肝臟異常者如何合理用藥

1、肝臟異常者如何合理用藥肝臟具有強大的代謝、解毒和免疫功能。在代謝功能方面，無論是合成或分解各種營養(yǎng)物質(zhì)為機體提供正常工作之需，還是處理體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物和體外攝入的各種化學(xué)物質(zhì)尤其是各種藥物，肝臟所起的作用都是其他組織器官無法替代的。然而，肝臟又是特別容易受到損害的器官，肝臟一旦受到嚴重損害，其儲備功能將會明顯下降，在這種情況下如果因為其他系統(tǒng)或器官疾病，或者肝臟本身的疾病需要藥物治療時，就需要十分謹慎。一、肝臟處理藥物的過程藥物是體外攝入的一類化學(xué)物質(zhì)，在體內(nèi)需經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄4個過程。無論何種給藥途徑，大多數(shù)藥物會通過血流進入肝臟，并在肝臟得到處理。參與處理過程的主要有兩相酶，即

2、主要由細胞色素p450（cyp450，或cyp）家族組成的1相酶和在藥物分子上添加某些化學(xué)基團而改變藥物特性的2相酶。藥物在肝臟cyp的催化作用下或被氧化，或水解，或被還原，形成新的代謝產(chǎn)物。絕大多數(shù)藥物經(jīng)過代謝后變?yōu)闊o毒或低毒，并由脂溶性變?yōu)樗苄?，以利于從腎臟排泄。藥物經(jīng)過1相反應(yīng)后，還要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙?；⒐入赘孰?、甘氨酸、谷氨酰胺等基團結(jié)合，理化性質(zhì)進一步改變，尤其是增加了水溶性，有利于排泄，這是2相酶所起的作用。二、肝損害病因和程度及其對藥物代謝的影響肝損害因素可簡單地分為可避免和不可避免兩類。比如自身免疫性肝炎、垂直傳播的慢性乙型肝炎、先天性肝病等就

3、屬于不可避免的；酒精性肝炎、某些藥物性肝炎、某些脂肪性肝炎等屬于可以避免的，但可避免和不可避免有時是相對的，或者是有交叉的。不同因素對肝臟損害的形式、程度和預(yù)后不盡相同。一般來說，可避免的肝損害在祛除病因后肝臟損害會減輕或終止，不可避免的肝損害也可以通過有效的治療而控制病情。遺憾的是，不少肝病目前還缺乏特效治療藥物，即使是近年來在治療藥物的研制開發(fā)方面發(fā)展很快的慢性乙型肝炎治療領(lǐng)域，前景仍然不是十分令人樂觀。如果肝損害未得到有效控制，病情進一步加重，就會發(fā)展為嚴重肝病或者不可逆的終末期肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝癌。任何原因引起的肝病，一旦嚴重影響了肝臟的儲備能力，勢必導(dǎo)致肝臟的藥物代謝功能降

4、低。其機制仍然主要是參與藥物代謝的兩相酶的催化代謝功能發(fā)生改變，包括酶的結(jié)構(gòu)和活性的改變。1相酶異常直接與肝臟處理藥物的過程異常相關(guān)。藥物是酶的底物，酶結(jié)構(gòu)和含量異常必然導(dǎo)致與底物結(jié)合的親和力下降和催化活性下降，結(jié)果藥物的半壽期延長，血藥濃度增加。cyp對藥物的作用并不完全是“解毒”，某些酶亞型可以使原藥毒性增加，而酶活性是受到很多因素調(diào)節(jié)和影響的，包括肝臟病變本身可能會有選擇性地使某一酶亞型活性降低。另外，由于不同亞型酶之間的相互作用，可能會使某一種藥物的毒性增加或下降，換言之，若“解毒”酶活性下降，“增毒”酶活性就會相應(yīng)提高。值得一提的是，在某些慢性肝病患者，也包括老年人，體內(nèi)的2型代謝酶

5、的活性并不如我們設(shè)想的低下，甚至是完全正常的，這點提示我們當前應(yīng)用非常廣泛的多種旨在替代2型酶活性的藥物可能沒有太大的“保肝”作用。三、藥物性肝損害的可能機制“是藥三分毒”，這是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對藥物毒副反應(yīng)的樸素認識?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對藥物的毒副作用認識水平的提高主要是從機制上闡述藥物毒性及其可能的后果，從而最大地發(fā)揮藥物的治療作用并盡可能地規(guī)避藥物的副作用。1藥物的直接肝毒性。對肝臟有直接損害的藥物已經(jīng)逐步被淘汰，比如，早年用于治療血吸蟲病的銻劑是肝毒性藥物，目前已經(jīng)不再使用。但是，少數(shù)藥物盡管有肝肝毒性，但仍然在嚴格掌握適應(yīng)證、控制使用劑量、嚴密觀察不良發(fā)應(yīng)的前提下運用于臨床，比如治療惡性腫瘤的斑蟊

6、、三氧化二砷（砒霜）等。還有一些抗腫瘤藥物和抑制器官排斥反應(yīng)的藥物有肯定的肝毒性，也不得不被使用。2藥物的間接肝毒性。包括兩個方面：第一，某類藥物可能會提高或降低肝臟某一cyp亞型的活性，從而導(dǎo)致另一藥物的代謝異常，使該藥在體內(nèi)的蓄積，毒性增加；第二，變態(tài)反應(yīng)。已經(jīng)證實，某些藥物是半抗原，進入體內(nèi)后與白蛋白等結(jié)合后成為抗原，結(jié)果誘導(dǎo)免疫性肝損害，這已經(jīng)通過動物試驗和藥物性肝損害患者體內(nèi)出現(xiàn)特異性藥物抗體、嗜酸性細胞增加、肝組織嗜酸性細胞浸潤，以及并非每一個攝藥者均出現(xiàn)肝損害等現(xiàn)象得到證實。抗結(jié)核藥物的肝毒性就可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。3不可預(yù)測的肝臟毒性。第一，生物或非生物藥物本質(zhì)上是化學(xué)物質(zhì)，尤其

7、是非生物化學(xué)藥物，雖然已經(jīng)明確了不少藥物之間具有配伍禁忌，但是就目前使用的藥物的種類而言，我們對藥物之間的相互作用知之甚少，尤其是多種藥物混合使用時，幾乎無法預(yù)測在它們在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)后將產(chǎn)生何種產(chǎn)物，更無法預(yù)知哪種產(chǎn)物將導(dǎo)致肝損害。第二，藥物賦型劑以及藥物不純帶來的毒性。制藥商選擇的藥物賦型劑一般都是無毒的，但是無論是賦型劑，還是原藥加工后的最終產(chǎn)物，并不能保證非藥物成分完全無毒。第三，3期藥物臨床驗證未發(fā)現(xiàn)的藥物毒性。歷史上的反應(yīng)停事件給我們以深刻的教訓(xùn)，那就是3期臨床還不足以肯定某一種藥物的絕對安全性，因為3期藥物臨床試驗相對而言樣本量還比較小。近年來強調(diào)4期臨床的重要性，其意義就在于

8、此。四、各種肝病患者用藥應(yīng)注意的幾個問題1肝衰竭患者的用藥。急慢性肝衰竭在肝移植術(shù)開展之前的病死率并沒有通過內(nèi)科綜合治療明顯降低。相反，由于醫(yī)務(wù)人員急迫地“退黃，保肝，促進肝細胞再生”、指征不強地使用各種預(yù)防并發(fā)癥的藥物、出現(xiàn)并發(fā)癥后沒有針對肝衰竭患者的特殊性很好地把握用藥類型、劑量和療程等，有過度用藥的傾向，其結(jié)果可能適得其反。我們曾經(jīng)遇到過肝衰竭患者放棄治療后自然恢復(fù)的個別病例。有人發(fā)現(xiàn)我國肝癌患者平均存活時間遠遠低于美國，原因與過度治療有關(guān)。我們在臨床上也發(fā)現(xiàn)少數(shù)肝癌患者經(jīng)過反復(fù)介入治療后，最終不是死于肝癌，而是死于肝衰竭。我們曾發(fā)現(xiàn)某醫(yī)院給肝衰竭患者用了多達13種不同藥物，病情不斷加重

9、，而在我們簡化用藥后患者病情很快好轉(zhuǎn)。類似事例提示我們一定要避免過度用藥。2肝硬化患者的用藥。不考慮肝硬化的病因，至少可以把肝硬化以兩種方法進行分類：一為靜止期和活動性肝硬化；二為代償性和失代償性肝硬化?；顒有愿斡不f明肝損害的病因持續(xù)存在，當然并不一定處于失代償狀態(tài)，但肝病在不斷加重；失代償肝硬化提示肝臟的儲備能力嚴重降低，而且還也還可能處于活動性狀態(tài)，會很快發(fā)展為終末期肝病。對這兩種情況臨床醫(yī)生在用藥和選藥時需要特別慎重。如同肝衰竭，在用藥原則上不僅要嚴格把握適應(yīng)證，避免使用肝損害藥物，更要減少用藥種類。另外，還應(yīng)盡可能祛除病因。目前主張對存在病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎肝硬化進行抗病毒治療，如

10、此甚至在失代償肝硬化患者可望使child評分的“升級”，免除肝移植或延緩肝移植手術(shù)時間。3病毒性肝炎患者用藥急性病毒性肝炎包括甲型、戊型病毒型肝炎以及非嗜肝病毒型肝損害。此類肝炎屬于自限性的，原則上不應(yīng)該過于積極用藥，除非少數(shù)患者長期淤膽或者合并其他肝炎病毒感染，一般以保證休息和攝入易消化吸收的營養(yǎng)為主。但是，臨床上仍然存在治療過于積極，用藥過多的現(xiàn)象，有些屬于過度治療，這對患者無益。就慢性病毒性肝炎而言，抗病毒是治療的關(guān)鍵措施。據(jù)調(diào)查我國在針對慢性丙型肝炎和乙型肝炎防治的兩部指南頒布和全國巡回講解之前，僅有不足20的臨床?？漆t(yī)生認為抗病毒治療是首要的。關(guān)于抗病毒治療的問題請參閱相關(guān)文獻，現(xiàn)僅

11、就兩個問題談個人看法：第一，關(guān)于保肝、降酶和退黃藥物。目前這類藥物使用非常廣泛，有與抗生素濫用相類似的情形。姑且不論在病因沒有得到有效去除的情況下使用這些藥物能否真正達到“保、降和退”的目的，需要特別指出的是此類藥物本身就存在潛在的肝臟毒性。如前所述，絕大多數(shù)藥物在肝臟代謝，“保肝藥”同樣要經(jīng)過肝臟處理，過度使用“保肝藥”不僅增加肝臟負擔(dān)，而且藥物本身由于生產(chǎn)工藝、賦型劑、藥物混合之后的不可預(yù)測的化學(xué)反應(yīng)等都可能損肝而不能“保肝”；第二，肝臟被病毒感染之后，與正常肝臟相比藥物代謝發(fā)生異常。我們的研究證實，在慢性乙型肝炎病毒感染者，cyp家族的3a4對睪酮的代謝滅活速度和水平明顯低于正常人群。據(jù)

12、此可以推測，各種肝病患者很有可能存在肝臟藥酶活性的異常改變，因此，對于此類患者由于罹患其他疾病而需要用藥時需要進行認真評估和密切觀察。4其他肝病。酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病等都是臨床上常見的肝病，而且各有特殊性?，F(xiàn)就這類肝病的用藥問題簡述之。酒精性肝病不僅直接損害肝實質(zhì)，即所謂酒精性肝炎，還可能同時合并酒精性脂肪肝，我們要對這種“雙重損害”予以重視。藥物性肝損害顧名思義。臨床醫(yī)生倍感棘手的是不能停止使用有害肝臟的藥物，如抗結(jié)核藥、降糖藥等，對于這類患者如何把握“用、換和停”不能不說是一種藝術(shù)，需要在臨床實踐中不斷積累。另外，對于藥物性肝損害本身也應(yīng)給予恰當?shù)奶幚?，長期淤膽的病例要掌握好使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證、使用劑量、使用時間和撤藥的速度。合并其他肝病的藥物性肝損害臨床表現(xiàn)常常比較嚴重，不少慢性乙型肝炎病例因為不恰當用藥而發(fā)展為肝衰竭，而且病死率更高，要引起高度重視。自身免疫性肝炎是難治性肝炎，目前還存在診斷上混亂的問題。長期使用糖皮質(zhì)激素或者免疫抑制劑都需要經(jīng)過縝密思考、權(quán)衡利弊，并注意隨訪觀察。肝臟疾病不僅發(fā)病率高，而且危害大，目前還出現(xiàn)了肝病病種的變化，比如脂肪性肝病、藥物性肝病的發(fā)病率增加等。肝病本身治療用藥，或合并其他疾病時的用藥都會反作用于肝臟，增加肝臟負擔(dān)，甚至加重肝臟疾病，嚴重者有可能導(dǎo)致肝衰竭，因此對此類患者群體的合理用藥問