制劑處方及工藝PPT參考幻燈片

1、化學藥物制劑處方及工藝研究化學藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術要求及案例分析申報資料技術要求及案例分析 李李 眉眉 199 （一）概（一）概 述述200 相關法規(guī)相關法規(guī) 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）號） 正文：正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件附件2 2： 制劑處方及工藝研究資料：應包括起始制劑處方及工藝研究資料：應包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證驗證資料。資料。 201 SFDASFDA發(fā)布的指導原則發(fā)布的指導原則: : -化學藥物制劑研究基本技術指導化學藥物制劑研究基本技術指導原則原則 -化學藥仿制藥研究技術指導原則化學

2、藥仿制藥研究技術指導原則202 化學藥品技術標準化學藥品技術標準 -（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2008271號號 ） 關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通分生化藥注射劑基本技術要求的通知知 -(-(國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008720087號號) )203 （二）處方研究資料撰寫的（二）處方研究資料撰寫的基本要求和評價要點基本要求和評價要點 204 藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。環(huán)節(jié)。205

3、 重點關注：重點關注： 1.1.劑型劑型的選擇要有依據(jù)的選擇要有依據(jù) 2.2.輔料輔料的篩選要優(yōu)化的篩選要優(yōu)化 3.3.處方處方的研究考察要全面的研究考察要全面206 1. 劑型的選擇要有依據(jù)劑型的選擇要有依據(jù) 主要考慮因素：主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學性藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學性質(zhì)質(zhì) (2) 臨床治療的需要臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應性臨床用藥的安全性、順應性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性工業(yè)化生產(chǎn)的可行性207 v化學藥品技術標準化學藥品技術標準規(guī)定規(guī)定 -v制劑劑型的選擇應符合制劑劑型的選擇應符合化學藥物制劑研化學藥物制劑研究基本技術指導原

4、則究基本技術指導原則的基本要求的基本要求 選擇劑型時應綜合考慮選擇劑型時應綜合考慮: -藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特性性 - 臨床治療的需要臨床治療的需要 - 臨床用藥的順應性臨床用藥的順應性 208 v 注射劑的劑型選擇還應符合注射劑的劑型選擇還應符合化學藥品化學藥品注射劑基本技術標準注射劑基本技術標準的規(guī)定，要根據(jù)藥的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權衡大容量注射液、小容量物的特性綜合權衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑注射液和粉針劑 - 無菌保證水平無菌保證水平 - 雜質(zhì)的控制水平雜質(zhì)的控制水平 - 工藝的可行性工藝的可行性 - 臨床使用的方便性等臨床使用

5、的方便性等209 v 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：將不予批準：（1）對于注冊分類）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；符合臨床需要的；（2）對于注冊分類）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；不符合臨床需要的；（3）注射劑中大容量注射劑

6、、小容量注射劑）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。顯提高的。 210 (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學性質(zhì)和生物學性質(zhì)v 藥物的理化性質(zhì)（溶解度、藥物的理化性質(zhì)（溶解度、pKa、分配系數(shù)、分配系數(shù)、吸濕性、粒度、晶型等）吸濕性、粒度、晶型等）v 穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）v 生物學特

7、性（吸收、分布、代謝、消除等）生物學特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導，在有些情況下甚可以為劑型的選擇提供指導，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。至可能限定劑型的選擇。 211 v 對于易溶于水的藥物，可以制成各對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。途徑。 目前認為目前認為不合理不合理的改劑型：的改劑型： -溶解性較好的藥物，制成分散片溶解性較好的藥物，制成分散片 -溶解性較好的藥物，制成混懸劑溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑或干混懸劑 -溶解性較好的藥物制成軟膠囊溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度溶

8、解度212 v 對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應。來的不良反應。 目前認為目前認為不合理不合理的改劑型：的改劑型： -難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 -難溶性藥物制成粉針難溶性藥物制成粉針 213 實例實例1. 水溶性藥物水溶性藥物 分散片分散片 或軟膠囊或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星

9、及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在水本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片；因此并不是實際意義上的分散片； - 制成軟膠囊形成油性混懸液導致產(chǎn)品的制成軟膠囊形成油性混懸液導致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變體內(nèi)吸收狀況改變 ； 214 v如如: 復方甘草酸苷分散片復方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復方制劑酸組成的復方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水酸單銨鹽也可溶于熱水

10、制成分散片不合理。建議不批準。制成分散片不合理。建議不批準。 215 實例實例2：為將難溶性藥物制成粉為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復雜性的針劑而增加臨床使用方法復雜性的作法作法: : 如如: : 氟康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉針劑粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時加入一定量臨床使用時加入一定量的的5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值值。這一過

11、程必然造成臨。這一過程必然造成臨床使用的復雜性。還可能會導致臨床使用的安全性隱患，床使用的復雜性。還可能會導致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。穩(wěn)定性。 216 如如:輔酶輔酶Q10粉針劑粉針劑 因輔酶因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶加入后，輔酶Q10被聚山被聚山梨酯梨酯80分子的疏水基團包裹，以水包分子的疏水基團包裹，以水包“油油”的形式形成的形式形成微團溶解于水中，形成乳濁液微團溶解于水中

12、，形成乳濁液 。 臨床使用時需采用特殊的加熱方式臨床使用時需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復溶才能使產(chǎn)品復溶后得到澄明的液體后得到澄明的液體217 對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過性代謝問題首過性代謝問題 化學穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性生物穩(wěn)定性 配伍問題配伍問題( (復方、輔料復方、輔料) ) 穩(wěn)定性穩(wěn)定性218 目前認為目前認為不合理不合理的改劑型的改劑型： -不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 -不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑219 實例實例1:穿琥寧由粉針劑穿琥寧由粉針劑大

13、輸液大輸液 穿琥寧穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液：如制備為大輸液： 加大了處方設計的難度，需在處方中增加大了處方設計的難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。 增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮。氮。 最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導致貯存條件最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導致貯存條件比較苛刻，有效期較短。比較苛刻，有效期較短。 220 實例實例2：鹽酸多巴胺：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液葡萄糖注射液 分子中的氨基與葡萄糖的醛基，在高溫條件下發(fā)生分子中的氨基與葡萄糖的醛基，在高溫條件下發(fā)生縮合反應；縮合

14、反應； 大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應, 生產(chǎn)過程中為生產(chǎn)過程中為降低有關物質(zhì)的含量，采取降低有關物質(zhì)的含量，采取降低滅菌條件降低滅菌條件則可能帶則可能帶來安全性隱患。來安全性隱患。 HOHONH2HCl,221 實例實例3：阿法骨化醇：阿法骨化醇 口服溶液劑口服溶液劑v 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，常設計為軟膠囊， 本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。 而現(xiàn)有關物質(zhì)檢查方法無法證明本品的而現(xiàn)有關物質(zhì)檢查方法無

15、法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。穩(wěn)定性。建議不批準。 222 藥物生物學性質(zhì)藥物生物學性質(zhì)吸收的速度和程度吸收的速度和程度 藥物的治療窗藥物的治療窗 消除速度消除速度 GIGI中不穩(wěn)定性中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等毒性或刺激性等223 吸收部位吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關注。如對于主要吸位，則需要特別關注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應有

16、的療效。了應有的療效。224 實例實例. . 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑腸溶制劑 早期開發(fā)乙酰螺旋霉素和麥迪霉素制劑早期開發(fā)乙酰螺旋霉素和麥迪霉素制劑時，基于時，基于1414元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對胃液不元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對胃液不穩(wěn)定的認識基礎上，開發(fā)為腸溶性制劑穩(wěn)定的認識基礎上，開發(fā)為腸溶性制劑; ; 進口制劑為普通胃溶型制劑進口制劑為普通胃溶型制劑; ; 臨床應用發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)制劑比進口制劑生物臨床應用發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)制劑比進口制劑生物利用度低約利用度低約2020。225 v腸溶制劑屬于遲釋制劑的一種腸溶制劑屬于遲釋制劑的一種。v與普通制劑相比，其藥物溶出、釋放以及吸與普通制劑相比，其藥物溶

17、出、釋放以及吸收窗的改變，均可導致藥物收窗的改變，均可導致藥物PK/PD特征發(fā)生特征發(fā)生改變。改變。v多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時間依賴型抗菌藥多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于時間依賴型抗菌藥物物,在組織和細胞內(nèi)濃度常較血藥濃度高。在組織和細胞內(nèi)濃度常較血藥濃度高。腸溶制劑由于其藥物釋放行為、吸收窗等的腸溶制劑由于其藥物釋放行為、吸收窗等的改變，可能導致其在組織分布等方面不同于改變，可能導致其在組織分布等方面不同于普通制劑，一定程度上降低了吸收普通制劑，一定程度上降低了吸收 。v后國產(chǎn)制劑后國產(chǎn)制劑普通胃溶型制劑，臨床療效有普通胃溶型制劑，臨床療效有明顯提高。明顯提高。226 局部用藥局部起效局部用藥局部起

18、效 常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機常用的透皮吸收促進劑可主要分為有機醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導致藥物進入體循環(huán)，造成吸收劑，可能導致藥物進入體循環(huán)，造成不必要的不良反應。不必要的不良反應。227 實例：實例：v 如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以

19、避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。用上的安全性隱患。 228 改變藥物的體內(nèi)行為改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收吸收、分布分布、代謝等代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。229 實例實例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較藥動參數(shù)藥動參數(shù)注射用粉針注射用粉針脂質(zhì)體注射液脂質(zhì)體注射液分布容積分布容積7001100

20、L/m2 2.682.98L/m2 消除速率消除速率 24-35L/h/ m2 0.041 L/h/ 一相消除半衰期一相消除半衰期 約約5分鐘分鐘約約5小時小時二相消除半衰期二相消除半衰期 2048h 4758h代謝比例代謝比例 代謝比例為代謝比例為4060代謝比例很低代謝比例很低230 （2）臨床治療的需要臨床治療的需要 結合臨床治療需求選擇劑型。結合臨床治療需求選擇劑型。全身起效全身起效/ /局部起效局部起效 急癥、重癥急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋速效、長效？（口崩，緩釋/ /控釋）控釋）治療、預防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口治療、預防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）服）長期用藥、

21、短期用藥、一次性用藥？長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低當降低 231 例如：用于出血、休克、中毒等急救治例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。藥。232 實

22、例實例1：酒石酸美托洛爾小針：酒石酸美托洛爾小針大輸液大輸液 酒石酸美托洛爾（酒石酸美托洛爾（5mg/5ml) 適應癥：適應癥： -室上性快速型心律失常；室上性快速型心律失常； -急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛；失常和胸痛； -誘導麻醉或麻醉期間治療心律失常。誘導麻醉或麻醉期間治療心律失常。 臨床上對以上適應癥（臨床上對以上適應癥（心血管急癥治心血管急癥治療療），均采用靜脈推注給藥，并需進行監(jiān)測。），均采用靜脈推注給藥，并需進行監(jiān)測。 因此，采用因此，采用靜脈滴注給藥的依據(jù)不足靜脈滴注給藥的依據(jù)不足。 233 實例實例2. 苯海拉明苯海拉明+

23、 +布洛芬布洛芬緩釋膠囊緩釋膠囊 v制備工藝制備工藝-布洛芬制成布洛芬制成緩釋緩釋小丸，鹽酸苯小丸，鹽酸苯海拉明制成海拉明制成普通普通小丸。小丸。v適應癥適應癥-因關節(jié)痛、肌肉痛、偏頭痛、頭因關節(jié)痛、肌肉痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛而影響睡眠者。痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛而影響睡眠者。 234 v FDA 2005年年12月月12日批準惠氏的日批準惠氏的Advil PM 布洛芬布洛芬200mg鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明25mg 上市。上市。v 適應癥適應癥-緩解偶爾伴有失眠的各種疼痛，緩解偶爾伴有失眠的各種疼痛，幫助入睡并延長睡眠。幫助入睡并延長睡眠。v Advil PM的兩個活性成分均為的

24、兩個活性成分均為速釋速釋。 235 v 該申報品種的適應癥為用于因疼痛影響睡該申報品種的適應癥為用于因疼痛影響睡眠者眠者, 對于各種疼痛影響睡眠的患者應對于各種疼痛影響睡眠的患者應快速快速止痛和入睡。止痛和入睡。v 而本品的布洛芬全部為而本品的布洛芬全部為緩釋緩釋成分，苯海成分，苯海拉明為速釋成分，拉明為速釋成分，止痛比普通制劑慢止痛比普通制劑慢，此，此劑型對于疼痛伴有入睡困難的患者不合適。劑型對于疼痛伴有入睡困難的患者不合適。 236 (3) 臨床用藥的安全性與順應性臨床用藥的安全性與順應性 藥品做為一種特殊的商品，其使藥品做為一種特殊的商品，其使用的用的安全性安全性是劑型選擇中需要關注的是

25、劑型選擇中需要關注的問題。問題。 237 用藥的用藥的順應性順應性一般特殊味覺的藥一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：如長期用藥不宜特殊途徑：如: :栓劑栓劑不包衣以白色為好不包衣以白色為好藥物的外觀藥物的外觀性價比性價比238 實例實例1: 利巴韋林利巴韋林 口腔崩解片口腔崩解片 v 06年年,國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品不國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)出通報，提醒特殊人群良反應監(jiān)測中心發(fā)出通報，提醒特殊人群慎用利巴韋林。慎用利巴韋林

26、。 哪些人要慎用利巴韋林哪些人要慎用利巴韋林 育齡期婦女、嚴重貧血患者、胰腺育齡期婦女、嚴重貧血患者、胰腺炎患者、心臟病患者、肝腎功能不全的患炎患者、心臟病患者、肝腎功能不全的患者、老年人者、老年人 利巴韋林產(chǎn)生哪些不良反應利巴韋林產(chǎn)生哪些不良反應 胎兒異常、腫瘤、溶血性貧血胎兒異常、腫瘤、溶血性貧血 239 v 世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數(shù)據(jù)庫）藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林的不良反應報告共中，有關利巴韋林的不良反應報告共8600余例，余例，涉及不良反應涉及不良反應26000余例次；余例次；v 不良反應表現(xiàn)為胎兒異常的有不良反應表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確例次

27、，明確為畸形的有為畸形的有45例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；v 不良反應表現(xiàn)為腫瘤的有不良反應表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；例次；v 不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。例次。 240 v 1988年至年至2006年年5月，國家藥品不良反應月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林的病例報告共的病例報告共1315例。例。v 主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應、過敏性反應等；吐等胃腸道反應、過敏性反應等；v 其中不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有其中不良

28、反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關病例報告。例；未收到致畸、致癌的相關病例報告。 241 v 2004年年11月月14日日, 藥審中心組織召開了藥審中心組織召開了“利利巴韋林專題討論會巴韋林專題討論會”。v 會議回顧、分析了利巴韋林在國內(nèi)不同臨床專會議回顧、分析了利巴韋林在國內(nèi)不同臨床專業(yè)使用的歷史和現(xiàn)實情況，會議對利巴韋林的安業(yè)使用的歷史和現(xiàn)實情況，會議對利巴韋林的安全性問題進行了深入的探討。會議研究并討論了全性問題進行了深入的探討。會議研究并討論了對利巴韋林產(chǎn)品的處理建議對利巴韋林產(chǎn)品的處理建議 。242 v 建議建議: 利巴韋林制劑利巴韋林制劑-限用于限用于危及生命、

29、無可危及生命、無可供選擇的治療或者可以選擇的治療無效的疾供選擇的治療或者可以選擇的治療無效的疾?。ㄈ绾粑篮习《舅碌膰乐刂夤苎住⒉。ㄈ绾粑篮习《舅碌膰乐刂夤苎住⒎窝祝?。肺炎）。 鑒于利巴韋林制劑的安全性特點，在評鑒于利巴韋林制劑的安全性特點，在評價目前申報的各種利巴韋林新劑型時在權衡價目前申報的各種利巴韋林新劑型時在權衡利弊的同時，還應重點關注利巴韋林的安全利弊的同時，還應重點關注利巴韋林的安全性問題。性問題。不主張申請人開發(fā)無依據(jù)的新劑型不主張申請人開發(fā)無依據(jù)的新劑型。 243 實例實例2:羅格列酮羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊依替膦酸羅格列酮膠囊v FDA發(fā)布雙磷酸鹽類制劑的發(fā)

30、布雙磷酸鹽類制劑的用藥警示信用藥警示信息息: v 2005年年FDA曾報告過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉引起的曾報告過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉引起的骨、關節(jié)、肌肉疼痛不良反應事例骨、關節(jié)、肌肉疼痛不良反應事例;v 2008年年1月月7日，日，F(xiàn)DA再次發(fā)布雙磷酸鹽類藥物的嚴重再次發(fā)布雙磷酸鹽類藥物的嚴重肌肉骨骼疼痛潛在風險警示信息。肌肉骨骼疼痛潛在風險警示信息。 v 雙磷酸鹽類藥物導致雙磷酸鹽類藥物導致嚴重肌肉骨骼疼痛嚴重肌肉骨骼疼痛的風險因素尚不明確，的風險因素尚不明確，F(xiàn)DA將繼續(xù)評價上將繼續(xù)評價上市后有關不良反應市后有關不良反應 。244 實例實例3：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔

31、崩解片口腔崩解片 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物，劑量較大，且解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物，劑量較大，且味苦。味苦。 工藝：濕法制粒工藝：濕法制粒-外加外加+內(nèi)加大量高效崩解劑內(nèi)加大量高效崩解劑-加大片重；加大片重； 為掩蓋苦味為掩蓋苦味-加入大量矯味劑加入大量矯味劑-加大片重。加大片重。增加生產(chǎn)的難度和成本。增加生產(chǎn)的難度和成本。 研制單位將普通片一個劑量的藥物分成研制單位將普通片一個劑量的藥物分成48片片服用，在口腔有限的唾液量情況下服用，在口腔有限的唾液量情況下, 增加了患者增加了患者用藥的用藥的不方便性不方便性。245 (4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性工業(yè)化生產(chǎn)的可行性 重點重點: 化學藥品注射劑化

32、學藥品注射劑滅菌工藝滅菌工藝的問題的問題246 滅菌安全相關的藥害事件滅菌安全相關的藥害事件 美國：美國：1971年年3月，月，7個州個州8家醫(yī)院家醫(yī)院發(fā)生了發(fā)生了405起敗血癥起敗血癥; 中國：中國：2006年年8月，月，“欣弗欣弗”事件，事件，涉及十幾個省，涉及十幾個省，160多起嚴重不良反應，多起嚴重不良反應，8人死亡人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查。檢查。247 注射劑具體劑型選擇原則注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型選

33、擇最優(yōu)劑型248 無菌保證水平的具體考慮無菌保證水平的具體考慮 （1 1）首先要考慮被選劑型可采用的滅）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用上首選劑型應能采用終端滅菌工藝終端滅菌工藝（F08F08），以保證），以保證SAL10SAL10-6-6。 大大, ,小容量注射劑小容量注射劑249 （2 2）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（終端滅菌工藝（F08F08）且臨床必需注）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝的劑型。的劑型。

34、 粉針劑或部分小容量注射劑粉針劑或部分小容量注射劑 250 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一一: 無菌保證水平不能降低無菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇劑型的選擇 -應以盡可能安全為原則，對同一主應以盡可能安全為原則，對同一主藥，應選擇無菌保證水平高的劑型。藥，應選擇無菌保證水平高的劑型。251 2. 輔料的篩選要優(yōu)化輔料的篩選要優(yōu)化 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性、在制劑中

35、具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。常重要的影響。252 重點考慮的因素重點考慮的因素: (1) 輔料來源的規(guī)范性輔料來源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性輔料使用的安全性253 (1) 輔料來源的規(guī)范性輔料來源的規(guī)范性 原則上制劑中所使用的輔料應為國家原則上制劑中所使用的輔料應為國家主管部門（主管部門（SFDASFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料。準生產(chǎn)或進口的藥用輔料。254 藥用輔料管理辦法藥用輔

36、料管理辦法（試行）（征求意見稿）（試行）（征求意見稿）2005.7.13255 藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定正在起草中正在起草中分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個則六個部分，共二十八條部分，共二十八條考慮到技術要求的動態(tài)更新，采用考慮到技術要求的動態(tài)更新，采用規(guī)定規(guī)定正文正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導原則而不是正文附件的形式發(fā)布原則而不是正文附件的形式發(fā)布規(guī)定規(guī)定中明確了相應的管理信息系統(tǒng)的地

37、位和中明確了相應的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子管理責任方，以電子CTD格式技術文件為推進格式技術文件為推進切入點切入點256 （2）輔料使用的）輔料使用的安全性安全性 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所對

38、于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑及用量下的安全性用途徑及用量下的安全性 。257 化學藥品技術標準化學藥品技術標準-國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008271號號v原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點重點-注射劑注射劑原料藥和原料藥和輔料輔料 原料藥：原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥是否為已批準上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達到注射用要求質(zhì)量是否能夠達到注射用要求 輔料：輔料： 是否有使用依據(jù)是否有使用依據(jù) 用量是否合理用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求質(zhì)量是否符合注射用要求258 注射劑：注射劑：v 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料由于注射劑直接靜脈給藥，

39、對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。的要求比口服制劑嚴格得多。v 在注射劑處方篩選中，考察主藥與在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關注輔料是否存在的相互作用，密切關注輔料可能造成的不良反應，即輔料可能造成的不良反應，即輔料本輔料本身的安全性身的安全性。v 所用的輔料必須符合注射要求。應所用的輔料必須符合注射要求。應結合具體藥物的適應癥，了解用法用結合具體藥物的適應癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮量、治療周期，充分考慮輔料的用量輔料的用量依據(jù)依據(jù)。259 注射劑注射劑選用輔料的基本原則選用輔料的基本原則 符合注射用要求符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種

40、在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少。類及用量應盡可能少。 盡可能采用注射劑常用輔料。盡可能采用注射劑常用輔料。 采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源及質(zhì)量控制的詳細資料及質(zhì)量控制的詳細資料 目前注射劑藥用輔料使用目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問題需要注意的問題 v 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮性考慮 v 目前在處方中常用目前在處方中常用: : - -羥丙基環(huán)糊精羥丙基環(huán)糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP） -吐溫吐溫-80-80 - -依地酸二鈉等依地酸二

41、鈉等 261 實例實例1:1:伊曲康唑注射液伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中某申請人擬增加處方中羥丙基羥丙基環(huán)糊精環(huán)糊精的用量的用量 -擬解決溶解性的問題擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基了羥丙基環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1 1：4040（每支中含主藥（每支中含主藥10mg/ml10mg/ml，羥丙基，羥丙基環(huán)糊精環(huán)糊精400mg400mg） -擬變更為擬變更為1 1：6060 羥丙基羥丙基環(huán)糊精的環(huán)糊精的質(zhì)量質(zhì)量及用量的及用量的安全性安全性? ?262 v靜脈注射靜脈注射的

42、安全性的安全性-v 溶血性：在溶血性：在0.02mol/L0.02mol/L濃度下靜脈注射即濃度下靜脈注射即會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L0.04mol/L時出現(xiàn)時出現(xiàn)明顯的溶血。明顯的溶血。 v 致畸和致癌性致畸和致癌性 ：羥丙基：羥丙基環(huán)糊精可能環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基下，羥丙基環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。v 但在為期但在為期2 2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變變 26

43、3 建議關注建議關注:v 若在處方中使用若在處方中使用大量的大量的羥丙基羥丙基環(huán)糊精環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基羥丙基環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結合形成配位化合物，致使藥物的子間弱鍵結合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。溶解性大為改變。 但對某些適應癥的藥物（如尼莫地平、但對某些適應癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進而影響治療效果。體內(nèi)

44、分布，進而影響治療效果。 應根據(jù)具體的品種、處方、適應癥、用應根據(jù)具體的品種、處方、適應癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。使用的安全性和有效性。264 實例實例2: 注射用注射用xxxxv輔料輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP） -達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結晶析出的目的達到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結晶析出的目的vPVPPVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVPPVP依

45、其分子量和粘度有多種規(guī)格。依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于該輔料早已收載于BPBP，USPUSP和和CPCP。 265 v 美國美國FDAFDA于于19781978年頒布通告，將用于靜脈年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有注射劑中使用或含有PVPPVP的產(chǎn)品全部召回。的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的理由是靜脈注射劑中的PVPPVP妨礙凝血過程，妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。安全的隱患。 266 v建議：建議： 在注射劑中慎用在注射劑中慎用PVPPVP； 在處方設計篩選中，應認真、全面的進在處方設計篩選中，

46、應認真、全面的進行文獻調(diào)研，盡量避免導致安全性問題的行文獻調(diào)研，盡量避免導致安全性問題的出現(xiàn)。出現(xiàn)。 267 實例實例3: 注射用嗎替麥考酚酯注射用嗎替麥考酚酯v原料藥原料藥-口服口服 雜質(zhì)含量高雜質(zhì)含量高(2.0%)v輔料輔料 : 聚山梨酯聚山梨酯80-吐溫吐溫80 -化工產(chǎn)品化工產(chǎn)品,未精制未精制 -質(zhì)量控制不符合要求質(zhì)量控制不符合要求 268 吐溫吐溫8080269 270 271 要求要求:v 注射用注射用吐溫吐溫8080的質(zhì)量標準的質(zhì)量標準, ,在在CP2005的基礎上的基礎上,建議參照建議參照BP2004和和EP4增加以下項目增加以下項目: 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、增加二氧六

47、環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查醇總量的檢查, 限度分別為限度分別為:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用。采用GC法法; 2) 增加含量測定增加含量測定:油酸含量限度建議為油酸含量限度建議為:不得少于不得少于60.0%, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制對所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項目可具體限度和項目可參考參考BP2004。采用。采用GC法法; 3) 對顏色進行控制對顏色進行控制:顏色過深可能與雜質(zhì)有關顏色過深可能與雜質(zhì)有關 (如不同脂如不同脂肪酸殘基混入肪酸殘基混入, 高分子量高聚物的產(chǎn)生高分子量高聚物的產(chǎn)生, 降解

48、產(chǎn)物等降解產(chǎn)物等) ;272 實例實例4. 鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液v 某申請人擬處方中增加申請人擬處方中增加依地酸二鈉依地酸二鈉, 解決解決顏色變深問題顏色變深問題v 發(fā)生質(zhì)量問題的原因發(fā)生質(zhì)量問題的原因: -是否金屬離子催化氧化反應是否金屬離子催化氧化反應? -金屬離子的來源金屬離子的來源?如何避免如何避免? -依地酸二鈉依地酸二鈉:加入的加入的必要性必要性,引入的引入的風險風險273 EDTAEDTA2Na2Nav 作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應，提高作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于

49、由于EDTA -2Na可與鈣離子結合成可溶的絡合物可與鈣離子結合成可溶的絡合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導致導致血鈣下降血鈣下降，因此，需密切關注和嚴格控制靜脈給藥，因此，需密切關注和嚴格控制靜脈給藥制劑中制劑中EDTA -2Na的用量。的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫輔料數(shù)據(jù)庫: 27個靜脈注射小針中個靜脈注射小針中EDTA -2Na的參考用量為的參考用量為0.005-0.2%， 2個靜脈注射小針中個靜脈注射小針中EDTA- 2Na （無水物）參考用量為（無水物）參考用量為0.01-0.5%， 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中個靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA

50、-2Na參考用量為參考用量為0.00368-1.0%。 274 v建議：建議：（1 1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。（2 2） 輸液中依地酸二鈉參考用量輸液中依地酸二鈉參考用量:0.01%,小小針中參考用量針中參考用量:0.01-0.48%; （3 3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地

51、酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分適應癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應的資料進行證明。的資料進行證明。 275 案例的啟示案例的啟示v輔料選擇的一般原則輔料選擇的一般原則: -符合藥用要求符合藥用要求 -不應與主藥發(fā)生不良相互作用不應與主藥發(fā)生不良相互作用 -根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料276 3.3.處方的研究考察要全面處方的研究考察要全面處方研究：處方研究：原料藥的特性原料藥的特性輔料的選擇輔料的選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量

52、的關鍵因素影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素處方篩選處方篩選初步確定處方初步確定處方277 仿制藥處方篩選的基本思路分析仿制藥處方篩選的基本思路分析v情況之一情況之一: 可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息可獲得被仿品詳細處方、工藝的信息 上市說明書、藥品專利、上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻等、文獻等 重點關注重點關注: -分析處方的合理性分析處方的合理性 ; -重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性 ; -生產(chǎn)設備、關鍵過程控制的一致性生產(chǎn)設備、關鍵過程控制的一致性 ; 278 實例實例1:硫辛酸注射液硫辛酸注射液v德國德國STADA Pharm GmbH進口進口,說明書中

53、輔料說明書中輔料:苯甲醇、苯甲醇、乙二胺、丙二醇乙二胺、丙二醇(60年代處方年代處方); 苯甲醇苯甲醇:局部麻醉作用局部麻醉作用,提高提高im, iv耐受性耐受性v80年代修改處方年代修改處方 -乙二胺乙二胺氨基丁三醇氨基丁三醇 -刪除苯甲醇刪除苯甲醇 -降低丙二醇用量降低丙二醇用量 新處方制劑提高了局部耐受性新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進工藝改進:控制注射用水中氧含量控制注射用水中氧含量,充氮氣充氮氣 國內(nèi)仿制產(chǎn)品國內(nèi)仿制產(chǎn)品-仍采用仍采用60年代已被淘汰的處方年代已被淘汰的處方279 實例實例2: 某薄膜衣片某薄膜衣片 本地化生產(chǎn)本地化生產(chǎn) 處方工藝處方工藝:微晶纖維素、乳糖、羧甲基

54、淀粉鈉等微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等,同同國外公司國外公司; 濕法制粒工藝濕法制粒工藝, 同國外公司同國外公司;主要問題主要問題: 原輔料由國內(nèi)提供原輔料由國內(nèi)提供, 質(zhì)量不同質(zhì)量不同. 經(jīng)經(jīng)40/RH75%/RH75%加速加速6 6個月個月, ,三批樣品有關物質(zhì)增加三批樣品有關物質(zhì)增加幅度高于幅度高于國外產(chǎn)品國外產(chǎn)品.280 v實例實例3. 某薄膜衣片某薄膜衣片 本地化生產(chǎn)本地化生產(chǎn) 處方工藝與國外產(chǎn)品一致處方工藝與國外產(chǎn)品一致 包衣設備與國外產(chǎn)品不一致包衣設備與國外產(chǎn)品不一致 本地化本地化- 普通普通“荸薺荸薺”型包衣機型包衣機 國外國外-高效高效包衣機包衣機 主要問題主要問題: 干燥

55、效果差而影響片劑水分含干燥效果差而影響片劑水分含量量,導致加速試驗中雜質(zhì)增加快導致加速試驗中雜質(zhì)增加快.281 v情況之二情況之二: 可獲得被仿品輔料的種類可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知但用量未知 -重點了解重點了解,考察有關輔料各種給藥途徑下合考察有關輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)理用藥的范圍及依據(jù) -詳細的處方研究，選擇詳細的處方研究，選擇關鍵考察項目關鍵考察項目進行篩進行篩選和優(yōu)化選和優(yōu)化 282 如如：固體口服制劑：固體口服制劑處方處方研究過程中研究過程中關注關注溶出度溶出度的比較研究：的比較研究： 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pHpH值的溶出介質(zhì)中溶

56、值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近制藥比較接近283 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pHpH值的溶出介質(zhì)中值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進一步的研究在研產(chǎn)品需要進一步的研究284 v情況之三情況之三: 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的面臨較大的風險風險 認識風險的來源認識風險的來源- 原輔料來源不同原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同處方組

57、成不同 制備工藝不同制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同產(chǎn)品質(zhì)量不同285 v控制控制風險的手段風險的手段 -對對原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制 -按照按照指導原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究指導原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和和驗證驗證 -與對比被仿制產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品與對比被仿制產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同等同” -與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品

58、在臨床上的上的 “等效等效” 286 處方設計處方設計 在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)劑型的特點及臨床應用的需要，結合工作的據(jù)劑型的特點及臨床應用的需要，結合工作的實踐經(jīng)驗，先設計幾種基本合理的處方，以制實踐經(jīng)驗，先設計幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評價指標，進行考察。劑的基本性能為評價指標，進行考察。 確定初步處方確定初步處方 明確影響制劑性能的關鍵因素明確影響制劑性能的關鍵因素287 處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設計的基礎上，針處方篩選和優(yōu)化是在處方設計的基礎上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關鍵因素，對前期

59、工作確定的影響制劑性能的關鍵因素，采用各種實驗設計（例如比較法，正交設計、采用各種實驗設計（例如比較法，正交設計、均勻設計等），做進一步優(yōu)化。均勻設計等），做進一步優(yōu)化。 考察評價指標包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定考察評價指標包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。配伍試驗），以及適當?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。288 v 常見問題之一常見問題之一. 處方設計未考慮藥物處方設計未考慮藥物/輔料性質(zhì)輔料性質(zhì), 處方設計不合理處方設計不合理 實例實例1. 二巰丁二酸膠囊二巰丁二酸膠囊 289 v 實例實例2. 鹽

60、酸小檗堿制劑鹽酸小檗堿制劑 290 v常見問題之二常見問題之二. 處方篩選優(yōu)化缺乏關鍵處方篩選優(yōu)化缺乏關鍵考察項目，結果不可靠考察項目，結果不可靠 實例實例1: 克霉唑陰道片克霉唑陰道片 291 v 實例實例2. 雙氯芬酸鈉凝膠雙氯芬酸鈉凝膠 292 v 實例實例3 . 多潘立酮混懸液多潘立酮混懸液 293 v常見問題之三常見問題之三. 處方設計時沒有充分處方設計時沒有充分考慮劑型的基本特性考慮劑型的基本特性 實例實例1. 伏格列波糖口崩片伏格列波糖口崩片 294 案例的啟示案例的啟示v 認真進行制劑處方組成的考察和研究認真進行制劑處方組成的考察和研究v 處方設計應明確考察目的處方設計應明確考