鼻咽癌綜述.doc

1、鼻咽癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展【摘要】：鼻咽癌是一種多基因遺傳性惡性腫瘤，在我國南方發(fā)病率極高，嚴(yán)重危害我國南方地區(qū)人民生命健康。鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多途徑的演變過程，多個癌基因和抑癌基因的突變和失活參與其中，目前發(fā)現(xiàn)鼻咽癌與cox-2、pcna、uparap、mmp9、hgf/c-met、p73、p14arf、survivin等基因相關(guān)，通過對這些基因結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，將為鼻咽癌的臨床診治和預(yù)防提供新的途徑，對人類戰(zhàn)勝鼻咽癌有著重要的意義?！娟P(guān)鍵詞】：鼻咽癌；基因鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，npc）是一種好發(fā)于中國南方各省及東南亞地區(qū)的惡性腫瘤，其中在廣東、

2、廣西發(fā)病率最高，可達(dá)1530/10萬。其病因復(fù)雜，涉及eb病毒、遺傳因素（遺傳易感性）、多種癌基因及抑癌基因的相互作用以及環(huán)境和飲食因素等。鼻咽癌以低分化鱗癌最為常見，因此放射治療為首選治療方法，目前由于放療設(shè)備和技術(shù)的不斷進(jìn)步及放化療的綜合應(yīng)用，使療效有所提高，五年生存率可達(dá)5261.2%1。但由于其具有生長迅速及高轉(zhuǎn)移性，仍有近50%的患者因局部復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而治療失敗，因而有必要新的預(yù)后指標(biāo)和新的治療策略。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及其生物學(xué)行為的研究也已進(jìn)入基因水平。關(guān)于鼻咽癌基因的研究方興未艾，發(fā)現(xiàn)有多種基因與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。蔡俊

3、宏2曾報道與鼻咽癌相關(guān)的基因以及候選癌基因：lmp1基因，bcl-2基因，ras基因，cerbb-2基因，tx基因，nag23/fbxo30基因；抑癌基因及候選抑癌基因：p53、p16基因，p130/rb2基因，nm23基因，nag7基因，nag11基因，nag12基因，ubap1基因，yh1基因，ngx6基因。但隨著這些基因的深入研究，發(fā)現(xiàn)除上述基因外，鼻咽癌還與cox-2、pcna、uparap、mmp9、hgf/c-met、p73、p14arf、survivin等基因相關(guān)，本文就這些相關(guān)基因做一綜述。1. cox-2基因 cox-2（環(huán)氧化酶-2）基因是前列腺素合成過程中重要的限速酶，長

4、約8.3kb，定位于染色體1q25.225.3，由10個外顯子和9個內(nèi)含子構(gòu)成，被稱為“快反應(yīng)基因”。其編碼由604個氨基酸組成的多肽，為誘導(dǎo)性表達(dá)，靜止時并不表達(dá)，在大多數(shù)組織中難以發(fā)現(xiàn)，一般只在受刺激時迅速合成，這些刺激因子可為細(xì)胞因子、生長因子、促癌劑及愛基因產(chǎn)物等3。研究表明cox-2參與多種致腫瘤機(jī)制，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力等4-5，此外，cox-2還可以產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生金屬蛋白酶等降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲開辟道路6。多項研究表明：cox-2基因在鼻咽癌中高表達(dá)7，而其表達(dá)與鼻咽癌的臨床分期6正相關(guān)并與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

5、有關(guān)8。2.pcna 增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，pcna）又稱為細(xì)胞周期蛋白，它的出現(xiàn)明顯與細(xì)胞增殖有關(guān)，pcna是dna聚合酶輔助因子，細(xì)胞增殖信號必須通過pcna參與才能引發(fā)dna合成9，是與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因10。研究發(fā)現(xiàn)其蛋白在鼻咽癌細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)1113，表達(dá)量與鼻咽癌惡性程度正相關(guān)，并與鼻咽癌患者的預(yù)后及放療的敏感程度負(fù)相關(guān)，并與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及5年生存率有關(guān)。3. uparap 尿激酶型纖溶酶原激活劑相關(guān)蛋白（uparassociated protein，uparap），是最近發(fā)現(xiàn)的一種可與纖維蛋白相結(jié)合的up

6、ar相關(guān)蛋白，具有絲氨酸蛋白酶活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解與組織重建，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用14。sulek等15通過對頭頸部鱗癌的研究，發(fā)現(xiàn)uparap在腫瘤中表達(dá)水平增高，尤其在低分化鱗癌的表達(dá)增強(qiáng)最為顯著。姜元琴等16研究發(fā)現(xiàn)uparap在鼻咽癌組織中陽性表達(dá)率明顯高于慢性鼻咽炎組織。4.mmp9 mmp9（基質(zhì)蛋白酶-9）是明膠酶型mmp，是基質(zhì)蛋白酶家族（mmps）中的重要成員，相對分子量92000，能有效降解基底膜（bm）的主要成分型膠原，同時也能降解胞外基質(zhì)（ecm）的其他成分，如纖維黏連蛋白，層黏連蛋白等而促進(jìn)癌細(xì)胞對周圍組織的浸潤17。姜元琴等16研究發(fā)現(xiàn)mm

7、p9在鼻咽癌組織中陽性表達(dá)率明顯高于慢性鼻咽炎組織，并與癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，對鼻咽癌的浸潤及轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用。5. hgf/c-met 肝細(xì)胞生長因子（hgf）是一種多肽生長因子，具有強(qiáng)大的促分裂、組織形成、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞侵襲遷移及又發(fā)血管生成的作用，其主要來源于基質(zhì)成纖維細(xì)胞，因而其受體c-met廣泛存在腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞18。hgf/c-met主要通過mpak和p13k途徑傳導(dǎo)信號，并引起一系列的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞分化、增值、轉(zhuǎn)化及凋亡19。在許多實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)hgf/c-met在mrna水平還是在蛋白水平都有過量表達(dá)20。腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移依賴細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)，hgf/c-met通路

8、的激活對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵的作用，而選擇性的阻斷細(xì)胞間信號傳導(dǎo)通路，控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移21。6.p73 p73基因所定位的1號染色體短臂（1p36.33）在人類多種腫瘤發(fā)生缺失的頻率非常高，但p73基因極少突變，其蛋白產(chǎn)物在正常組織中呈廣泛低水平表達(dá)或陰性表達(dá)22。p73蛋白功能與p53高度相似，即能以p53蛋白相同的方式激活p53靶基因p21waf1等轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡23。有研究顯示鼻咽癌組織中p73蛋白高表達(dá)，且與臨床分期正相關(guān)24。熊丹寧等22研究結(jié)果表明鼻咽癌組織中p73呈高表達(dá)，陽性率60.5%，期與陽性表達(dá)亦有顯著性差異，但其表達(dá)與患者年齡、性別及頸部淋

9、巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)，表明鼻咽癌組織中p73基因可能參與調(diào)控鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展。7. p14arf p14arf為抑癌基因，其功能失活的機(jī)制主要包括基因的突變、缺失和甲基化。p14arf功能失活則導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，研究表明多數(shù)腫瘤中p14ah表達(dá)缺失，kwong等25對33例鼻咽癌組織的研究發(fā)現(xiàn)p14arf啟動子的甲基化率為18%。李永強(qiáng)等26報道p14arf蛋白在36例晚期鱗癌患者中陽性表達(dá)率為44.4%。楊治花等27研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中p14arf陽性表達(dá)明顯低于慢性鼻炎炎癥組織。說明p14arf低表達(dá)可能與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)，在鼻咽上皮惡性轉(zhuǎn)化過程中起重要作用。8. survivin survivi

10、n是抑制細(xì)胞凋亡較重要的調(diào)節(jié)因子，主要作用于凋亡的下游途徑，通過直接或間接抑制caspase-3與caspase-7的活性來阻斷細(xì)胞的凋亡過程、在結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌等腫瘤組織中均可見survivin的高表達(dá)，有報道28-30在npc中的表達(dá)率一般在65.7%82.4%。有學(xué)者報道survivin與鼻咽癌的臨床分期、分化程度28具有相關(guān)性，而與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。綜上所述，鼻咽癌是一個多因素遺傳性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展具有多階段性。遺傳因素與環(huán)境因素共同作用致使與鼻咽癌相關(guān)的多個基因發(fā)生改變，從而導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展。長期以來，鼻咽癌領(lǐng)域研究者一直在試圖分離克隆或在大量的抑瘤基

11、因中篩選、鑒定鼻咽癌易感遺傳基因，并對這些基因在鼻咽癌中的表達(dá)規(guī)律、細(xì)胞生物學(xué)功能及參與的細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、侵襲與轉(zhuǎn)移分子機(jī)制進(jìn)行了比較系統(tǒng)、深入的研究，但是迄今尚無確切的鼻咽癌遺傳易感基因的報道。但它們之間的協(xié)同或拮抗作用在細(xì)胞分裂生長及轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要的作用，對鼻咽癌易感基因的研究將為進(jìn)一步闡明鼻咽癌病變機(jī)理及了解其生物學(xué)行為等方面具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)：1 洪明晃，郭翔主編，閔慶華 名譽(yù)主編.鼻咽癌，北京，中國醫(yī)藥科技出版社，20032 蔡宏俊.鼻咽癌基因研究進(jìn)展.中國熱帶醫(yī)學(xué).2001,4（1）：131-1343 turini me，dubois rn.cycl

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