化藥審評(píng)案例匯總

1、2009年-化藥審評(píng)案例精品資料品名/受理號(hào)討論的主要問(wèn)題及結(jié)論阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XXXXX ）本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙 酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷。本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm ,選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳 法，50rpm , 0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法 分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。本

2、品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期放置12個(gè)月，崩解時(shí)間由36min延長(zhǎng)為16 28min ,由于未進(jìn)行溶出度考察，無(wú) 法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。綜上，建議不批準(zhǔn)。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX ）本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05檢測(cè)限為0.002 vg （相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%）,無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化 醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性 是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法 證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。氨曲南及注射用氨曲南主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。會(huì)議討論：（1）

3、基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)單環(huán)類0-內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng) 一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各國(guó)藥典收載的氨曲南 及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì) 產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進(jìn) 行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過(guò)處理，但應(yīng)知會(huì)申請(qǐng)人注意 研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應(yīng)采用適當(dāng)方法對(duì)聚合物進(jìn)行 控制。（2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺 基氨曲南以及氨曲南 E異構(gòu)體，應(yīng)根據(jù)各品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出

4、情況來(lái)判斷方法的可行性。具體品種分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g ,加水溶解并稀釋至1000ml ,用1M磷酸溶?調(diào)節(jié)pH值為3.0垃1）甲醇=75: 25,檢測(cè)波 長(zhǎng)254nm ,與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì) 1.5%、總雜質(zhì)3.0%,嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0% o另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要 求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的 各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。2）氨曲

5、南 CYHS07XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g ,加水溶解并稀釋至1000ml ,用1M磷酸溶?調(diào)節(jié)pH值為3.0垃1）甲醇=77: 23 ,檢測(cè)波 長(zhǎng)261nm ,與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做 調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加 7nm。限度為單個(gè)雜質(zhì)1.0%、總雜質(zhì)3.0%,嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì) 2.0%、總雜質(zhì)5.0% o另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的 分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供261nm和254nm

6、檢測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。3）氨曲南 CYHS07XXXXX色譜條件：0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用 10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0垃1）甲醇=75 : 25 ,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ,與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物 質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜 質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)4.0%,嚴(yán)于已上市同品種單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0% o另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和 脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討

7、論認(rèn)為方法可行。4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g ,加水溶解并稀釋至1000ml ,用1M磷酸溶?調(diào)節(jié)pH值為3.0垃1）甲醇=80: 20,檢測(cè)波 長(zhǎng)254nm ,該色譜條件系參考已上市同品種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%,也與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但 根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（1.7g硫酸氫四丁基鏤溶于 300m

8、l水中，以0.5M磷酸氫二 鈉調(diào)pH至3.0,加水至1000ml ）甲醇=65: 35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ;與JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%,與已上市同品種限度相同。另對(duì)E異構(gòu)體進(jìn)行了研究，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，對(duì)照品法，限度1.5% o未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要 點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（0.005M辛烷磺酸鈉和0.02M磷酸二氫鉀，并以磷

9、酸調(diào)節(jié) pH值至2.6）甲醇=80: 20為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng) 206nm ,與已上市同品 種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0% ,與已上市同品種限度相同。未針對(duì) E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行 研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保留時(shí)間偏長(zhǎng)（大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。奧利司他(CXHL05XXXXX )主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果（加速實(shí)驗(yàn)）與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。討論情況：經(jīng)查證，有研究顯示奧利司他在密閉條件

10、下經(jīng)40 C/RH75 %加速試驗(yàn)6個(gè)月，雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加；而在敞口放置條件下，經(jīng)40 C/RH75 %加速試驗(yàn)雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解 產(chǎn)物是脫竣反應(yīng)生成的烯煌和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗(yàn)系在密閉 條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。建議批準(zhǔn)。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX ）主要問(wèn)題：（1）魔芋膠是否可用于藥品；（2）處方的合理性。會(huì)議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋 粉）也可用于口服制劑中，本品處方基本可行。對(duì)比本品與普通片劑的溶出 度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議 藥學(xué)部分通

11、過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。丙泊酚(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：采用化工粗品重結(jié)晶精制一步工藝。會(huì)議討論：（1）丙泊酚為2, 6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工 藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者 異丙醇發(fā)生傅克煌基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝 較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái) 源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥， 且未提供充分、詳細(xì)的粗品或

12、游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的”品種不 予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過(guò)程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX ）本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm ,流動(dòng)相為乙睛-水 （20:80 ）,與目前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯檢查所用的流動(dòng)相甲醇水（25: 75）不同，同時(shí)未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否 能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、2 -單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行

13、相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。對(duì)乙酰氨基酚口服溶液(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間 過(guò)長(zhǎng)(180min )。討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，色譜條件與 BP2007版收載的對(duì)乙酰氨基酚原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件基本一致，BP方法檢測(cè)原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫 35 C,檢測(cè)時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的 12倍(近1個(gè)小時(shí))；而本品柱溫為室溫，可能導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)。申報(bào) 資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì) BP收載的已知雜質(zhì)(對(duì)氨基酚等)的檢測(cè)限等 進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。因此，建議本品有關(guān) 物質(zhì)檢查方法可以參照 B

14、P2007版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測(cè)時(shí)間。會(huì)議建議通過(guò)，方法需繼續(xù)完善。多西他賽注射液(CYHS06XXXXX )本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與同品種經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的色譜條件不一致；同 時(shí)，本品長(zhǎng)期留樣在 25 c進(jìn)行，且試驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，而 多數(shù)同品種試驗(yàn)結(jié)果均顯示本品對(duì)熱不穩(wěn)定，長(zhǎng)期留樣在2-8C進(jìn)行。因此需特別關(guān)注方法學(xué)研究結(jié)果是否可以證明方法的可行性。申報(bào)資料顯示，本品高溫(60 C)條件下放置10天，含量下降13%,而有關(guān)物質(zhì)由0.8%增至5.5% (增加4.7%);光照(4500Lx)條件下10 天，含量由101.1%降至97.15% (下降4% ),有關(guān)物質(zhì)由0.8%

15、增至2.1%(增加1.3%),說(shuō)明現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法可能無(wú)法檢出本品存在的降解產(chǎn) 物(尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物)，現(xiàn)試驗(yàn)資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法 的可行性。建議不批準(zhǔn)。法莫替丁膠囊(CYHS07XXXXX )本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物(約1.2g)加 0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml,膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無(wú)法溶解，研究資料也無(wú)法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定 性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)

16、期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。法莫替丁口腔崩解片(CXHL06XXXXX )本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善， 而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著差異，溶出行為較普通片并 未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。建議不予批準(zhǔn)。輔酶Q10(CYHS05XXXXX )工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò) 程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì) 控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起 始原料的工藝過(guò)程。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為該項(xiàng)不屬于嚴(yán)重缺

17、陷。但輔酶Q10 (2Z)異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究 中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。建議不批準(zhǔn)。輔酶Q10(CYHS07XXXXX )本品合成工藝研究中發(fā)酵過(guò)程沒(méi)有任何工藝研究和可靠的過(guò)程控制，也沒(méi)有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，輔酶Q10(2Z)異構(gòu)體是本品中可能存在的雜質(zhì)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。經(jīng)會(huì)議討論，建議不批準(zhǔn)。復(fù)方甘草酸甘分散片(CXHL06XXXXX );復(fù)方甘草甜素分散片(CXHL06XXXXX )本品是由甘草酸單鏤鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨 酸均

18、為水溶性藥物，甘草酸單鏤鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。建議 不批準(zhǔn)。葛根素注射液(Y04XXXXX )主要問(wèn)題：穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一 批樣品圖譜。會(huì)議討論：鑒于上述問(wèn)題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問(wèn) 題突出，建議不予批準(zhǔn)。枸檬酸莫沙必利口腔崩解片 (CXHL05XXXXX)本品設(shè)計(jì)為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目 進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，本品有關(guān)物質(zhì)檢 查采用HPLC法（檢測(cè)波長(zhǎng)274nm ）,方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱

19、（100C, 2h）、氧化（10mg主藥+0.1%雙氧水5ml ,水浴 15min ）破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒(méi)有變化，制劑破壞試驗(yàn)得 到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物 與主藥的分離情況?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。琥珀酸亞鐵(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證資料是否充分。討論情況：琥珀酸亞鐵在常用溶劑中基本不溶解，申報(bào)單位曾嘗試核磁氫譜和碳譜測(cè)定，但鐵為順磁性物質(zhì)，無(wú)法檢測(cè)兩項(xiàng)。本品已經(jīng)參照BP1993報(bào)道的方法得到游離琥珀酸，其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時(shí)對(duì)二價(jià)鐵與三價(jià)鐵的含量

20、進(jìn)行了測(cè)定。而且，本品合成的反應(yīng) 機(jī)理簡(jiǎn)單，不會(huì)引起結(jié)構(gòu)變化。會(huì)議討論，建議批準(zhǔn)。甲磺酸二氫麥角堿注射液（CYHS05XXXXX ）主要問(wèn)題：1、處方無(wú)篩選過(guò)程。2、制備工藝研究不充分。會(huì)議討論：本品處方簡(jiǎn)單，并和同時(shí)審評(píng)的其他申報(bào)單位處方基本相同（例如CYHS05XXXXX ）,均用水作為溶劑，僅使用的pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時(shí)工藝中均充氮保護(hù)，故上述問(wèn)題不影響對(duì)本品的評(píng)價(jià)，建議本品藥 學(xué)部分通過(guò)。甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（CYHS06XXXXX ）本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái) 保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn) 證資料也不完全

21、，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚， 制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌 生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證。經(jīng)會(huì) 議討論認(rèn)為，本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生 產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn) 的要求，建議不予批準(zhǔn)。甲磺酸妥舒沙星分散片（CXHS07XXXXX ）主要問(wèn)題：1）提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒(méi)有濃度計(jì)算的結(jié)果，無(wú) 法與報(bào)告中的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；2）對(duì)照藥為普通片，測(cè)試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報(bào)告中沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)，報(bào)告未對(duì)Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；

22、3）方差分析結(jié)果表明試驗(yàn)周期有極顯著差異。會(huì)議討論：1）目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計(jì)算結(jié)果；2）對(duì)普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果是可以接受的，但Tmax的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需要申報(bào)單位補(bǔ)充，可選擇非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式；3）方差分析結(jié)果提示了差異來(lái)源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果?；谶^(guò)渡期品種生物等 效性審評(píng)中同類問(wèn)題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過(guò)。甲硝唾氯已定洗劑（CYHS06XXXXX ）本品實(shí)際為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查。根據(jù)藥典對(duì)此類制劑的要求， 本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查

23、，不符合藥 典規(guī)定。建議不批準(zhǔn)。甲硝唾注射液（CYHS05XXXXX ）主要問(wèn)題：穩(wěn)定性研究中未對(duì)本品主要降解產(chǎn)物2-甲基-5硝基咪座進(jìn)行考察。討論情況：本品穩(wěn)定性研究中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與2-甲基-5硝基咪座檢查方法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì) 無(wú)檢出，同時(shí)省所檢驗(yàn)報(bào)告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗(yàn)也未檢出2-甲基-5硝基咪座，總體上分析本品申報(bào)資料基本符合國(guó)食藥監(jiān)注2008271號(hào)文所附化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，建議藥學(xué)部分通過(guò)?？鄥A氯化鈉注射液（CYHS05XXXXX ）苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS-10001-（HD 0047） 2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用

24、HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛磷酸水溶液（pH2.0）無(wú)水乙醇（80： 10： 8）,檢測(cè)波長(zhǎng) 220nm ,進(jìn)樣0.5mg/ml （20ul）,雜質(zhì)總量 2.0% o本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流 動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90%,而未見(jiàn)明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。拉米夫定(CYHS07XXXXX )主要問(wèn)題：1、重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供貨證明文 件；2、中間體的控制過(guò)低。討論情況：拉米夫定系療效肯定、臨床急需的抗病毒品種，經(jīng)查國(guó)家局網(wǎng) 站，目前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)

25、，遠(yuǎn)不能滿足制劑需求；考 慮到本品有較完善的終點(diǎn)控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議 非書(shū)面補(bǔ)充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。賴氨肌醇維B12 口服溶液(CYHS07XXXXX )本品質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對(duì)主要成分肌醇的含量進(jìn)行測(cè)定，同時(shí) 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究。會(huì)議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn) 定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定 性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。建議不予批準(zhǔn)。羅紅霉素片(CYHS06XXXXX )本品生物等效性試驗(yàn)提供的圖譜與臨床研究報(bào)告時(shí)間不一致，報(bào)告時(shí)間為2

26、006年4月試驗(yàn)結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測(cè)定時(shí)間為2006年7月。會(huì)議討論認(rèn)為，生物等效性研究目前對(duì)于試驗(yàn)的起止日期尚無(wú)明確的定義，可能會(huì)出現(xiàn)多種解釋，鑒于本品生物等效性研究中無(wú)科學(xué)性方面的問(wèn)題，僅憑此點(diǎn)尚難以對(duì)本試驗(yàn)予以否定，因此建議本品生物等效性部分通過(guò)。尼美舒利顆粒(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：本品處方篩選過(guò)于簡(jiǎn)單，僅考察了SDS用量對(duì)溶出度的影響，未考察處方對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)的影響。討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加入SDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的pH與上市制劑一致也是可行的。同時(shí)，采用EP標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試

27、驗(yàn)結(jié)果顯 示本品穩(wěn)定。因此，盡管處方篩選不夠全面，但后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果提示本品質(zhì)量 穩(wěn)定。建議批準(zhǔn)。尼扎替丁分散片(CXHL06XXXXX )尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，本品設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)不是很充分。且目前申報(bào)資料也未見(jiàn)體外溶出試驗(yàn)結(jié)果證明本品設(shè)計(jì)為分散 片后溶出顯著加快。此外，本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可 行性。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時(shí)間約18min ,而本品輔料在3.4min、 30.2min、 38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充 分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降 解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾

28、本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性。建議不批準(zhǔn)。泮托拉唾鈉腸溶膠囊(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：1.試驗(yàn)制劑的腸溶特征較參比制劑有差異，血藥濃度個(gè)體差異 較大。2.未對(duì)Tmax作非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，審評(píng)時(shí)計(jì)算 Tmax非參數(shù)檢驗(yàn) P=0.00274 ,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。會(huì)議討論：鑒于生物等效性研究 Tmax與取血點(diǎn)的設(shè)置密切相關(guān)，且以實(shí) 測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)差異較大，雖然是等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，但并未作為審評(píng)中 的否定項(xiàng)，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機(jī)制上存在差異，因此可能 會(huì)造成Tmax的差異。因此，建議批準(zhǔn)。同時(shí)，建議以非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式要 求完善以下內(nèi)容：補(bǔ)充 Tmax的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的

29、原因以及對(duì)臨床 療效及安全性的影響。氫漠酸高烏甲素注射液(CYHS06XXXXX )補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品 進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下：自制樣品的單個(gè)雜質(zhì)：2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.4-7.5% ;本品原料單個(gè)雜質(zhì)：2.8%,總雜質(zhì)：6.9%;上市樣品1的單個(gè)雜質(zhì)：3.7-3.9%，總雜質(zhì)：9.6-10.0% ;上市樣品2的單個(gè)雜質(zhì)：7.0-7.0%，總雜質(zhì)：10.5-10.8% ;本品穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)基本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%.本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)6.25% ,未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。會(huì)議討

30、論認(rèn)為，本品原料藥氫漠酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取 的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定僅供學(xué)習(xí)與交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除 謝謝5精品資料性研究并論證其安全性，建議不予批準(zhǔn)。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（CYHS06XXXXX ）本品申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期（打印方式）為2006年8月25日，專家簽名日期（打印方式）為 2006年8月25日。生物等效性 試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的2X2交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。提供的20%圖譜包括受試者C0 C24、受試者E0 E24、受試者 H0 H24和

31、受試者 M0 M24 , HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗(yàn)時(shí)間為2008年8月24日早11 : 00 ,考慮到血樣采集時(shí)間為 24小時(shí)和考慮到受試者 A和B的檢測(cè)應(yīng)比這一時(shí)間更 早，可以判定本品生物等效性試驗(yàn)時(shí)間早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。如果上述 圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。替硝唾注射液 （CYHS06XXXXX ）本品實(shí)際為替硝座氯化鈉注射液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之 一，而本品質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究，也未對(duì)滲透壓進(jìn)行考 察，研究?jī)?nèi)容不全面。建議不批準(zhǔn)。西羅莫司分散片（CXHL0

32、7XXXXX ）主要問(wèn)題：本品申報(bào)資料顯示中試放大樣品每個(gè)規(guī)格僅一批，且批量?jī)H有 2500 片。會(huì)議討論：本品為報(bào)臨床的 5類藥，且為普通制劑，規(guī)模問(wèn)題可在申報(bào) 生產(chǎn)時(shí)關(guān)注。建議以下問(wèn)題留在臨床批件中：1、藥品注冊(cè)管理辦法第四十七條規(guī)定：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng) 采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用 優(yōu)勢(shì)。因此請(qǐng)慎重考慮本品劑型選擇的合理性，如擬對(duì)本品繼續(xù)研究，申報(bào) 生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┏浞謹(jǐn)?shù)據(jù)以說(shuō)明本品優(yōu)勢(shì)。2、請(qǐng)針對(duì)省藥檢所復(fù)核意見(jiàn)，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)。同時(shí)，請(qǐng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行深入研

33、究，注意考察所用檢查方法是 否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物secorapamycin 等已知雜質(zhì)。3、請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。西羅莫司片(CXHS07XXXXX )主要問(wèn)題：本品生物等效性研究的采樣時(shí)間不夠（144小時(shí)），試驗(yàn)制劑和參比制劑生物不等效。會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究結(jié)果顯示，西 羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑，tmax較口服溶液劑長(zhǎng)，該結(jié)果與原研廠說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一致。文獻(xiàn)資料顯示，西羅莫司很難通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)的方 法證明其等效，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明片劑和口服溶液的臨床等價(jià)。因 此，建議本品從 專項(xiàng)擬批準(zhǔn)”的通道返回部門(mén)，由部門(mén)

34、根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn) 考慮最后的處理結(jié)論。硝酸咪康唾栓（CYHS06XXXXX ）本品采用TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片， 無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。繳沙坦氫氯曝嗪分散片（CXHS07XXXXX ）本品第一次申報(bào)因省所檢驗(yàn)不合格撤回（含量偏高），再次申報(bào)時(shí)仍采用 原等效性試驗(yàn)資料。經(jīng)核對(duì)，兩次申報(bào)時(shí)省所復(fù)核樣品的批號(hào)以及生物等效 性試驗(yàn)所用樣品批號(hào)情況如下：生物等效性試驗(yàn)樣品批號(hào)：05XXXX （自檢合格）第一次申報(bào)送檢批號(hào)（省所檢驗(yàn)不合格）：06XX01、06XX02、 06XX03第二次申報(bào)送檢批號(hào)：07XX02、07XX03、07XX04經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品

35、生物等效性研究所用樣品為自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省 所檢驗(yàn)，符合藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗(yàn)，建議批 準(zhǔn)。胸腺五肽(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：1、本品質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過(guò)少，圖譜僅提供了 峰面積（缺少保留時(shí)間等信息），或僅提供了保留時(shí)間（缺少峰面積等信 息）。2、本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧 化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時(shí)間在3min8min范圍變動(dòng)，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜 質(zhì)峰的分離。會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。鹽酸利托君注射液(CYHS05XXXXX )本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧

36、化劑，每支5mg ,未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。鹽酸納洛酮注射液(CYHS05XXXXX )本品有關(guān)物質(zhì)檢查未針對(duì)已知雜質(zhì)2、2-雙納洛酮進(jìn)行研究，但本品有關(guān)物質(zhì)檢查所用色譜條件與美國(guó)藥典以及已上市同品種注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中2、2-雙納洛酮檢查的色譜條件完全相同(上述標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了2、2-雙納洛酮，未控制其他雜質(zhì))。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出 2、2-雙納洛酮，從提供的圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國(guó)藥典及已上市同 品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議以下問(wèn)題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)完善：按照美國(guó)藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描 述，注意增加鑒別溶

37、液、 2、2-雙納洛酮的相對(duì)保留時(shí)間等內(nèi)容，同時(shí)限度 要求應(yīng)包括2、2-雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。鹽酸帕羅西汀(CYHS07XXXXX )主要問(wèn)題：1、起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有兩個(gè)手性中心，申報(bào)單位直接購(gòu) 買(mǎi)，未提供質(zhì)量控制資料。2、沒(méi)有對(duì)構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測(cè)定，證據(jù)不足。會(huì)議討論認(rèn)為，本品的質(zhì)量研究比較完善，采用對(duì)照品法控制了多個(gè)已知 雜質(zhì)，限度要求也比已上市同品種嚴(yán)格，同時(shí)根據(jù)提供的核磁共振氫譜和比 旋度數(shù)據(jù)、結(jié)合異構(gòu)體檢查研究工作可以判定本品構(gòu)型正確，故建議批準(zhǔn)， 同時(shí)按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)請(qǐng)申報(bào)單位提供起始原料的詳細(xì)制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì) 檢報(bào)告。鹽酸索他洛爾注射液(CYHS

38、06XXXXX )補(bǔ)充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無(wú)菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū) 配液，萬(wàn)級(jí)背景下局部 100級(jí)潔凈區(qū)灌封。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培 養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如 下：1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié) 果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批(3000支/批)，檢查均符合規(guī)定。未提供可以進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的GMP證明文件。會(huì)議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充 分，且本品的生產(chǎn)條件尚無(wú)法達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。建議不予批準(zhǔn)。鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射(CXHS05XXXXX)已上市同品種有

39、關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：(1)TLC法。(2)HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本 品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。鹽酸乙胺丁醇(CYHS06XXXXX )主要問(wèn)題：重要起始原料右旋- 2-氨基丁醇無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。討論情況：該原料系常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工原料，工藝和質(zhì)控較為成熟，申 報(bào)資料中明確了(十)2氨基丁醇的來(lái)源并提供了檢驗(yàn)報(bào)告，且所附檢驗(yàn) 報(bào)告已顯示對(duì)其有較全面的質(zhì)控，建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議在批件中注明：本品 規(guī)?；a(chǎn)時(shí)，請(qǐng)注意積累相關(guān)數(shù)據(jù)，繼續(xù)完善起始原料右旋-2-氨基丁醇的質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)過(guò)程控

40、制。注射用12種復(fù)合維生素(CYHS05XXXXX )申報(bào)資料中說(shuō)明按照 EP、USP制訂了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚 存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同時(shí)審評(píng)的該申請(qǐng)人 申請(qǐng)的另一品種已參照國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括了上述檢查 項(xiàng)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議審評(píng)認(rèn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可 行?？紤]到本品兩次發(fā)補(bǔ)中均未就吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題提出要求，且申請(qǐng)人在另一品種的補(bǔ)充資料中已完善了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。注射用

41、13種復(fù)合維生素(CXHL06XXXXX )吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進(jìn)行控制，內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量，建議不予批準(zhǔn)。注射用阿魏酸鈉(CYHS05XXXXX )本品有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動(dòng)相不同(同品種研 究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本 品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有 效分離)，各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定，而本 品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，同時(shí)影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯 示本品在光照條件下放置 10天，含量下降3.8% ,有關(guān)物質(zhì)僅

42、增加0.5% , 提示改變流動(dòng)相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。會(huì)議討論認(rèn)為，光降解產(chǎn) 物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法 可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議不予批準(zhǔn)。注射用奧沙利粕擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，但在已知雜質(zhì)的控制方面較國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)有較大差距。同時(shí)，根據(jù)奧沙利粕及其雜質(zhì)特性，歐洲藥典/英國(guó)藥典收載的檢查方法更有利于雜質(zhì)的檢出和控制。經(jīng)討論，鑒于本品療效 肯定，市場(chǎng)有較大的需求，現(xiàn)企業(yè)擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí) 也為進(jìn)一步提升國(guó)內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)控要求，建議批準(zhǔn)但需參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)方法完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法并

43、加強(qiáng)對(duì)已知雜質(zhì)的控制。注射用達(dá)卡巴嗪(CYHS05XXXXX )本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS - 10001 - (HD- 0946) 2002 一致，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ,流動(dòng)相 為冰醋酸水(6: 94,用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0)。而B(niǎo)P收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)已知雜質(zhì) 5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用 HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm ,流動(dòng)相 為冰醋酸水甲醇(3: 87: 110,含0.005M的十二烷基硫酸鈉)。另 一項(xiàng)是針對(duì)其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C1

44、8柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm ,流動(dòng)相為冰醋酸水(1.5: 98.5,含0.005M的十二烷基硫酸鈉)，對(duì)未知雜質(zhì) 和雜質(zhì) 2-azahypoxanthine 進(jìn)行檢查，2-azahypoxanthine 限度 1.0% ,其他 未知雜質(zhì)限度0.5% ,雜質(zhì)總量3.0% o本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與 BP方法接近，但實(shí)際上與 BP條件差異很大，因?yàn)?BP收載的色譜條件下 達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由 類白色變黃色、高溫(40 C)條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于 0.1% ,同時(shí)也未針

45、對(duì)已知雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準(zhǔn)。注射用法莫替丁主要問(wèn)題：缺少對(duì)處方中助溶劑門(mén)冬氨酸的定量檢查研究。會(huì)議討論：對(duì)于處方中通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的功能性輔料例如抑菌 齊心抗氧劑等，需要進(jìn)行定量檢查并在穩(wěn)定性中進(jìn)行考察。但不是通過(guò)消耗 自身而發(fā)揮作用的其他輔料例如助溶劑，本次集中審評(píng)沒(méi)有要求必須進(jìn)行含 量測(cè)定，且助溶劑的作用可以通過(guò)制劑的復(fù)溶等檢查進(jìn)行控制。建議通過(guò)。注射用磺胺二甲嗑咤鈉(CXHS05XXXXX )本品采用磺胺二甲嗑咤口服級(jí)原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到 制劑J,原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)

46、控標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議討論認(rèn) 為，本品所用原料藥級(jí)別不符合要求，質(zhì)量控制不完善，建議不予批準(zhǔn)。注射用甲磺酸加貝酯本品原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237) -2004Z只規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)羥苯乙酯”進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS1-(X-323) -2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家 單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有羥苯乙酯”，主峰后相對(duì)保留時(shí)間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá) 1%2%,且這兩個(gè)雜質(zhì)在 258nm檢出量 顯著大于236nm處，因此，需在258nm對(duì)已知雜質(zhì)羥苯乙酯”和未知雜質(zhì) 進(jìn)行檢查和控制。經(jīng)中心審評(píng)確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%,注射劑已知雜質(zhì) 羥苯乙酯”限度0.5% ,其他雜質(zhì)總量 1.0% o 本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。注射用克林霉素磷酸酯(CXHS07XXXXX )主要問(wèn)題：(1)有關(guān)物質(zhì)檢查的方法及限度。加速試驗(yàn)6個(gè)月總雜質(zhì)已超過(guò)6%的原發(fā)廠注射液限度要求；(2)穩(wěn)定性未考察水分指標(biāo)。討論情況：對(duì)克林霉素磷酸酯注射劑的有關(guān)物質(zhì)檢查要求查證發(fā)現(xiàn)，克林霉 素磷酸酯注射液2003年質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)增加了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，