痔血寧合劑的試驗方案

1、研究目標本研究的目的是基于以往取得良好臨床療效的基礎(chǔ)上， 通過與對照藥比較， 評價痔血寧 合劑治痔出血的有效性。研究內(nèi)容本研究通過與目前已上市的三類中藥 （痔寧片） 對照， 通過盲法對各期痔出血病人開展 臨床觀察，以評估痔血寧的有效性與安全性。研究方案（雙盲）（一）研究設(shè)計：采用平行對照、隨機區(qū)組、雙盲雙模擬、多中心設(shè)計方法。（二）樣本含量：根據(jù)新藥審批辦法的要求，以 100 對作為該研究樣本含量，考 慮不超過 20%的退出率，總例數(shù)定為 120 對，共計 240 例。（三）隨機分組：采用整體分層區(qū)組隨機化方法。按中心進行分層，層數(shù)為2，區(qū)段為 14 ，區(qū)組長度為 6。通過 SAS 統(tǒng)計軟件

2、PROC PLAN 過程語句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生 240 例受試者所接受處理（試驗組與對照組）的隨機安排，即列出流水號為 001-240 所對應(yīng)的治 療分配（即整體隨機編碼表） 。（四）對照方法： 對照藥選用，系已上市的功效主治與本藥相近的 藥，其療效肯定，符合有效、可比的原則。（五）盲法設(shè)計： 按照雙盲臨床試驗規(guī)范化操作步驟， 對試驗藥和對照藥進行重新包 裝和分配，包括應(yīng)急信件。采用兩級盲法設(shè)計，第一級為各號所對應(yīng)的處理（盲底） ，第二 級為兩處理組所對應(yīng)的代號（隨機指定為A 和 B ）。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放于組長單位藥品臨床研究基地辦公室和申辦者處。 病例收集結(jié)束， 建

3、立數(shù)據(jù)庫并鎖 定數(shù)據(jù)后進行兩級揭盲， 先明確各編碼號對應(yīng)的處理組代號進行統(tǒng)計分析， 完成統(tǒng)計分析后 在明確各代號對應(yīng)的處理。出現(xiàn)嚴重不良事件、或死亡、 或需緊急搶救時， 由分中心負責研 究者報告監(jiān)查員及主要研究者， 決定是否需拆開應(yīng)急信件。 盲底泄露或應(yīng)急信件拆閱率超過 20%，即定為雙盲試驗失效。應(yīng)急信件： 每一編號的試驗藥物均有對應(yīng)的應(yīng)急信件， 應(yīng)急信件內(nèi)裝有該編號藥物屬何 種類的紙條。應(yīng)急信件保存于各試驗中心主要研究者處。病例選擇（一）診斷標準：1. 西醫(yī)診斷標準根據(jù) 2000 年 4 月中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肛腸外科學(xué)組成都會議及中藥新藥臨床研究指 導(dǎo)原則制定的診斷分類標準。（1）癥狀

4、間歇性便時肛門部出血，表現(xiàn)為大便帶血、染血、滴血或射血。 大便或勞累后，有囊性腫塊脫出肛門外，能自行復(fù)位或需手法復(fù)位或不能復(fù)位。 肛門部有異物感，伴有墜脹不適和疼痛。（2）體征 齒線上見紅色囊性腫塊，常見于右前、右后、左側(cè)，表面粘膜充血、糜爛或有纖維化病 變。（ 3）內(nèi)痔分期（根據(jù)中藥新藥治療痔瘡的臨床研究指導(dǎo)原則）I期n期川期期便血染紙或滴血滴血、射血量多少或不出血少或大便帶血脫出不脫出脫出可自行還納易脫出，需手還納 脫出嵌頓或不能還納充血，糜爛，有明顯出血點 增生纖維化多大于 1cm2 痔核大，界線不清痔粘膜改變 充血，輕度糜爛 增生纖維化痔核大小 囊性隆起，較小 呈環(huán)狀符合癥狀中、項和體

5、征者可作出內(nèi)痔診斷，并根據(jù)癥狀體征輕重進行分期。2. 中醫(yī)證候診斷標準(參照 1995 年中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準制定)3. 濕熱下注證：便血色鮮，量較多，肛內(nèi)腫物外脫，可自行回縮，肛門灼熱。舌紅，苔 黃膩，脈滑數(shù)。4. 癥狀分級量化1)便血0：正常0分1：輕度2分帶血2：中度4分滴血3：重度6分射血2)墜痛0：正常0分1：輕度2分肛門不適，下墜為主2：中度4分墜脹，有輕度疼痛3：重度6分疼痛較重，需用止痛藥3)脫垂0：正常0分1：輕度1分能復(fù)位4)痔粘膜0：正常0分1：輕度2分充血2：中度4分糜爛3：重度6分有出血點5)痔大小0：正常0分2 個時相為正常，如24，791：輕度1分每增加

6、1 個時相，如25，7102：中度2分每增加 2 個時相，如26，7113：重度3分每增加 3 個時相，如27，7126)局部不適0：正常0分1：潮濕1分2：分泌物2分3：瘙癢3分7)大便干燥或秘結(jié)0：無0分1：有1分8)小便黃赤0：無0分1：有1分9)口苦咽干0：無0分1：有1分10 )舌質(zhì)紅，苔黃膩0：無1：有( 11) 脈滑0：無1：有(二) 納入標準1符合西醫(yī)診斷標準的i、n、川期內(nèi)痔或混合痔的內(nèi)痔部分及中醫(yī)診斷為濕熱下注證 者2年齡在18-65歲者，性別不限3. 住院或門診患者4已簽署進入知情同意書者5治療期間同意不使用其它針對痔的治療(三) 排除標準1痔合并肛痿、肛周膿腫者、直腸息

7、肉、肛乳頭瘤、直腸惡性腫瘤或暢道感染者2兩周前使用過與治療本病療效有關(guān)的藥物或療法者3妊娠或哺乳期婦女4過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者5合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，精神病患者6下列實驗室指標異常：尿蛋白 +，鏡下尿紅細胞+ (尿HB不作為判斷指標)；ALT、 SCr、 BUN 超過正常值上限 20%以上；有臨床意義的心律失常。7懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或根據(jù)研究者的判斷具有降低入組可能性或使入組 復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等已造成失訪的情況8.正在參加其他藥物臨床試驗的患者9病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作出確切評價者(四) 受試者退出試驗的條件1. 研

8、究者決定的退出 受試者退出試驗是指已經(jīng)入選的受試者在試驗過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行試驗的情況下，研究者決定該病例退出其試驗。(1) 使用受試藥物的受試者在一定時間內(nèi)病情未達到某種程度的改善，雖然尚未完成規(guī)定的療程，為了保護受試者，讓該受試者退出試驗，接受其他有效治療。( 2)在臨床試驗中， 受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接 受試驗者。( 3)使用了禁止合用的其它治療或藥物等，影響有效性和安全性判定者。( 4)發(fā)生不良事件及嚴重不良事件，不適宜繼續(xù)接受試驗的受試者。( 5)受試者不按時復(fù)診或失訪，依從性差者。2. 受試者自行退出試驗根據(jù)知情同意書的規(guī)定， 受試者有權(quán)中途退

9、出試驗， 或受試者雖未明確提出試驗， 但不 再接受用藥及檢測而失訪。也屬于“退出” （或稱”脫落” ）。應(yīng)盡可能了解其退出的原因， 并加以記錄。如：自覺療效不佳；對某些不良反應(yīng)感到難以耐受； 有事不能繼續(xù)接受臨床研 究；經(jīng)濟因素；或未說明原因而失訪等。3. 無論何種原因，對退出試驗的病例，應(yīng)保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測結(jié) 果轉(zhuǎn)接為最終結(jié)果 ,對其療效和不良反應(yīng)進行全數(shù)據(jù)分析。（五）中止試驗標準 試驗中止是指臨床試驗尚未按方案結(jié)束， 中途停止全部試驗。 試驗中止的目的主要是為 了保護受試者權(quán)益，保證試驗質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟損失。中止試驗的標準：1. 試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，應(yīng)及時中

10、止試驗。2. 試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應(yīng)中止試驗，一方面避 免延誤受試者的有效治療，同時避免不必要的經(jīng)濟損失。3. 在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)；或者一項設(shè)計較好的方 案在實施中發(fā)生了重要偏差，再繼續(xù)下去，難以評價藥物效應(yīng)。4. 申辦者要求中止（如經(jīng)費原因、管理原因等）。5. 國家藥品監(jiān)督管理局因某種原因勒令中止試驗。受試者退出試驗條件1. 出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例 臨床試驗。2. 病程中出現(xiàn)病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗， 并作無效病例處理。3. 患者在臨床

11、試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求，可以退出該病例臨床試驗。（六）提前中止試驗條件1. 試驗中發(fā)生嚴重不良事件。2. 試驗中發(fā)現(xiàn)試驗用藥療效太差，不具有臨床價值。3. 臨床試驗方案設(shè)計或?qū)嵤┲邪l(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)。4. 申辦者因經(jīng)費等原因提出提前中止臨床試驗。5. 提前終止臨床試驗應(yīng)及時通知研究各方。（七）病例的脫落與處理1. 脫落的標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入隨機化試驗的受試者，無論何時 何因退出， 只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察周期的受試者， 均作為脫落病例。 未滿 1 個療程 病情痊愈而自行停藥者，不作為脫落病例。2. 脫落病例的處理

12、 （1）當受試者脫落后，研究者應(yīng)采取登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與 受試者聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。（ 2）過敏反應(yīng)、 不良反應(yīng)、 治療無效而退出試驗病例，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實際情況， 采取相應(yīng)的治療措施。（3）脫落病例均應(yīng)妥善保存有關(guān)試驗資料，即作留檔，也是進行全分析集統(tǒng)計所需。 脫落病人無需另補。（八）病例的剔除1. “違反合法性” ，即指病例選擇違反了入組標準，本不應(yīng)當進行隨機化。2. 未曾使用試驗用藥。3. 在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。 資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除。治療方案（一）藥品來源1. 試驗藥品來源：痔

13、血寧合劑、痔血寧合劑安慰劑、痔寧片安慰劑由申辦者提供。2. 對照藥品：痔寧片由湖南三九南開制藥有限公司生產(chǎn)。（二）處理編碼 即本方案的整體隨機編碼，由臨床試驗組長單位指導(dǎo)產(chǎn)生。（三）藥品準備 按照隨機對照的試驗方法包裝。（四）標簽與藥盒準備1. 標簽：統(tǒng)一標簽格式、藥品包裝分配文件。2. 藥盒：每位受試者一個大包裝藥盒。（五）應(yīng)急信件準備 每一編號的藥物均有對應(yīng)的應(yīng)急信件。 應(yīng)急信件內(nèi)存放所對應(yīng)的實際藥物信息， 保存于 各試驗中心主要研究者處。（六）藥品包裝 每位受試者一個人一個大包裝藥盒，內(nèi)外包裝分別貼標簽。（七）藥品分配 按隨機確定的各中心分配的藥物編號， 各醫(yī)院分發(fā)相應(yīng)編號藥物。 各中心

14、篩選病人， 合 格者入選， 由藥品管理員按每位受試者就診先后順序逐例發(fā)藥。 每次就診僅給予足夠一個治 療階段，藥品管理員應(yīng)及時填寫“試驗藥品使用記錄表” 。（八）用藥方法試驗藥品：痔血寧合劑，口服，20ml/次，3次/日。痔寧片安慰劑，口服，3 片/次， 3 次/日。對照藥品：痔寧片，口服， 3片/次， 3次/日。痔血寧安慰劑，口服，20ml/次，3次/日。（九）療程7天（十） 依從性采用藥物計數(shù)法， 監(jiān)控受試者的依從性。 每次隨訪時， 要求患者必須把剩余的試驗藥物 帶來，由醫(yī)生親自清點藥品的數(shù)量，在病例上記錄并計算依從性。（十一）合并用藥 患者在治療期間不能同時使用針對痔的治療， 如果同時使

15、用， 則視為無效病例。 患者因 其它疾病在本次治療期間使用的藥物應(yīng)記錄在病例報告表中的合并用藥表中。（十二）藥品清點每次復(fù)診時， 觀察醫(yī)生如實記錄受試者接受、 服用和歸還藥品數(shù)量， 判斷受試者服藥依 從性，并在病例報告表上及時記錄。（十三）藥品保存 藥品管理員負責，專柜加鎖，室溫干燥處保存。（十四）研究用藥品標簽臨床研究批件號： 編號：痔血寧合劑（臨床研究用藥）功能主治： 具有清熱燥濕， 涼血止血之功效， 用于治療各期內(nèi)痔出血， 辨證屬于濕熱下注者。用法用量：痔血寧合劑：20ml/次，3次/日，口服痔寧片： 3 片 /次， 3 次/日，口服規(guī)格：痔血寧合劑：200ml/瓶；痔寧片：0.48g

16、X 20片/盒貯藏：陰涼干燥處批號：使用期限： 1 年生產(chǎn)廠家： 注意：按醫(yī)囑服用藥物，剩余藥品請在復(fù)查時帶回觀測指標（一）安全性指標1一般體檢項目 2血、尿、便常規(guī) +潛血化驗（治療前后分別觀測一次） 。 3心、肝、腎功能檢查（治療前后分別觀測一次）。4全身反應(yīng)（隨時記錄） 。（二）療效性指標 1詳細詢問病史，觀察主要臨床癥狀變化。2起效時間 緩解時間 3肛鏡檢查。療效判定標準（一）疾病療效判定標準（參照 1992 年全國肛腸學(xué)術(shù)會議制定標準，只錄內(nèi)痔、混 合痔）1臨床控制：便后無出血，無脫垂，肛鏡檢查痔粘膜恢復(fù)正常，痔核縮小，療效指數(shù) 95%。2. 顯效：便后無出血，無脫垂，痔核紅腫消退或

17、明顯消退，肛鏡檢查，內(nèi)痔粘膜輕度充 血，痔核變小，療效指數(shù) 75%。3有效：便后仍有少量出血， 伴輕度脫垂，肛鏡檢查痔粘膜輕度充血，療效指數(shù)50%。4無效：癥狀和體征較療前無改善，甚至加重；或療效指數(shù)V50%者。（二）中醫(yī)證候判定標準1痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)95%。2顯效：癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)75%。3有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%。4無效：癥狀、體征無明顯改善，療效指數(shù)V30%。注：療效指數(shù)計算公式（尼莫地平法）：（治療前積分-治療后積分）十治療前積分X 100%。（三）單個癥狀療效評定標準1便血 有效：療后癥狀積分為 0 無效：療后癥狀積分大于 02對墜

18、痛、痔粘膜、痔大小等癥狀進行療效評定 癥狀消失：治療后積分為 0。顯效：治療后積分比治療前降低2/3以上（ 2/3）。有效：治療后積分比治療前降低13以上，但不足 23。安全性評價 本次試驗中的安全性參數(shù)設(shè)為整個研究過程中的不良事件，在用藥后第2、3 次隨訪時由醫(yī)生將不良事件的有關(guān)信息記錄在 CRF 表的不良事件報告中。在記錄不良事件時應(yīng)判斷該事件是否為嚴重不良事件（SAE ），是否與試驗用藥有關(guān)，其嚴重程度（應(yīng)注意：重度不良事件不等于 SAE ）。必要時給予適當處理，并將上述內(nèi)容記 錄于 CRF 表的不良事件報告表中。不良事件的觀察（一）不良事件的記錄1. 不良事件的定義 自受試者簽署知情同

19、意書并入選試驗開始至最后一次隨訪之間， 發(fā)生的任何不利醫(yī)療事 件，無論與試驗藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。2. 獲取不良事件信息 研究醫(yī)師應(yīng)用簡潔的醫(yī)學(xué)術(shù)語報告醫(yī)生直接觀察到的或者受試者自發(fā)報告的所有不良 事件。另外，治療開始后的每次就診均需向受試者詢問不良事件情況。3. 不良事件記錄 試驗期間應(yīng)如實填寫不良事件記錄表， 包括不良事件的發(fā)生時間、 嚴重程度、 持續(xù)時間、 采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF 不良事件表中。4. 不良反應(yīng)嚴重程度判定標準在填寫 CRF 的不良事件表時，研究者將使用輕度、中度、 重度來描述不良事件的強度。 為統(tǒng)一標準，事件強度的分級如下：1)輕度

20、：不影響受試者的正常功能。2)中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。3)重度：明顯影響受試者的正常功能。注意區(qū)別不良事件的嚴重程度和強度。重度用來描述強度，不一定是 SAE 。例如頭痛 可能在強度上表現(xiàn)為重度，但不能列入SAE，除非它符合下述 SAE的標準。5. 不良事件與試驗藥物關(guān)系的判斷標準 研究者應(yīng)對不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估，參照以下5 級分類標準評定。（1）肯定有關(guān)： 反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序， 反應(yīng)符合所疑藥物已知的反 應(yīng)類型；停藥后改善，重復(fù)給藥再出現(xiàn)該反應(yīng)。（2）可能有關(guān)： 反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序， 反應(yīng)符合所疑藥物已知的反 應(yīng)

21、類型；受試者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。（3）可能無關(guān)： 反應(yīng)出現(xiàn)不太符合用藥后合理的時間順序， 反應(yīng)不太符合所疑藥物 已知的反應(yīng)類型；受試者的臨床狀態(tài)或其它的治療方式有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。（4）無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)不符合用藥后合理的時間順序， 反應(yīng)有符合非試驗藥物已知的 反應(yīng)類型； 受試者的臨床狀態(tài)或其它的治療方式可能產(chǎn)生該反應(yīng)， 疾病狀態(tài)改善或停止其它 治療方式反應(yīng)消除，重復(fù)使用其它治療方法反應(yīng)出現(xiàn)。（5）無法評定： 反應(yīng)出現(xiàn)與用藥后的時間順序無明確關(guān)系， 與該藥品已知的反應(yīng)類 型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應(yīng)。（二）SAE （嚴重不良事件）1.SAE 定義不良事件符合

22、下面 1 條或以上標準時歸為 SAE： 死亡 有生命危險（如：有馬上死亡的危險） 導(dǎo)致住院治療或住院時間延長 永久或嚴重致殘 先天畸形缺陷有些還沒有導(dǎo)致死亡、 生命危險或需住院的醫(yī)療事件， 經(jīng)過適當?shù)尼t(yī)學(xué)判斷， 認為其可 能對受試者造成危害或需藥物或外科手術(shù)治療以避免上述情況的發(fā)生，也應(yīng)視為SAE。2.發(fā)生 SAE 時對病例的處理發(fā)生與試驗藥物無關(guān)并對受試者無嚴重傷害的 SAE ，受試者也能按期隨訪，可繼續(xù)試 驗；其他情況均應(yīng)退出；退出前爭取按第 56 天治療結(jié)束時的要求檢測全部項目。3.SAE 的記錄與報告臨床試驗過程中的任何 SAE，必須立即報告本單位和主要研究單位臨床研究基地倫理 委員會

23、、煙臺榮昌制藥有限公司，并在 24 小時內(nèi)報告國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司，同時研 究者必須填寫 SAE 表，記錄 SAE 的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。（三）應(yīng)急信件的拆閱當受試者發(fā)生緊急情況， 需立即查明某一受試者服藥的種類時， 研究單位的主要研究者 可將隨每份藥品下發(fā)的相應(yīng)編號的應(yīng)急信件拆閱，內(nèi)有該受試者所服藥物編號的藥品名稱。 同時立即將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1. 實驗室的質(zhì)控措施：各參加臨床試驗醫(yī)院實驗室建立統(tǒng)一實驗檢測指標、標準操作規(guī) 程和質(zhì)量控制程序。特殊檢查項目必須由專人負責。2. 參加臨床試驗的研究者必須具有臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，

24、經(jīng)過資格審核， 人員要求相對固定。3. 臨床試驗開始前培訓(xùn)： 通過臨床試驗開始前培訓(xùn)使研究人員對于臨床試驗方案及其各 指標具體內(nèi)涵有充分理解和認識。4. 對住院病人，每次服藥有護士給藥到位，保證服入，進行藥片計數(shù)，對門診病人，要 對受試者講清用藥方案和要求，按醫(yī)囑服藥，進行藥片計數(shù)。5. 采用藥物計數(shù)法， 監(jiān)控受試者依從性。 每次隨訪時， 要求患者必須把余試驗藥片帶來，由醫(yī)生親自清點藥品的數(shù)量，在病例上記錄并計算依從性。試驗藥品依從性=（發(fā)藥量-剩余量）十處方量X 100%。數(shù)據(jù)管理（一）研究者填寫數(shù)據(jù)要求1. 對所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均須認真、詳細記錄病例報告表中的任

25、何項目，不得空項、漏項（無記錄的空格劃橫線）。2. 病例報告表中所有數(shù)據(jù)需與受試者病歷數(shù)據(jù)核對，保證無誤。3. 病例報告表作為原始數(shù)據(jù)，做任何更正時只能劃線，旁注改后數(shù)據(jù)，并有研究者簽名 標注日期。4. 原始化驗單粘貼在病例報告表后化驗單粘貼處。5. 對顯著偏高或在臨床接受范圍以外的數(shù)據(jù)，須加以核實，由研究者做必要說明。6. 請參照病例報告表填寫說明（二）監(jiān)查員監(jiān)察數(shù)據(jù)要求1. 監(jiān)查員在試驗過程中要定期到各試驗中心檢查受試者的知情同意及篩選納入情況。2. 確認所有病例報告表填寫正確并與原始資料一致。3. 所有錯誤或遺漏均以改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。4. 每一受試者的劑量改變、治療變更

26、、合并用藥、間發(fā)疾病等均應(yīng)確認并記錄。5. 核實入選受試者的退出與失訪均在病例報告表中予以說明。6. 確認所有不良事件均以記錄在案，嚴重不良事件以作出報告記錄在案。7. 核實試驗用藥品是否按照有關(guān)規(guī)定進行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄。(三) 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入1. 建立數(shù)據(jù)庫：根據(jù)病例報告表表格的項目采用 Epi - Data2.0軟件建立相應(yīng)的錄入程 序，并設(shè)定錄入時的邏輯審查限定條件， 對數(shù)據(jù)庫進行試運行， 進而建立本試驗專用的數(shù)據(jù) 庫系統(tǒng)。2. 數(shù)據(jù)錄入：由數(shù)據(jù)管理員進行數(shù)據(jù)同步錄入，采用兩次錄入法。(1) 數(shù)據(jù)的審核：對數(shù)據(jù)庫采用 Epi - Data2.0軟件中的核查功能

27、進行每一項目的 查對，報告不一致的結(jié)果值，逐項核對原始調(diào)查表，予以更正。( 2)數(shù)據(jù)管理員在錄入過程中如有疑問，可填寫“數(shù)據(jù)問題表” ，返回監(jiān)查員，由研究者對疑問表中的問題進行書面解答并簽名，交回數(shù)據(jù)管理員， “數(shù)據(jù)問題表”應(yīng)妥善保 管。(四) 數(shù)據(jù)庫的鎖定在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后， 將由主要研究者、 申辦者、 統(tǒng)計分析人員和 藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。 鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。 數(shù)據(jù)庫將交統(tǒng)計分 析人員按統(tǒng)計計劃書要求進行統(tǒng)計分析。試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析1. 樣本含量確定的依據(jù)根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊法 (2002)新藥審批辦法 1999 的要求， 至少完成

28、有效病例 100對，隨機分為試驗組和對照組。2. 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇意向性分析( Intention-to-treat ，ITT )：對所有經(jīng)隨機化分組，并至少服用一次藥品的全 部病例， 將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料， 用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終 結(jié)果，對療效和不良事件發(fā)生率進行意向性分析。 符合方案數(shù)據(jù)分析( Per-Protocol population ，PP) ：所有符合試驗方案、依從性 好、試驗期間未服禁止用藥、完成 CRF 規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，或服用試驗用藥數(shù)量在 80%120%者，對其療效進行統(tǒng)計分析。3. 人群：有三組分析人群用于評估：意向性治療人群(ITT)、

29、符合方案人群(PP)和安全性人群( ITT)4. 統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析將采用 SPSS10.0統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗， P 值小于或等于 0.05 將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計 意義。不同治療組各次就診的計量資料將采用均數(shù)標準差進行統(tǒng)計描述。與篩選期基礎(chǔ)值進行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)和 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較。不同治療組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù) (構(gòu)成比) 進行統(tǒng)計描述。 兩組治療前后的變 化采用x 2檢驗或非參數(shù)檢驗。脫落分析：兩組總脫落率和由于不良事件而脫落率的比較將采用x2檢驗。基礎(chǔ)值的均衡

30、性分析：采用方差分析或x 2檢驗來比較人口學(xué)資料和其它基礎(chǔ)值指標，以衡量兩組均衡性如何。 有效性分析：采用方差分析方法評估有效性指標。由于本研究是一個多中心臨 床試驗，在作此分析時，將考慮中心效應(yīng)對療效指標的影響。 安全性分析： x 2 檢驗采用比較兩組不良事件發(fā)生率， 并列表描述本次試驗所發(fā) 生的不良事件；實驗室檢驗結(jié)果在試驗前后正常/異常的變化情況以及發(fā)生異常改變時與試驗藥物的關(guān)系。倫理學(xué)要求本臨床試驗遵循赫爾辛基（ 2000 年版）和中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。在 試驗開始之前，由研究單位倫理委員會批準該試驗方案后方可實施本試驗方案。每一位患者入選本研究前， 研究醫(yī)師有責任以書面文字形式， 向其或指定代表完整、 全 面地介紹研究的目的、 程序和可能的風險。 應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)退出本