三氟柳開發(fā)的可行性報(bào)告

1、三氟柳開發(fā)的可行性報(bào)一.品種根本情況1藥品名稱：通用名：三氟柳英文名：Triflusal漢語拼音：Sa nfuliu2.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量：本品的主要成份為三氟柳，其化學(xué)名稱為：2-乙酰氧基-4-三氟甲基苯甲酸。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C10H7F3O4分子量：3.藥品的藥理類型及作用機(jī)制：藥理類型：抗血小板凝聚劑。作用機(jī)制：三氟柳通過不可逆性抑制血小板環(huán)氧合酶而減少血栓的生物合成，因?yàn)榍傲邢侪h(huán)素的生物合成對血管環(huán)氧合酶的作用與治療劑量無關(guān)。另一 方面，三氟柳的主要代謝物 3-羥基4三氟苯甲酸(HTB)是血小板環(huán)氧合酶的可 逆抑制劑，其消除半衰期很長(大約34小時(shí))，有利于三氟柳的抗

2、血小板活性。三氟柳和HTB都能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板 CAMP含量。體外和體 內(nèi)試驗(yàn)顯示三氟柳能刺激人嗜中性白細(xì)胞 NO的產(chǎn)生，有利于抗血小板效應(yīng)。三 氟柳對健康志愿者和患者都有抑制血小板聚集的作用。在富含血小板的人血漿 的離體試驗(yàn)中， 健康志愿者單次給予三氟柳 600mg ， 24小時(shí)后能抑制 65花生 四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集。反復(fù)給予三氟柳每天600mg連續(xù)7天對花生四烯 酸、ADP二磷酸腺苷、腎上腺素和膠原蛋白介導(dǎo)的血小板聚集的抑制率可達(dá) 50-75%。4臨床適應(yīng)癥及用法用量： 適應(yīng)癥：用于預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、暫時(shí)性缺血性發(fā)作或 中風(fēng)的血栓形成；減少冠狀動(dòng)脈旁路

3、移植術(shù)后的血栓形成。用法用量：口服。成人：建議劑量為600mg慶，一天一次或分次服用；900mg慶，分次服用。 建議最好飯時(shí)服用。兒童： 18 歲以下的兒童使用本品的平安性和有效性尚未確立。 肝腎功能不全者：關(guān)于肝腎功能不全者用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)少，因此，此類病 人開始用藥時(shí)要特別小心。嚴(yán)重腎功能不全者常規(guī)血液透析前后三氟柳的主要 代謝物HTB的血漿濃度無顯著變化，因此需調(diào)整劑量。5注冊分類及其依據(jù)： 根據(jù)?藥品注冊管理方法?的有關(guān)規(guī)定，我公司申報(bào)的三氟柳屬化學(xué)藥品 注冊第類。二立題目的與依據(jù)心肌堵塞和腦血栓等血栓性疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率在各種疾病中均居前列。冠狀動(dòng)脈或腦血管動(dòng)脈狹窄及血栓形成

4、，是在動(dòng)脈粥樣硬化的根底 上，血管反復(fù)損傷所致。血管損傷時(shí)，血小板粘附于暴露的內(nèi)皮下組織，粘附 的血小板釋放其顆粒中的內(nèi)容物二磷酸腺苷ADP及經(jīng)膜磷脂代謝形成的血栓素ATXA二者激活循環(huán)中的血小板，在纖維蛋白原的參與下，血小板聚集成 團(tuán)形成血小板血栓。血管損傷亦激活凝血系統(tǒng)，生成的凝血酶促使血小板進(jìn)一 步聚集，亦導(dǎo)致纖維蛋白的形成，經(jīng)交聯(lián)使動(dòng)脈血栓穩(wěn)固?？寡“逅幙梢种?血小板的粘附、聚集和釋放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中 具有重要地位。阿司匹林是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的血小板抑制劑，但是在應(yīng)用過程中出 現(xiàn)的消化道潰瘍、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使減少劑量 也不能

5、完全防止上述副作用的發(fā)生，有文獻(xiàn)報(bào)道每天服用阿司匹林10m仍可顯著增加內(nèi)鏡下胃腸道出血的發(fā)生。阿司匹林的優(yōu)點(diǎn)在于不可逆地抑制血小板環(huán) 氧化酶，從而長期抑制血小板功能和血小板依賴 TX的形成。其缺點(diǎn)是在一定濃 度，不加選擇地抑制了環(huán)氧化酶的所有形式，使得晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi) 的PG2的生成減少。由于阿司匹林在抑制形成的同時(shí)并不影響血小板的分泌和黏 附，因此它既不延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，也不抑制血管平滑肌細(xì)胞的分裂。阿司 匹林對于AD等其他刺激產(chǎn)生的血小板激活，也沒有明顯的抑制作用。三氟柳屬抗血小板凝聚劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病及并發(fā)癥上比乙 酰水楊酸阿司匹林具有更特殊的效果。與阿司匹林相比，

6、可同時(shí)拮抗環(huán)氧 合酶和 c-AMP 磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時(shí)對前 列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險(xiǎn)性也很小。研究說明 , 三氟柳與阿司匹 林在預(yù)防周圍動(dòng)脈硬化閉塞性疾病PAOD患者嚴(yán)重心血管事件方面無差異，但 其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組由于影響血小板聚集的因素很多，因此尋找療效強(qiáng)、對多種誘導(dǎo)劑均有抑 制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當(dāng)今的研究方向。因此，抗血小板藥物的 研發(fā)具有廣闊的前景。綜上所述，我公司決定立項(xiàng)研究三氟柳及其制劑。三. 制劑研究合理性與臨床使用必需性三氟柳是由西班牙 Uriach 公司研制開發(fā)的一種新型抗血栓藥，目前已在西 班牙

7、等十多個(gè)國家上市，劑型以片劑和膠囊為主。雖然阿司匹林是臨床治療急性缺血綜合癥的一種標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物，但其 出血性并發(fā)癥，尤其是腦血管出血，仍然是醫(yī)生們的顧慮。研究結(jié)果說明三氟 柳用于急性心肌堵塞AMD后達(dá)35天，腦血管出血的發(fā)生明顯減少，總出血 各部位的的減少雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，但具臨床意義。因此，三氟柳是 一種供 AMI 急性期選用的極好藥物，尤其是有出血高危或不能耐受阿司匹林或 過敏的病人。發(fā)表于美國心臟病協(xié)會(huì)第 26 屆國際中風(fēng)大會(huì)上的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研 究結(jié)果顯示，三氟柳在預(yù)防復(fù)發(fā)型缺血性中風(fēng)方面與阿司匹林同樣有效，而且， 出血性并發(fā)癥少。第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究方案，叫做TACIP,比擬時(shí)所

8、用的藥物劑量與前者相同。 這項(xiàng)研究是在西班牙和葡萄牙的 43個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的。研究人員收集了曾患 TIA 或非致殘性中風(fēng)的 2108 名患者的資料，并對這些患者進(jìn)行了 31 個(gè)月的跟蹤。 發(fā)現(xiàn)阿司匹林組有 %的人發(fā)生腦缺血性堵塞，三氟柳組是 8%，結(jié)果根本相同，非 致命性心梗的比率也相似， 阿司匹林組為 %，三氟柳組為 %。 然而在副作用方面， 在給用阿司匹林患者中，發(fā)生嚴(yán)重出血者為 %，而三氟柳組為 %。阿司匹林組，非嚴(yán)重出血者為 6%，而三氟柳組為 %。將嚴(yán)重和非嚴(yán)重出血者加在一起，阿斯匹 林組有 %，而三氟柳組有 %，到達(dá)了統(tǒng)計(jì)意義。兩項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人 Ferro 博士和 Culebras

9、 博士的共同結(jié)論是， 對預(yù)防中風(fēng)的 復(fù)發(fā)，三氟柳比阿司匹林更平安。他們也都相信三氟柳對預(yù)防初次中風(fēng)也會(huì)有 效。四國內(nèi)有關(guān)該產(chǎn)品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料1. 該產(chǎn)品國內(nèi)外研發(fā)情況三氟柳為西班牙 Navas Remirez GrupoUriach 公司開發(fā)上市的抗血栓藥。由 西班牙、墨西哥、意大利、葡萄牙、希臘、阿根廷等十多個(gè)國家上市。三氟柳 在臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)防中風(fēng)和心肌堵塞，是一種療效確切，平安可靠的藥物。 已成為西班牙 Uriach 公司在世界 25 個(gè)國家銷售較好的產(chǎn)品之一。 國外劑型以片 劑、膠囊為主。該藥 1999 年列入英國藥典， BP2002 年版仍有收載。該藥國外 已于

10、七十年代生產(chǎn)上市，臨床應(yīng)用已有近三十年的歷史。國內(nèi)目前有 3 家企業(yè)申報(bào)該品種，有片劑和膠囊兩種劑型，三氟柳的專利 申請始于 1962 年，與其相關(guān)的專利均已超出保護(hù)期，不存在專利侵權(quán)問題。 2. 該產(chǎn)品的市場需求及預(yù)測近年來，以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓賽性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢， 嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的 黏附、聚集釋放反響導(dǎo)致了血栓的形成。因此，抗血小板藥物的研發(fā)一直是醫(yī) 學(xué)界研究的熱點(diǎn)。新開發(fā)的抗血小板凝聚劑三氟柳其抗血栓形成作用是通過干擾血小板凝聚 的多種途徑實(shí)現(xiàn)的。與阿司匹林比擬，相同點(diǎn)為二者作用機(jī)制皆為不可逆的抑制環(huán)氧化酶，阻斷血栓烷

11、的形成。不同點(diǎn)為三氟柳抑制內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的作 用極微，不影響前列腺素的合成。另外，三氟柳和其代謝產(chǎn)物 3-羥基-4- 三氟 苯甲酸， HTB 可抑制磷酸二酯酶，增加血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán) AMP 的濃度， 增加血小板的抗凝聚效應(yīng)。該藥應(yīng)用于人體不增加出血時(shí)間。臨床試驗(yàn)證實(shí)即 或在溶栓治療同時(shí)使用，也不增加心腦血管出血的發(fā)生率。已證實(shí)三氟柳對不 穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈成型術(shù)和短路手術(shù)、心肌梗死急性期、周圍血管疾病 和血栓栓塞疾病的有效性和阿司匹林相同，但出血合并癥很少。該藥用于腦血 管病二級預(yù)防的的臨床研究，特別是 2004 年南美 TAPIRSS 的研究證實(shí)對 TIA 和小中風(fēng)的二級預(yù)防優(yōu)于阿

12、司匹林，特別是無出血合并癥三氟柳600mg/d;阿司匹林300mg/d。三氟柳不僅能用于治療還能用于預(yù)防，將會(huì)具有廣闊的市場 前景。我國腦血栓中風(fēng)的發(fā)病人群多達(dá) 700萬，其中 100萬人死亡，大局部幸存 者留有后遺癥，需長期住院或家庭照顧，按 20%人就診率，人均用藥費(fèi)用 5000 元/ 年計(jì)算，理論市場容量約為 70 億元。抗血栓藥物市場規(guī)模 20 01年以來一直穩(wěn)步增長， 尤其是 2002 年和 2004 年， 2002年的市場增長率為 %，到了 2004年抗血栓藥物市場增長率到達(dá) %，銷售額達(dá) 到了億元的市場規(guī)模。 2005年銷售規(guī)模為億元，同比增長了 %，由于血栓類疾病 的發(fā)病率會(huì)隨著生活水平的提高而上升，因此這種增長勢頭將會(huì)保持相當(dāng)長的 一段時(shí)間。目前國內(nèi)使用抗血栓藥物總金額在 14 億-15 億人民幣之間，年增長率在 15%-20%左右，治療血栓性疾病的三大類藥物抗血小板類藥物、抗凝血藥物和溶 血栓藥處于三分天下的態(tài)勢。