝糖合成輸出肝糖合成輸出 胰島素敏感性胰島素敏感性 肝糖合成輸出肝糖合成輸出Harfmann BD, Schroder EA, Esser KA.J Biol Rhythms. 2014 Dec 15.11血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)同時(shí)受中樞SCN和外周生物鐘的控制Kalsbeek A, et al. Mol Metab. 2014 Mar 19;3(4):372-83. 下丘腦生物鐘時(shí)鐘基因肝臟生物鐘肌肉組織生物鐘胰腺生物鐘

6、脂肪組織生物鐘血糖代謝其他肝代謝腸道代謝晝夜節(jié)律影響肝、腸道代謝功能Davidson AJ ,et al. Liver Int. 2004 Jun;24(3):179-86.Forsyth CB,et al.Alcohol.2014 Nov 14. pii: S0741-8329(14)20121-2.GiL-Lozano M，et al.Diabetes,2014 Nov;63(11):3674-85.腸道L細(xì)胞的節(jié)律與GLP-1影響胰島素和胰高血糖素的分泌脂代謝等腸功能受到clock等晝夜節(jié)律基因調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律破壞影響小腸微生物群，從而對(duì)小腸屏障功能產(chǎn)生影響膽固醇代謝氨基酸代謝血糖代謝藥物和

7、毒物代謝檸檬酸循環(huán) 睡眠剝奪睡眠剝奪 睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng) 睡眠質(zhì)量低睡眠質(zhì)量低 晝夜輪班工作晝夜輪班工作 頻繁飛行頻繁飛行 交感神經(jīng)過(guò)度興奮交感神經(jīng)過(guò)度興奮 高脂高脂/ /高糖高糖/ /高熱量飲食高熱量飲食 吃零食吃零食 錯(cuò)過(guò)早餐錯(cuò)過(guò)早餐 夜間進(jìn)餐夜間進(jìn)餐營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)/ /進(jìn)食進(jìn)食- -禁食周期禁食周期明暗明暗/ /睡眠睡眠- -覺(jué)醒周覺(jué)醒周期期 胰島素抵抗 胰島素分泌Marcheva B,et al. Handb Exp Pharmacol. 2013;(217):127-55.晝夜節(jié)律與-細(xì)胞的胰島素分泌晝夜節(jié)律失調(diào)晝夜節(jié)律失調(diào) 光光 -細(xì)胞細(xì)胞 分泌功能分泌功能 增殖與存活增殖與存活

8、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)性對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)性 -細(xì)胞細(xì)胞衰竭衰竭Rakshit K, et al.Curr Diab Rep. 2014 Apr;14(4):474.晝夜節(jié)律和代謝節(jié)律與2型糖尿病Karthikeyan R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):182-90.肥胖夜間光照暴露胰島素敏感度受損的褪黑素通路睡眠/覺(jué)醒 擾亂進(jìn)食時(shí)機(jī)葡萄糖代謝受損clock基因表達(dá)改變系統(tǒng)綜述：睡眠時(shí)間過(guò)短或過(guò)久都與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Cappuccio FP,et al. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):414-20. 一項(xiàng)

9、系統(tǒng)綜述，納入10項(xiàng)研究，研究均為前瞻性研究，隨訪在3年以上，基線評(píng)估睡眠擾亂和T2DM的發(fā)病率。記錄每個(gè)研究的一些特征，分析睡眠的數(shù)量和質(zhì)量，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)價(jià)相對(duì)危險(xiǎn)度RRs和95%CI。13個(gè)獨(dú)立隊(duì)列，納入107756名患者，隨訪范圍為4.2-32年，3586人發(fā)展為T(mén)2DM，評(píng)估習(xí)慣睡眠紊亂與T2DM的關(guān)系，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示睡眠的數(shù)量和質(zhì)量顯著預(yù)測(cè)了T2DM的進(jìn)程風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制強(qiáng)調(diào)了這種關(guān)系可能在短時(shí)睡眠者和長(zhǎng)時(shí)睡眠者之間是不同的。睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM呈U型曲線關(guān)系，睡眠時(shí)間為6.5-7.4h睡眠HbA1c水平最低Ohkuma T, et al. Diabetes Care. 2013

10、 Mar;36(3):611-7. 一項(xiàng)橫斷面研究研究，納入4870名日本T2DM患者，20歲以上，根據(jù)自我報(bào)告的睡眠時(shí)長(zhǎng)分為6組，4.5h,4.5-5.4h,5.5-6.4h,6.5h-7.4h,7.5h-8.4h,8.5h.比較睡眠時(shí)長(zhǎng)與HbA1c水平等的關(guān)系。主要內(nèi)容12晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理成功的T2DM管理，需要防止各種因素導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂睡眠管理，有助于改善T2DM病人的血糖和胰島素水平晝夜節(jié)律或飲食節(jié)律紊亂的人群，應(yīng)采取預(yù)防糖尿病措施順應(yīng)“日出而作，日落而息”節(jié)律，定時(shí)用餐輪班工作者，可以通過(guò)改善睡眠和光照減少晝夜節(jié)律紊亂在防止晝

11、夜節(jié)律和飲食節(jié)律紊亂后，優(yōu)化胰島素等藥物使用方案甘精胰島素的使用，順應(yīng)血糖水平的晝夜節(jié)律，控制糖尿病患者的血糖更優(yōu)，低血糖發(fā)生率更低預(yù)混胰島素的使用，應(yīng)該考慮到血糖的晝夜節(jié)律變化，精確地調(diào)整劑量持續(xù)胰島素泵 -新式武器，順應(yīng)胰島素分泌的晝夜節(jié)律，按需注射胰島素，明顯減少低血糖的發(fā)生。睡眠改善可改善血糖和胰島素水平，并降低胰島素與血糖的比率一項(xiàng)對(duì)照研究，納入23名健康年輕男性，分為對(duì)照組CON和實(shí)驗(yàn)組EXP。兩天8小時(shí)睡眠后，EXP組連續(xù)五天每天只睡4h，再睡8h兩天作為恢復(fù)；CON組每天8h睡眠。EXP組睡眠限制和隨后恢復(fù)睡眠對(duì)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)等的影響。結(jié)果以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差顯示，*P0.05。Szosl

12、and D. Int J Occup Med Environ Health. 2010;23(3):287-91.血糖控制的時(shí)間生物學(xué)方法 - 順應(yīng)“日出而作，日落而息”節(jié)律，定時(shí)用餐Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.恢復(fù)睡眠可改善睡眠負(fù)債對(duì)血糖和胰島素反應(yīng)的不良影響睡眠負(fù)債時(shí)的注射后葡萄糖清除(1.45%/min0.31)比睡眠恢復(fù)(2.40%/min0.41)時(shí)約少40%，p0.02.年輕成年人平均葡萄糖清除情況為2.2-2.9%睡眠負(fù)債時(shí)的葡萄糖有效性(受胰島素獨(dú)立調(diào)節(jié))低于睡眠恢復(fù)時(shí)期30%，p0.0005。睡眠負(fù)債時(shí)胰

13、島素對(duì)葡萄糖的反應(yīng)低于睡眠恢復(fù)時(shí)期30%，p0.04。一項(xiàng)研究目的為探索睡眠負(fù)債對(duì)代謝和內(nèi)分泌功能的影響。納入11位健康男性，18-27歲，在臨床研究中心度過(guò)連續(xù)16個(gè)晚上。前三晚，每天從2300h-0900h臥床8h，之后6晚從0100h-0500h僅臥床4小時(shí)，最后7晚從2100h-0900h臥床12h作為睡眠恢復(fù)，為從睡眠負(fù)債中恢復(fù)并從睡眠受限期間補(bǔ)充臥床時(shí)間。在睡眠負(fù)債和睡眠的最后確定碳水化合物代謝和激素水平。研究發(fā)現(xiàn)睡眠負(fù)債時(shí)糖耐量顯著降低(P0.02).在睡眠恢復(fù)階段終期，血糖和胰島素水平處于正常范圍。Spiegel K, et al. Lancet. 1999 Oct 23;35

14、4(9188):1435-9.輪班工作者，可以通過(guò)改善睡眠和光照減少晝夜節(jié)律紊亂，預(yù)防糖尿病有很多得到很好研究的對(duì)策可以用來(lái)改善輪班工作的一些潛在危險(xiǎn)，包括用外來(lái)刺激改善夜班的警覺(jué)性，如明亮的光照，打盹，通過(guò)鎮(zhèn)靜劑和外源性褪黑素改善白天睡眠持續(xù)時(shí)間。這些對(duì)策值只能提供一定程度的癥狀緩解，因?yàn)樗麄儾荒芙鉀Q造成這些問(wèn)題的原因，即晝夜節(jié)律紊亂。圖一：輪班工作的睡眠-光照安排。本研究測(cè)試了通過(guò)睡眠安排足夠改變睡眠中的最小溫度(Tmin)來(lái)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。標(biāo)注: 藍(lán)色的矩形代表實(shí)驗(yàn)中的睡眠時(shí)間安排。參與的人員在家睡覺(jué)，在我們控制的完全黑暗的臥室中入睡，在實(shí)驗(yàn)室中模擬夜班工作。使參與人員在夜班中暴露在斷斷續(xù)

15、續(xù)的光照( 4000 lux)下(黃色矩形)，推遲晝夜節(jié)律。讓他們帶上太陽(yáng)眼鏡( 15%可見(jiàn)光穿過(guò)) 來(lái)減少日光導(dǎo)致的推動(dòng)光照的強(qiáng)度。他們醒來(lái)后(黃色的太陽(yáng)符號(hào))2小時(shí)內(nèi)需要出門(mén)接觸推動(dòng)相位的光照?！惫忾l”可以防治他們的晝夜節(jié)律推遲的太遠(yuǎn)。紅色的三角形代表了4個(gè)不同研究的最小溫度，且展示了輪間和白天輪換的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)變。在大約施行該計(jì)劃1周后，最小溫度達(dá)到了目標(biāo)區(qū)間(在夜班后和假期內(nèi)下降)?？s寫(xiě): DLMO, dim-light melatonin onset. Smith MR,et al. Nat Sci Sleep. 2012 Sep 27;4:111-32. 甘精胰島素模擬生理性基礎(chǔ)胰島

16、素分泌，葡萄糖利用率更高，內(nèi)生糖作用好Lucidi P, et al. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1312-4.藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：甘精胰島素的葡萄糖利用率曲線下面積(0-32h)高于預(yù)混胰島素和地特胰島素，P0.05.甘精胰島素的內(nèi)生糖作用由于地特胰島素(P0.05),與預(yù)混胰島素相似(P=0.16).一項(xiàng)單盲三項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)研究，18名T2DM患者，分別在2200h進(jìn)行0.4units/kg 的甘精胰島素，預(yù)混胰島素或地特胰島素的皮下注射注射，臥床治療一周后正常血糖鉗夾試驗(yàn)32h25甘精胰島素的藥效取決于使用時(shí)間，早上和夜間使用的效果略有不同Porcellat

17、i F, et al. Diabetes Care. 2014 Dec 18. 一項(xiàng)研究，比較甘精胰島素對(duì)T2DM患者夜間管理和晨間管理的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)。納入10名胰島素治療的T2DM患者，在甘精胰島素(0.4units/kg s.c.)，于夜間2200h和晨間1000h注射后，24-h高血糖鉗夾測(cè)試進(jìn)行結(jié)果比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)在不同的時(shí)間是不同的，晨間使用甘精，在第一個(gè)0-12h時(shí)效果最強(qiáng)，夜間使用甘精，在12-24h時(shí)效果最強(qiáng)。結(jié)果反應(yīng)了節(jié)律改變對(duì)T2DM胰島素敏感性的改變強(qiáng)于甘精的作用。預(yù)混胰島素的使用，應(yīng)該考慮到血糖的晝夜節(jié)律變化，精確地調(diào)整劑量Rge RM,

18、et al. J Clin Pharmacol. 2014 Jul;54(7):809-17. 試驗(yàn)1試驗(yàn)2糖尿病患者的胰島素治療是模擬健康胰島素的內(nèi)因性胰島素反應(yīng)而設(shè)計(jì)，從而使血糖水平恢復(fù)正常。為了控制胰島素治療的糖尿病患者的血糖，能預(yù)測(cè)外源胰島素對(duì)血糖的影響顯得很重要。一項(xiàng)研究，為例預(yù)測(cè)外源胰島素治療的T2DM患者的24h血糖變化，建立血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)模型，改善對(duì)外源胰島素作用于血糖效果的預(yù)測(cè)。數(shù)據(jù)來(lái)源于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，均采用24小時(shí)膳食耐量試驗(yàn)，通過(guò)相關(guān)指數(shù)評(píng)價(jià)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的節(jié)律變化。持續(xù)胰島素泵新式武器，順應(yīng)胰島素分泌的晝夜節(jié)律，按需注射胰島素，明顯減少低血糖的發(fā)生胰島素

19、泵成功對(duì)低血糖進(jìn)行了預(yù)測(cè)(CGM或靜脈血糖60mg/dl監(jiān)測(cè)血糖)40名T1DM患者，病程至少1年，至少用過(guò)可下載的胰島素泵3個(gè)月，年齡在12-39歲，住院夜間研究，在最初的14名患者，低血糖(60mg/dl)通過(guò)日常增加基礎(chǔ)胰島素的注射率(未使用胰島素泵)，后26名患者，在基于血糖水平預(yù)測(cè)到低血糖時(shí)關(guān)閉胰島素泵。Buckingham B, et al. Diabetes Care. 2010 May;33(5):1013-7. 晝行模式早餐后肝臟胰島素分泌顯著低于晚餐一項(xiàng)研究，納入20名健康志愿者，正常的空腹血糖4.80.1mmol/L及HbA1c5.20.0%。早0700h，中1300h，

20、晚1900h進(jìn)食確定的混合飲食，按拉丁方陣隨機(jī)分配，連續(xù)3天。體力活動(dòng)一致。 肝臟胰島素分泌,*p0.05 vs. 早餐Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.晝行模式早餐后的血糖顯著低于中餐和晚餐后的血糖Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.P0.001, 標(biāo)準(zhǔn)誤為40.9一項(xiàng)研究，納入20名健康志愿者，正常的空腹血糖4.80.1mmol/L及HbA1c5.20.0%。早0700h，中1300h，晚1900h進(jìn)食確定的混合飲食，按拉丁方陣隨機(jī)分配，連續(xù)3天。體力活動(dòng)一致。通過(guò)三重追蹤技術(shù)測(cè)量餐后血糖轉(zhuǎn)變，結(jié)