第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)方法

1、第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 1 第十一章第十一章 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全評(píng)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全評(píng) 價(jià)方法價(jià)方法 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 2 重大公共衛(wèi)生事件重大公共衛(wèi)生事件 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 3 上海甲肝暴發(fā)上海甲肝暴發(fā) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 4 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 5 南京湯山中毒事件南京湯山中毒事件 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 6 河北河北白溝白溝苯中毒事件苯中毒事件 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 7 日本日本 O-157 O-157 事件事件 第十一章管危

2、險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 8 印度博帕爾災(zāi)難印度博帕爾災(zāi)難 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 9 德法荷比德法荷比二噁英二噁英事件事件 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 10 英國瘋牛病英國瘋牛病 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 11 l因此出現(xiàn)了因此出現(xiàn)了“管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)”毒理學(xué)的一毒理學(xué)的一 門新興分支學(xué)科，其工作內(nèi)容已超出了經(jīng)典毒理門新興分支學(xué)科，其工作內(nèi)容已超出了經(jīng)典毒理 學(xué)以及生命學(xué)科的范疇，成為具有一定綜合性的學(xué)以及生命學(xué)科的范疇，成為具有一定綜合性的 科學(xué)。科學(xué)。 l在管理毒理學(xué)中，有一重要的概念與工作內(nèi)在管理毒理學(xué)中，有一重要的概念與工作內(nèi) 容，即危

3、險(xiǎn)度評(píng)定（容，即危險(xiǎn)度評(píng)定（risk assessmentrisk assessment）。）。 l即對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生毒害的可能性作出準(zhǔn)即對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生毒害的可能性作出準(zhǔn) 確的評(píng)價(jià)，在此基礎(chǔ)上對(duì)這些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行有效確的評(píng)價(jià)，在此基礎(chǔ)上對(duì)這些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行有效 的管理以保護(hù)人民的身體健康。的管理以保護(hù)人民的身體健康。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 12 第一節(jié)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)第一節(jié)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 13 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 14 將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究 結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理，保障人結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理

4、，保障人 類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的 科學(xué)?？茖W(xué)。 管理毒理學(xué)（管理毒理學(xué)（regulatory toxicology） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 15 l在管理毒理學(xué)實(shí)際工作中，毒理學(xué)工作者在管理毒理學(xué)實(shí)際工作中，毒理學(xué)工作者 的主要任務(wù)是提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料以的主要任務(wù)是提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料以 及危險(xiǎn)度的評(píng)定。管理毒理學(xué)工作者則以此種及危險(xiǎn)度的評(píng)定。管理毒理學(xué)工作者則以此種 資料以及化學(xué)品危險(xiǎn)度的評(píng)定為依據(jù)，并結(jié)合資料以及化學(xué)品危險(xiǎn)度的評(píng)定為依據(jù)，并結(jié)合 其它有關(guān)因素和實(shí)際情況，制訂有關(guān)毒理學(xué)的其它有關(guān)因素和實(shí)際情況，制訂有關(guān)毒理

5、學(xué)的 法規(guī)，對(duì)化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理。法規(guī)，對(duì)化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理。 l管理毒理學(xué)工作是一項(xiàng)新的工作，在我國管理毒理學(xué)工作是一項(xiàng)新的工作，在我國 及其它國家都是如此，需在有關(guān)理論和實(shí)際工及其它國家都是如此，需在有關(guān)理論和實(shí)際工 作方面，不斷累積經(jīng)驗(yàn)，充實(shí)提高。作方面，不斷累積經(jīng)驗(yàn)，充實(shí)提高。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 16 化學(xué)品管理過程中毒理學(xué)家的作用化學(xué)品管理過程中毒理學(xué)家的作用 l參與法律、法規(guī)制定，提供技術(shù)支持、咨詢參與法律、法規(guī)制定，提供技術(shù)支持、咨詢 l對(duì)現(xiàn)有化學(xué)物提出優(yōu)先管理的化學(xué)品，為制對(duì)現(xiàn)有化學(xué)物提出優(yōu)先管理的化學(xué)品，為制 訂安全限值提供理論依據(jù)訂安全限值提供理論依據(jù)

6、 l對(duì)化學(xué)品分類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)支對(duì)化學(xué)品分類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)支 持、咨詢持、咨詢 l對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，參與評(píng)審對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，參與評(píng)審 l環(huán)境污染物健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)環(huán)境污染物健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) l化學(xué)事故的應(yīng)急救援化學(xué)事故的應(yīng)急救援 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 17 國內(nèi)有關(guān)毒化學(xué)品的衛(wèi)生管理法規(guī)國內(nèi)有關(guān)毒化學(xué)品的衛(wèi)生管理法規(guī) l衛(wèi)生部衛(wèi)生部1983年公布年公布食品安全性毒理學(xué)食品安全性毒理學(xué) 評(píng)價(jià)程序（試行）評(píng)價(jià)程序（試行），1985年修訂，正年修訂，正 式公布式公布(85)衛(wèi)防字第衛(wèi)防字第78號(hào)文件號(hào)文件。1992年年 又對(duì)其進(jìn)行修訂。又對(duì)其進(jìn)行修訂。

7、 l1982年農(nóng)牧漁業(yè)部頒布年農(nóng)牧漁業(yè)部頒布農(nóng)藥毒性試驗(yàn)農(nóng)藥毒性試驗(yàn) 方法暫行規(guī)定（試行）方法暫行規(guī)定（試行）。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 18 l1991年年6月頒布了新的月頒布了新的農(nóng)藥安全性農(nóng)藥安全性 毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序。收集并參考了。收集并參考了 國內(nèi)外有關(guān)農(nóng)藥和化學(xué)物品的管理國內(nèi)外有關(guān)農(nóng)藥和化學(xué)物品的管理 經(jīng)驗(yàn)和安全評(píng)價(jià)資料，較全面地考經(jīng)驗(yàn)和安全評(píng)價(jià)資料，較全面地考 慮到農(nóng)藥安全性的各個(gè)方面，提出慮到農(nóng)藥安全性的各個(gè)方面，提出 了符合農(nóng)藥特點(diǎn)的各項(xiàng)要求，協(xié)調(diào)了符合農(nóng)藥特點(diǎn)的各項(xiàng)要求，協(xié)調(diào) 了這些程序和國內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)的關(guān)系。了這些程序和國內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)的關(guān)系。 第十一

8、章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 19 l1985年頒布的年頒布的新藥審批辦法新藥審批辦法中，對(duì)中，對(duì) 藥物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)也作出了規(guī)定。藥物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)也作出了規(guī)定。1990 年又公布了新藥（西藥）毒理研究指導(dǎo)年又公布了新藥（西藥）毒理研究指導(dǎo) 原則（討論稿）。原則（討論稿）。 l1987年衛(wèi)生部發(fā)布了年衛(wèi)生部發(fā)布了化妝品安全性評(píng)化妝品安全性評(píng) 價(jià)程序和方法價(jià)程序和方法規(guī)定于規(guī)定于1987年年10月月1日實(shí)日實(shí) 施，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)化妝品的安全管理。施，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)化妝品的安全管理。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 20 l1990年我國國家環(huán)境保護(hù)局正式年我國國家環(huán)境保護(hù)局正式 公布出

9、版了公布出版了國家環(huán)境保護(hù)局化國家環(huán)境保護(hù)局化 學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則，它是國家環(huán)境，它是國家環(huán)境 保護(hù)局對(duì)有毒化學(xué)品進(jìn)行管理的保護(hù)局對(duì)有毒化學(xué)品進(jìn)行管理的 標(biāo)準(zhǔn)文件。標(biāo)準(zhǔn)文件。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 21 化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 22 一、基本概念一、基本概念 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 23 危險(xiǎn)或危險(xiǎn)性，指在特定條件下，危險(xiǎn)或危險(xiǎn)性，指在特定條件下， 因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī) 體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期 概率。概率。 （一

10、）毒性與危險(xiǎn)度（一）毒性與危險(xiǎn)度 危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度 (risk) 危險(xiǎn)度與毒性并非同一概念。危險(xiǎn)度與毒性并非同一概念。 1 1、毒性：指化學(xué)物質(zhì)造成機(jī)體損害的固、毒性：指化學(xué)物質(zhì)造成機(jī)體損害的固 有能力。有能力。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 24 吸煙吸煙( (每天每天1010支支) 1/400) 1/400 全部事故全部事故 1/20001/2000 開車開車(16000(16000公里公里/ /年年) 1/5000) 1/5000 全部交通事故全部交通事故 1/80001/8000 工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng) 1/300001/30000 自然災(zāi)害自然災(zāi)害 1/500001/5000

11、0 雷擊雷擊 1/10000001/1000000 某些日常活動(dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度某些日?；顒?dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度 活動(dòng)內(nèi)容活動(dòng)內(nèi)容 危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度* * *危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 25 化學(xué)毒物在特定條件下不引起化學(xué)毒物在特定條件下不引起 機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率?；驘o危機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率?；驘o危 險(xiǎn)度或危險(xiǎn)度低至可以忽視的程度。險(xiǎn)度或危險(xiǎn)度低至可以忽視的程度。 安全性是相對(duì)的。安全性是相對(duì)的。 （二）安全性（二）安全性 (safety) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 26 指公眾和社會(huì)

12、在精神、心理等指公眾和社會(huì)在精神、心理等 各方面均能承受的危險(xiǎn)度。各方面均能承受的危險(xiǎn)度。 可接受的危險(xiǎn)度（可接受的危險(xiǎn)度（acceptable risk） （三）可接受的危險(xiǎn)度與實(shí)際安全劑量（三）可接受的危險(xiǎn)度與實(shí)際安全劑量 指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的 化學(xué)毒物的接觸劑量。化學(xué)毒物的接觸劑量。 實(shí)際安全劑量（實(shí)際安全劑量（virtual safe dose, VSD） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 27 美國社會(huì)條件下死亡率增加美國社會(huì)條件下死亡率增加1010-6 -6的活動(dòng) 的活動(dòng) 每日吸煙每日吸煙1.41.4支支 肺癌肺癌 每日飲酒每日飲酒0.5L 0

13、.5L 肝硬變肝硬變 每日在煤礦下工作每日在煤礦下工作1h 1h 煤塵肺煤塵肺 開車旅行開車旅行240km 240km 車禍車禍 飛行飛行9600km 9600km 意外事故意外事故 活活 動(dòng)動(dòng) 死亡原因死亡原因 在紐約市居住在紐約市居住2 2天天 大氣污染大氣污染 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 28 在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、 毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和健康監(jiān)護(hù)等毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和健康監(jiān)護(hù)等 多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒 物損害人類健康的潛在能力做定性和物損害人類健康的潛在能力做定性和 定量的評(píng)估，對(duì)評(píng)價(jià)過程中存在的

14、不定量的評(píng)估，對(duì)評(píng)價(jià)過程中存在的不 確定性進(jìn)行描述與分析，進(jìn)而判斷損確定性進(jìn)行描述與分析，進(jìn)而判斷損 害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。 （四）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（四）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（risk assessment） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 29 二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 30 明確外來化合物對(duì)機(jī)體損害作用的存在與否明確外來化合物對(duì)機(jī)體損害作用的存在與否 定量評(píng)定接觸劑量與損害程度關(guān)系定量評(píng)定接觸劑量與損害程度關(guān)系 確定人類實(shí)際接觸量和接觸情況確定人類實(shí)際接觸量和接觸情況 對(duì)人群危險(xiǎn)度的估計(jì)對(duì)人群危險(xiǎn)度的估計(jì) 危險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)

15、容危險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)容 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 31 外源化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的步驟外源化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的步驟 危害認(rèn)定危害認(rèn)定 劑量劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定反應(yīng)關(guān)系評(píng)定 接觸評(píng)定接觸評(píng)定 危險(xiǎn)度特征分析危險(xiǎn)度特征分析 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 32 即定性評(píng)價(jià)階段。即定性評(píng)價(jià)階段。 目的：確定待評(píng)化學(xué)毒物在一定條目的：確定待評(píng)化學(xué)毒物在一定條 件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)； 效應(yīng)的性質(zhì)、特點(diǎn)和強(qiáng)度如何；化學(xué)毒效應(yīng)的性質(zhì)、特點(diǎn)和強(qiáng)度如何；化學(xué)毒 物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。 （一）危害認(rèn)定（一）危害認(rèn)定（

16、hazard identification） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 33 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性 用途、使用方式和范圍用途、使用方式和范圍 在環(huán)境中穩(wěn)定性在環(huán)境中穩(wěn)定性 1危害認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)危害認(rèn)定的科學(xué)依據(jù) （1）待評(píng)化學(xué)毒物的資料）待評(píng)化學(xué)毒物的資料 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 34 能直接反映特定化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后所造成能直接反映特定化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后所造成 的損害作用，故不確定因素較少，易于確定因果關(guān)的損害作用，故不確定因素較少，易于確定因果關(guān) 系，在危害認(rèn)定中具有決定性意義。系，在危害認(rèn)定中具有決定性意義。 資料來源：職業(yè)性接觸人群或環(huán)

17、境污染區(qū)居民資料來源：職業(yè)性接觸人群或環(huán)境污染區(qū)居民 的調(diào)查、藥物毒性的臨床觀察、意外事故的原因追的調(diào)查、藥物毒性的臨床觀察、意外事故的原因追 查、志愿者試驗(yàn)等。查、志愿者試驗(yàn)等。 （2）人群流行病學(xué)調(diào)查資料）人群流行病學(xué)調(diào)查資料 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 35 體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)，是危險(xiǎn)度體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)，是危險(xiǎn)度 評(píng)價(jià)的主要依據(jù)。評(píng)價(jià)的主要依據(jù)。 （3）毒理學(xué)試驗(yàn)資料）毒理學(xué)試驗(yàn)資料 可以人為地控制實(shí)驗(yàn)條件，排除可以人為地控制實(shí)驗(yàn)條件，排除 混雜干擾因素的影響，獲得比較確定混雜干擾因素的影響，獲得比較確定 的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量-

18、反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系，在此基礎(chǔ)上評(píng)反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系，在此基礎(chǔ)上評(píng) 價(jià)和預(yù)測(cè)對(duì)人體造成危害的可能性。價(jià)和預(yù)測(cè)對(duì)人體造成危害的可能性。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 36 急性毒性試驗(yàn)；急性毒性試驗(yàn)； 蓄積試驗(yàn)；蓄積試驗(yàn)； 亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)；亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)； 致突變?cè)囼?yàn)；致突變?cè)囼?yàn)； 致畸試驗(yàn)和長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)；致畸試驗(yàn)和長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)； 代謝動(dòng)力學(xué)代謝動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 37 Ames試驗(yàn)；試驗(yàn)； 外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)； 哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)；哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)； V79細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)；細(xì)胞

19、轉(zhuǎn)化試驗(yàn)； 大鼠、小鼠的器官培養(yǎng)大鼠、小鼠的器官培養(yǎng) 體外試驗(yàn)體外試驗(yàn) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 38 2危害性效應(yīng)的分類危害性效應(yīng)的分類 （1）有閾值效應(yīng)）有閾值效應(yīng) 化學(xué)物質(zhì)對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，只 有達(dá)到某一劑量水平時(shí)才能發(fā)生，低于此劑量 即檢測(cè)不到，即為有閾值效應(yīng)。 評(píng)價(jià)時(shí)要注意選擇最敏感的指標(biāo)，特別是 應(yīng)該重視對(duì)于中樞神經(jīng)等系統(tǒng)和肝、腎等重要 器官的損害作用。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 39 （2）無閾值效應(yīng)）無閾值效應(yīng) 化學(xué)毒物的致癌作用以及致體細(xì)胞和 生殖細(xì)胞突變的作用在零以上的任何劑量 均可發(fā)生，即具有零閾劑量-反應(yīng)關(guān)系。 EPA還提出：凡能引起

20、生殖細(xì)胞基因 點(diǎn)突變和/或染色體重排的化學(xué)毒物都具有 零閾值。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 40 是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的第二階段，是定量評(píng)價(jià)危險(xiǎn)是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的第二階段，是定量評(píng)價(jià)危險(xiǎn) 度的第一步。度的第一步。 在認(rèn)定待評(píng)物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，闡明在認(rèn)定待評(píng)物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，闡明 不同劑量水平的待評(píng)物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最不同劑量水平的待評(píng)物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最 為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān) 系，確定特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)系，確定特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn) 值（值（criteriacriteria）。）。

21、（二）劑量（二）劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) （dose-response assessment） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 41 即安全評(píng)價(jià)法。即安全評(píng)價(jià)法。 通過評(píng)價(jià)確定待評(píng)物質(zhì)的通過評(píng)價(jià)確定待評(píng)物質(zhì)的NOAEL或或 LOAEL，作為基準(zhǔn)值來評(píng)價(jià)危險(xiǎn)人群在，作為基準(zhǔn)值來評(píng)價(jià)危險(xiǎn)人群在 某種接觸劑量下的危險(xiǎn)度，并估算該物質(zhì)某種接觸劑量下的危險(xiǎn)度，并估算該物質(zhì) 在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。 1有閾值化學(xué)毒物的劑量有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 42 （1）參考劑量）參考劑量 (refer

22、ence dose，RfD)：?jiǎn)挝唬簡(jiǎn)挝籱g/(kgd) 即日平均接觸劑量的估計(jì)值。即日平均接觸劑量的估計(jì)值。 人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量 水平待評(píng)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致水平待評(píng)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致 癌或非致突變效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的癌或非致突變效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的 程度。程度。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 43 （2）不確定系數(shù)）不確定系數(shù) (uncertainty factor,UF) 即安全系數(shù)即安全系數(shù) (SF)(SF)：將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的：將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL

23、向人外推的過程中，需縮小一定倍數(shù)來校正誤差，向人外推的過程中，需縮小一定倍數(shù)來校正誤差， 確保安全。確保安全。 這一縮小的倍數(shù)即為這一縮小的倍數(shù)即為UF或或SF。 又稱外推系數(shù)又稱外推系數(shù) (extrapolation coefficient)(extrapolation coefficient)； 或或 轉(zhuǎn)換系數(shù)轉(zhuǎn)換系數(shù) (transfer coefficient)(transfer coefficient)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 44 對(duì)人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動(dòng)對(duì)人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動(dòng) 物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，明確劑量物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，明確劑量- -反應(yīng)關(guān)反

24、應(yīng)關(guān) 系，確定系，確定NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL，然后用，然后用NOAELNOAEL或或 LOAELLOAEL除以不確定系數(shù)除以不確定系數(shù)UFUF。 （3）確定）確定RfD時(shí)需要考慮的問題時(shí)需要考慮的問題 UF UF又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)UFsUFs 和修正系數(shù)（和修正系數(shù)（modifying factormodifying factor，MFMF） 兩部分。計(jì)算公式如下：兩部分。計(jì)算公式如下： RfD = NOAEL RfD = NOAEL 或或 LOAEL/UFs LOAEL/UFs MFMF 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 45 1 1

25、）個(gè)體敏感性的變異帶來的不確定性）個(gè)體敏感性的變異帶來的不確定性 影響影響UFsUFs的因素的因素 2 2）從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料外推到人的不確定性）從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料外推到人的不確定性 5 5）當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整）當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整 3 3）從亞慢性毒性試驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性毒性）從亞慢性毒性試驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性毒性 試驗(yàn)結(jié)果的不確定性試驗(yàn)結(jié)果的不確定性 4 4）以）以LOAELLOAEL替代替代NOAELNOAEL計(jì)算計(jì)算RfDRfD 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 46 （4）基準(zhǔn)劑量（）基準(zhǔn)劑量（benchmark dose,BMD） BMDBMD是一個(gè)可使化學(xué)毒物有害效是一個(gè)可使化學(xué)毒

26、物有害效 應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高的劑量的應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高的劑量的95%95%可可 信限下限值。該反應(yīng)率可以人為確信限下限值。該反應(yīng)率可以人為確 定，通常選擇定，通常選擇1%1%、5%5%或或10%10%。 RfD=BMDRfD=BMDUFsUFs MF MF 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 47 由由BMD計(jì)算計(jì)算RfD的優(yōu)點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn) 它是依據(jù)劑量它是依據(jù)劑量- -反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù)反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù) 計(jì)算獲得的，可靠性與準(zhǔn)確性都大大提高；計(jì)算獲得的，可靠性與準(zhǔn)確性都大大提高； BMD BMD要計(jì)算反應(yīng)劑量要計(jì)算反應(yīng)劑量95%95%可信限的下限值，可信限的下限值， 就需要把試驗(yàn)組數(shù)

27、、每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)以及終就需要把試驗(yàn)組數(shù)、每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)以及終 點(diǎn)指標(biāo)觀察值的離散度等均考慮在內(nèi)。點(diǎn)指標(biāo)觀察值的離散度等均考慮在內(nèi)。 對(duì)于未直接觀察到對(duì)于未直接觀察到NOAELNOAEL的試驗(yàn)結(jié)果，的試驗(yàn)結(jié)果， 仍可通過計(jì)算求出仍可通過計(jì)算求出BMDBMD，應(yīng)用范圍更廣。，應(yīng)用范圍更廣。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 48 致突變或致癌效應(yīng)在除零而外的致突變或致癌效應(yīng)在除零而外的 所有劑量均可能發(fā)生。進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān)所有劑量均可能發(fā)生。進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān) 鍵問題是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量鍵問題是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量-反反 應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)人群在應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)人群在 特定接觸

28、水平下發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)度。特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)度。 2無閾值化學(xué)毒物的劑量無閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 49 許多化學(xué)毒物在高低劑量下的毒效應(yīng)不同；許多化學(xué)毒物在高低劑量下的毒效應(yīng)不同； 毒效應(yīng)性質(zhì)相同的化學(xué)毒物，在低劑量毒效應(yīng)性質(zhì)相同的化學(xué)毒物，在低劑量 區(qū)的劑量區(qū)的劑量- -反應(yīng)曲線有不同形式（反應(yīng)曲線有不同形式（P P183 183圖 圖1111 1 1）。）。 毒理學(xué)研究只能通過外推模型予以估測(cè)。毒理學(xué)研究只能通過外推模型予以估測(cè)。 但在使用不同外推模型對(duì)同一試驗(yàn)資料進(jìn)行但在使用不同外推模型對(duì)同一試驗(yàn)資料進(jìn)行 估測(cè)時(shí)，常有

29、很大差異。另一個(gè)影響劑量估測(cè)時(shí)，常有很大差異。另一個(gè)影響劑量- - 反應(yīng)關(guān)系形式的重要因素是代謝過程。反應(yīng)關(guān)系形式的重要因素是代謝過程。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 50 對(duì)于無閾值化學(xué)毒物，特別是對(duì)于無閾值化學(xué)毒物，特別是 致癌物的低劑量外推主要是通過數(shù)致癌物的低劑量外推主要是通過數(shù) 學(xué)外推模型來估算，即推斷當(dāng)致癌學(xué)外推模型來估算，即推斷當(dāng)致癌 物的劑量相當(dāng)于人類實(shí)際接觸水平物的劑量相當(dāng)于人類實(shí)際接觸水平 時(shí)，與其致癌效應(yīng)發(fā)生概率之間的時(shí)，與其致癌效應(yīng)發(fā)生概率之間的 關(guān)系。這樣的數(shù)學(xué)外推模型有多種關(guān)系。這樣的數(shù)學(xué)外推模型有多種 形式。形式。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法

30、 51 以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的結(jié)果為依據(jù)，綜合以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的結(jié)果為依據(jù)，綜合 考慮社會(huì)發(fā)展的實(shí)際需要以及公共衛(wèi)考慮社會(huì)發(fā)展的實(shí)際需要以及公共衛(wèi) 生、經(jīng)濟(jì)、工程、法律、政治等多方生、經(jīng)濟(jì)、工程、法律、政治等多方 面因素，進(jìn)行費(fèi)用面因素，進(jìn)行費(fèi)用-效益分析，確定可效益分析，確定可 接受的危險(xiǎn)度，制訂有效的法規(guī)條例接受的危險(xiǎn)度，制訂有效的法規(guī)條例 和管理措施并予以實(shí)施，以達(dá)到保護(hù)和管理措施并予以實(shí)施，以達(dá)到保護(hù) 人民群眾身體健康的目的。人民群眾身體健康的目的。 三、危險(xiǎn)度管理三、危險(xiǎn)度管理 （risk management） 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 52 措施包括制訂和執(zhí)行特定化措施包括制訂

31、和執(zhí)行特定化 學(xué)毒物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生活和生學(xué)毒物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生活和生 產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)接觸人群進(jìn)產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)接觸人群進(jìn) 行觀察監(jiān)護(hù)以及為控制危害發(fā)生行觀察監(jiān)護(hù)以及為控制危害發(fā)生 將要采取的工程技術(shù)措施等。將要采取的工程技術(shù)措施等。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 53 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)度管理的構(gòu)成危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)度管理的構(gòu)成 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 54 科學(xué)研究科學(xué)研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) 待評(píng)物質(zhì)損害作待評(píng)物質(zhì)損害作 用的實(shí)驗(yàn)室檢查用的實(shí)驗(yàn)室檢查 和現(xiàn)場(chǎng)觀察和現(xiàn)場(chǎng)觀察 從高劑量到低從高劑量到低 劑量、從動(dòng)物劑量、從動(dòng)物 到人的外推，到人的外推， 毒性機(jī)制研

32、究毒性機(jī)制研究 環(huán)境污染水平環(huán)境污染水平 的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)， 人群接觸水平人群接觸水平 的調(diào)查的調(diào)查 確定待評(píng)物質(zhì)確定待評(píng)物質(zhì) 產(chǎn)生損害作用產(chǎn)生損害作用 的可能性的可能性 危險(xiǎn)度管理危險(xiǎn)度管理 危害鑒定危害鑒定 確定待評(píng)物質(zhì)劑確定待評(píng)物質(zhì)劑 量與接觸群體中量與接觸群體中 有害效應(yīng)發(fā)生率有害效應(yīng)發(fā)生率 之間的關(guān)系之間的關(guān)系 劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) 接觸評(píng)定接觸評(píng)定 確定人群接觸確定人群接觸 總量，闡明接總量，闡明接 觸特征觸特征 危險(xiǎn)度特危險(xiǎn)度特 征分析征分析 評(píng)價(jià)待評(píng)價(jià)待 評(píng)物質(zhì)評(píng)物質(zhì) 在接觸在接觸 人群中人群中 引起健引起健 康損害康損害 的發(fā)生的發(fā)生 率率 根據(jù)公共衛(wèi)

33、生、根據(jù)公共衛(wèi)生、 經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政 治、工程等各方治、工程等各方 面因素進(jìn)行利弊面因素進(jìn)行利弊 分析，綜合評(píng)價(jià)分析，綜合評(píng)價(jià) 提出可供選擇的提出可供選擇的 管理措施：用其管理措施：用其 他物質(zhì)取代，嚴(yán)他物質(zhì)取代，嚴(yán) 格控制使用，可格控制使用，可 以推廣使用及使以推廣使用及使 用條件等用條件等 管理機(jī)構(gòu)的決策與管理機(jī)構(gòu)的決策與 行動(dòng)行動(dòng) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 55 第二節(jié)第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià) 的概念及意義的概念及意義 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 56 是通過動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，是通過動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察， 闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及

34、潛在的危害，決闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決 定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條 件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、 保護(hù)人民身體健康的目的。保護(hù)人民身體健康的目的。 一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念 (toxicological safety evaluation) 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 57 安全性評(píng)價(jià)：安全性評(píng)價(jià)： 依據(jù)一定的程序?qū)ν庠椿瘜W(xué)物毒依據(jù)一定的程序?qū)ν庠椿瘜W(xué)物毒 性進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)毒作用特點(diǎn)、毒作性進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)毒作用特點(diǎn)、毒作 用的劑量反應(yīng)關(guān)系，經(jīng)足夠的試驗(yàn)后，用的

35、劑量反應(yīng)關(guān)系，經(jīng)足夠的試驗(yàn)后， 提出提出NOAEL和和LOAEL，再除以一定，再除以一定 的安全系數(shù)，制定出安全限值。如的安全系數(shù)，制定出安全限值。如 ADI 和和MAC。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 58 化學(xué)合成品的大量出現(xiàn)和廣泛使化學(xué)合成品的大量出現(xiàn)和廣泛使 用在改變了生產(chǎn)、生活面貌的同時(shí)，用在改變了生產(chǎn)、生活面貌的同時(shí)， 對(duì)生態(tài)環(huán)境和人類健康產(chǎn)生了嚴(yán)重對(duì)生態(tài)環(huán)境和人類健康產(chǎn)生了嚴(yán)重 威脅，引起世界各國政府的重視，威脅，引起世界各國政府的重視， 相繼制定了有毒化學(xué)物質(zhì)的衛(wèi)生管相繼制定了有毒化學(xué)物質(zhì)的衛(wèi)生管 理法規(guī)。理法規(guī)。 二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的意義二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的意義

36、 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 59 衛(wèi)生法規(guī)是衛(wèi)生行政管理部門執(zhí)法衛(wèi)生法規(guī)是衛(wèi)生行政管理部門執(zhí)法 的依據(jù)，而毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)又是制的依據(jù)，而毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)又是制 定衛(wèi)生法規(guī)的重要根據(jù)與基礎(chǔ)。定衛(wèi)生法規(guī)的重要根據(jù)與基礎(chǔ)。 盡管世界各國因各自的國情不同，盡管世界各國因各自的國情不同， 制定衛(wèi)生法規(guī)的原則與標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有所差制定衛(wèi)生法規(guī)的原則與標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有所差 異，但對(duì)化學(xué)物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)無一異，但對(duì)化學(xué)物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)無一 例外地成為衛(wèi)生法規(guī)中的基本內(nèi)容。例外地成為衛(wèi)生法規(guī)中的基本內(nèi)容。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 60 我國安全性評(píng)價(jià)程序我國安全性評(píng)價(jià)程序 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和

37、安全性評(píng) 價(jià)方法 61 第三節(jié)毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容第三節(jié)毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 62 （一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作（一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作 在對(duì)特定的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒性鑒定在對(duì)特定的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒性鑒定 之前，盡可能地收集它的相關(guān)資料。這之前，盡可能地收集它的相關(guān)資料。這 是進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。受試物是進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。受試物 的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面 的資料由委托方提供，或通過查閱文獻(xiàn)的資料由委托方提供，或通過查閱文獻(xiàn) 或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定獲得?；蚪?jīng)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定獲得。 二、安全性評(píng)價(jià)程序的基本內(nèi)

38、容 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 63 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 64 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 65 包括急性毒性試驗(yàn)、動(dòng)物皮膚粘膜試驗(yàn)、包括急性毒性試驗(yàn)、動(dòng)物皮膚粘膜試驗(yàn)、 吸入刺激閾濃度試驗(yàn)（對(duì)呼吸道有刺激作用的吸入刺激閾濃度試驗(yàn)（對(duì)呼吸道有刺激作用的 進(jìn)行）。測(cè)定進(jìn)行）。測(cè)定LD50或或LC50，對(duì)受試物的急性毒，對(duì)受試物的急性毒 性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)， 根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。試驗(yàn)通根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。試驗(yàn)通 常要求使用兩種動(dòng)物，染毒途徑應(yīng)為受試物與常要求使用兩

39、種動(dòng)物，染毒途徑應(yīng)為受試物與 人體的可能接觸途徑。人體的可能接觸途徑。 1第一階段第一階段 三、不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目三、不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 66 （1）目的：）目的： 了解受試物的毒性強(qiáng)度和性質(zhì)。了解受試物的毒性強(qiáng)度和性質(zhì)。 為蓄積性和亞慢性毒性試驗(yàn)的劑為蓄積性和亞慢性毒性試驗(yàn)的劑 量選擇提供依據(jù)。量選擇提供依據(jù)。 （2）試驗(yàn)項(xiàng)目：）試驗(yàn)項(xiàng)目： 用霍恩氏法、概率單位法或寇氏用霍恩氏法、概率單位法或寇氏 法測(cè)定經(jīng)口半數(shù)致死量（法測(cè)定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50） 7天喂養(yǎng)試驗(yàn)。天喂養(yǎng)試驗(yàn)。 備注：以上兩個(gè)項(xiàng)目均分別用兩種性別的備注：以上兩個(gè)項(xiàng)目均分別

40、用兩種性別的 小鼠和小鼠和/或大鼠進(jìn)行?；虼笫筮M(jìn)行。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 67 （3）結(jié)果判定：）結(jié)果判定： LD50或或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用天喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用 劑量小于人的可能攝入量的劑量小于人的可能攝入量的10倍者，倍者， 則放棄不再繼續(xù)試驗(yàn)。則放棄不再繼續(xù)試驗(yàn)。 大于大于10倍者，可進(jìn)入下一階段試驗(yàn)。倍者，可進(jìn)入下一階段試驗(yàn)。 為慎重起見，凡為慎重起見，凡LD50在在10倍左右時(shí)，倍左右時(shí)， 應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn) 行試驗(yàn)。行試驗(yàn)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 68 包括亞急性毒性試驗(yàn)（包括亞急性毒性試驗(yàn)（

41、3030天亞急天亞急 性毒性試驗(yàn)或性毒性試驗(yàn)或2020天蓄積試驗(yàn)）和致突天蓄積試驗(yàn)）和致突 變?cè)囼?yàn)。變?cè)囼?yàn)。 目的是了解受試物與機(jī)體多次接目的是了解受試物與機(jī)體多次接 觸后在體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的觸后在體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的 潛在危害，并判斷受試物是否具有遺潛在危害，并判斷受試物是否具有遺 傳毒性，進(jìn)而估測(cè)其嵌在的遺傳危害傳毒性，進(jìn)而估測(cè)其嵌在的遺傳危害 和致癌可能性。和致癌可能性。 2第二階段第二階段 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 69 致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn) 目的：對(duì)受試物是否具有致癌作用的可目的：對(duì)受試物是否具有致癌作用的可 能性進(jìn)行篩選。能性進(jìn)行篩選。 試驗(yàn)項(xiàng)目：包括體

42、外試驗(yàn)與整體試驗(yàn)。試驗(yàn)項(xiàng)目：包括體外試驗(yàn)與整體試驗(yàn)。 體外試驗(yàn)中體外試驗(yàn)中AmesAmes試驗(yàn)為必做項(xiàng)目。試驗(yàn)為必做項(xiàng)目。 在整體試驗(yàn)中，可在微核試驗(yàn)和骨髓在整體試驗(yàn)中，可在微核試驗(yàn)和骨髓 細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)；細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)； 在顯性致死試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體在顯性致死試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體 畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)?；兎治鲈囼?yàn)中任選一項(xiàng)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 70 l、如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陽性，表示受、如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陽性，表示受 試物很可能具有致癌作用，除非受試物試物很可能具有致癌作用，除非受試物 具有十分重要的價(jià)值，一般應(yīng)予以放棄。具有十分

43、重要的價(jià)值，一般應(yīng)予以放棄。 l、如其中兩項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，由有、如其中兩項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，由有 關(guān)專家進(jìn)行評(píng)議，根據(jù)受試物的重要性關(guān)專家進(jìn)行評(píng)議，根據(jù)受試物的重要性 和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作用和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作用 決定。決定。 結(jié)果判定：結(jié)果判定： 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 71 l、如其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，則再、如其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽性，則再 選擇兩項(xiàng)其他致突變?cè)囼?yàn)（包括體外培選擇兩項(xiàng)其他致突變?cè)囼?yàn)（包括體外培 養(yǎng)淋巴細(xì)胞染色體畸變分析、養(yǎng)淋巴細(xì)胞染色體畸變分析、DNADNA修復(fù)合修復(fù)合 成、成、DNADNA合成抑制、姐妹染色單體互換試合成抑制、姐妹染色單體互換試 驗(yàn)

44、等）。如此兩項(xiàng)均為陽性，則應(yīng)予以驗(yàn)等）。如此兩項(xiàng)均為陽性，則應(yīng)予以 放棄；如有一項(xiàng)為陽性，則可進(jìn)入亞慢放棄；如有一項(xiàng)為陽性，則可進(jìn)入亞慢 性毒性試驗(yàn)。性毒性試驗(yàn)。 l、如此三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可、如此三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可 進(jìn)入亞慢性試驗(yàn)。進(jìn)入亞慢性試驗(yàn)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 72 包括包括亞亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試 驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。 亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反 復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶 器官，初步估計(jì)器官，初步估計(jì)LOAE

45、LLOAEL和和NOAELNOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健，預(yù)測(cè)對(duì)人體健 康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的 劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。 3第三階段第三階段 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 73 代謝試驗(yàn)代謝試驗(yàn) 我國創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)行最終評(píng)我國創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)行最終評(píng) 價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)：價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)： 胃腸道吸收試驗(yàn)；胃腸道吸收試驗(yàn)； 測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半減期和其他測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半減期和其他 動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；動(dòng)力學(xué)指標(biāo)； 主要器官和組織中的分布試驗(yàn)；主要器官和組

46、織中的分布試驗(yàn)； 排泄（尿、糞、膽汁）試驗(yàn)。有條件排泄（尿、糞、膽汁）試驗(yàn)。有條件 可進(jìn)一步進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。可進(jìn)一步進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 74 對(duì)于國際上多數(shù)國家已批對(duì)于國際上多數(shù)國家已批 準(zhǔn)使用和毒性評(píng)價(jià)資料比較齊準(zhǔn)使用和毒性評(píng)價(jià)資料比較齊 全的化學(xué)物質(zhì)，可暫不要求進(jìn)全的化學(xué)物質(zhì)，可暫不要求進(jìn) 行代謝試驗(yàn)。對(duì)于屬于人體正行代謝試驗(yàn)。對(duì)于屬于人體正 常成份的物質(zhì)可不必進(jìn)行代謝常成份的物質(zhì)可不必進(jìn)行代謝 研究。研究。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 75 生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)包括致畸生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)包括致畸 試驗(yàn)和繁殖試驗(yàn)，用于觀察

47、受試物對(duì)試驗(yàn)和繁殖試驗(yàn)，用于觀察受試物對(duì) 生殖過程的不利影響。代謝試驗(yàn)旨在生殖過程的不利影響。代謝試驗(yàn)旨在 了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和消了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和消 除情況，判斷蓄積性的大小，尋找靶除情況，判斷蓄積性的大小，尋找靶 器官及劑量器官及劑量- -反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 76 （1）目的）目的 觀察受試物以不同劑量水平較長(zhǎng)期觀察受試物以不同劑量水平較長(zhǎng)期 喂養(yǎng)，對(duì)動(dòng)物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，喂養(yǎng)，對(duì)動(dòng)物的毒性作用性質(zhì)和靶器官， 并確定最大無作用劑量。并確定最大無作用劑量。 了解受試物對(duì)動(dòng)物繁殖及對(duì)子代的了解受試物對(duì)動(dòng)物繁殖及對(duì)子代的 致畸

48、作用。致畸作用。 為慢性毒性和致癌性試驗(yàn)的劑量選為慢性毒性和致癌性試驗(yàn)的劑量選 擇提供依據(jù)。擇提供依據(jù)。 為評(píng)價(jià)受試物能否應(yīng)用于食品提供為評(píng)價(jià)受試物能否應(yīng)用于食品提供 依據(jù)。依據(jù)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 77 （2）試驗(yàn)項(xiàng)目）試驗(yàn)項(xiàng)目 包括以下包括以下4種試驗(yàn)：種試驗(yàn)： 1）90天喂養(yǎng)試驗(yàn)；天喂養(yǎng)試驗(yàn)； 2）喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)；）喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)； 3）喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)；）喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)； 4）傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。）傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。 第十一章管危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全性評(píng) 價(jià)方法 78 l用兩種性別大鼠和用兩種性別大鼠和/或小鼠。前三項(xiàng)試或小鼠。前三項(xiàng)試 驗(yàn)可用同一批動(dòng)物進(jìn)行。喂養(yǎng)致畸和驗(yàn)可用同一批動(dòng)物進(jìn)行。喂養(yǎng)致畸和 傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)的選擇，可根據(jù)受試物傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)的選擇，可根據(jù)受試物 的性質(zhì)而定。當(dāng)對(duì)任何一種致畸試驗(yàn)的性質(zhì)而定。當(dāng)對(duì)任何一種致畸試驗(yàn) 的結(jié)果已能作出明確評(píng)價(jià)時(shí)，不要求的結(jié)果已能作出明確評(píng)價(jià)時(shí)，不要求 作另一種致畸試驗(yàn)。但在結(jié)果不足以作另一種致畸試驗(yàn)。但在結(jié)果不足以 作出評(píng)價(jià)，或有關(guān)專家共同評(píng)議后認(rèn)作出評(píng)價(jià)，或有關(guān)專家共同評(píng)議后認(rèn) 為需要時(shí)，再進(jìn)行另一種致畸試驗(yàn)。為需要時(shí)，再進(jìn)行另