醫(yī)學】分子靶向藥物副反應課件

1、醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 分子靶向藥物副反應分子靶向藥物副反應的診斷和處理的診斷和處理醫(yī)學】分子靶向藥物副反應分子靶向治療分子靶向治療放療放療手術(shù)手術(shù)化療化療分子靶向治療是針對癌細胞或是組織相分子靶向治療是針對癌細胞或是組織相關(guān)的基因、受體、激酶等，在分子水平關(guān)的基因、受體、激酶等，在分子水平發(fā)揮作用的一種新型治療方法發(fā)揮作用的一種新型治療方法 醫(yī)學】分子靶向藥物副反應常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應 分子靶向藥物副反應的處理分子靶向藥物副反應的處理index醫(yī)學】分子靶向藥物副反應常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的分類常見分子

2、靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應 分子靶向藥物副反應的處理分子靶向藥物副反應的處理index醫(yī)學】分子靶向藥物副反應吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib）厄羅替尼（厄羅替尼（Erlotinib）常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的分類 西妥昔單抗（西妥昔單抗（Cetuximab） 抗抗HER-2的單克隆抗體的單克隆抗體 曲妥珠單抗（曲妥珠單抗（Trastuzumab） Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 依馬替尼（依馬替尼（Imatinib） 醫(yī)學】分子靶向藥物副反應利昔妥單抗（利昔妥單抗（Rituximab） 常見分子靶向藥物的分類（續(xù)）常見分子靶向藥物的分類（續(xù)）

3、 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑 貝伐單抗（貝伐單抗（Avastin） 多靶點激酶抑制劑多靶點激酶抑制劑 索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（拉帕替尼（Panitumumab） 醫(yī)學】分子靶向藥物副反應常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應 分子靶向藥物副反應的處理分子靶向藥物副反應的處理index醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 Anti-EGFR藥物最常見的副反應藥物最常見的副反應 毛囊角化細胞增殖區(qū)域中存在毛囊角化細胞增殖區(qū)域中存在EGFREGFR的表達的表達 并不表

4、現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應損害，而僅僅為并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應抑制的直接反應皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴重程度與藥物劑量無關(guān)皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴重程度與藥物劑量無關(guān) Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達共識未到達共識常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性）常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 皮疹一種為淺真皮層炎性細胞滲出而導致過度角化，另一種為化膿性的皮疹一種為淺真皮層炎性細胞滲出而導致過度角化，另一種為化膿性的 淺表皮囊炎淺表皮囊炎

5、皮膚活檢可見明顯變薄的角質(zhì)層皮膚活檢可見明顯變薄的角質(zhì)層 常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性續(xù)）常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性續(xù)）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應，常導致治療中斷腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應，常導致治療中斷EGFR在正常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，在正

6、常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，而而EGFR抑制劑可通抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉過增加氯分泌引起分泌性腹瀉 藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉的吸收而引起腹瀉 正常腸道菌群的改變導致腹瀉正常腸道菌群的改變導致腹瀉 EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關(guān)性突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關(guān)性 ，但腹瀉可作為，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效抑制劑療效的獨立預測因素的獨立預測因素 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(胃腸道毒性）胃腸道毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 舒尼替尼的血液

7、學毒性較常見，需行對癥治療舒尼替尼的血液學毒性較常見，需行對癥治療 ，粒細胞及血小板減少，粒細胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱（粒缺性發(fā)熱1%1%）貧血的報道多見于長期用藥的患者貧血的報道多見于長期用藥的患者 ，具有劑量依賴性，具有劑量依賴性 曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見（曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見（ IIIIV發(fā)生率發(fā)生率1%）利妥昔單抗維持治療組白細胞減少和中性粒細胞減少發(fā)生率均較高利妥昔單抗維持治療組白細胞減少和中性粒細胞減少發(fā)生率均較高 （IIIIV發(fā)生率發(fā)生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學毒性的報道伊馬替尼治療也有血液學毒性的報道 （IIIIV發(fā)生率發(fā)生率6.2-8.2%6.2-8

8、.2%）常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(血液學毒性）血液學毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 多數(shù)靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝多數(shù)靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性 轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機制尚不明確機制尚不明確 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(肝臟毒性）肝臟毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 人體正常腎組織中有不同程度人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及及EGFR的表達的表達成為

9、靶向治療藥物的攻擊目標，造成對正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害成為靶向治療藥物的攻擊目標，造成對正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害 VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度對血管內(nèi)皮反應性下降對血管內(nèi)皮反應性下降 ，末梢血管阻力的毛細血管床減少，造成外周血，末梢血管阻力的毛細血管床減少，造成外周血管阻力增加管阻力增加 使血管內(nèi)皮的使血管內(nèi)皮的eNOSeNOS活性下降造成活性下降造成NONO合成減少合成減少 ，導致血壓升高，導致血壓升高 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(腎臟毒性及高血壓）腎臟毒性及高血壓）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 EGFR-TKI少

10、見但極為嚴重的并發(fā)癥少見但極為嚴重的并發(fā)癥 發(fā)生率發(fā)生率1%，而致死率接近，而致死率接近0.3% 表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退 有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn)有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn) 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(間質(zhì)性肺炎）間質(zhì)性肺炎）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細胞再生，使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導致血貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細胞再生，使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導致血栓

11、形成栓形成 減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，也可促進血栓形成減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，也可促進血栓形成過度產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度過度產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度 促進腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來提高其細胞毒效應，增加致炎細胞因子的促進腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來提高其細胞毒效應，增加致炎細胞因子的釋放導致?lián)p傷和原位血栓形成釋放導致?lián)p傷和原位血栓形成貝伐單抗出血風險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān)貝伐單抗出血風險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān) 舒尼替尼有自限性的鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內(nèi)部出血事件舒尼替尼有自限性的鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內(nèi)部出血事件

12、常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(栓塞及出血）栓塞及出血）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 利妥昔單抗，可導致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，殺傷利妥昔單抗，可導致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，殺傷CD20陽性陽性的腫瘤細胞和非腫瘤細胞的腫瘤細胞和非腫瘤細胞 舒尼替尼可導致甲狀腺功能減退舒尼替尼可導致甲狀腺功能減退 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(免疫抑制、甲狀腺功能異常）免疫抑制、甲狀腺功能異常）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 EGFR-TKI全身癥狀如乏力、疼痛，消化道癥狀如惡心、嘔吐，眼毒性如全身癥狀如乏力、疼痛，消化道癥狀如惡心、嘔吐，眼毒性如紅眼、干眼、角膜炎，

13、毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎?、瘙癢癥、干皮癥、多毛癥紅眼、干眼、角膜炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎住W癥、干皮癥、多毛癥等等 索拉非尼的面部紅斑、脂溢性皮炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點狀甲下出索拉非尼的面部紅斑、脂溢性皮炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點狀甲下出血，手足皮膚反應性剝脫等血，手足皮膚反應性剝脫等舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周邊水腫、頭發(fā)色素缺失舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周邊水腫、頭發(fā)色素缺失等等依馬替尼頭發(fā)色素沉著、皮疹以及水泡等依馬替尼頭發(fā)色素沉著、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉著拉帕替尼面部色素沉著等等 常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應(其他）其他）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應常見分子靶向藥物的分類常見分

14、子靶向藥物的分類常見分子靶向藥物的副反應常見分子靶向藥物的副反應 分子靶向藥物副反應的處理分子靶向藥物副反應的處理index醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療 林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開始時局部使用抗生素，當出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素開始時局部使用抗生素，當出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素類抗生素 爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效 組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢

15、，無香味添加劑的護膚液對皮膚干燥癥有效組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑的護膚液對皮膚干燥癥有效 皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時建議佩戴帽子及長衣保護皮膚，避免長時間暴露于陽光出時建議佩戴帽子及長衣保護皮膚，避免長時間暴露于陽光 分子靶向藥物副反應的處理（皮膚毒性）分子靶向藥物副反應的處理（皮膚毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 接受常規(guī)劑量治療的患者中約有接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會出現(xiàn)腹瀉以上的患者會出現(xiàn)腹瀉 多為多為I-II度，一般不需預先給予抗腹瀉藥物度，一般不需預先給予

16、抗腹瀉藥物 75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥物可以緩左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥物可以緩解癥狀解癥狀 三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療 分子靶向藥物副反應的處理（消化道毒性）分子靶向藥物副反應的處理（消化道毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 機制不明，目前多數(shù)治療是經(jīng)驗性的機制不明，目前多數(shù)治療是經(jīng)驗性的 出現(xiàn)出現(xiàn)34級轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值上限的級轉(zhuǎn)氨酶升高（超過正常值上限的5倍），即應停藥倍），即應停藥 恢復到恢復到1級以下，可減量后重新給藥級以

17、下，可減量后重新給藥 若若612周后未再次出現(xiàn)周后未再次出現(xiàn)3級以上肝臟毒性，可恢復至初始劑量級以上肝臟毒性，可恢復至初始劑量 若再次出現(xiàn)，則應停藥若再次出現(xiàn)，則應停藥 （伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過致死性肝炎的報告（伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過致死性肝炎的報告 ） 分子靶向藥物副反應的處理（肝臟毒性）分子靶向藥物副反應的處理（肝臟毒性）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時應停止臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時應停止EGFR-TKIs的使用的使用 急性期間質(zhì)性肺炎時可通過停止藥物服用和（或）短期使用類固醇激素急性期間質(zhì)性肺炎時可通過停止藥物服用和（或）短期使用類固醇激素來處理來處理 分子靶向藥物

18、副反應的處理（間質(zhì)性肺炎）分子靶向藥物副反應的處理（間質(zhì)性肺炎）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 靶向藥物的副反應絕大多數(shù)為靶向藥物的副反應絕大多數(shù)為12度，可以耐受度，可以耐受 為可逆性，停藥或藥物減量后自行緩解為可逆性，停藥或藥物減量后自行緩解 多出現(xiàn)在治療的前幾周，在后續(xù)的治療中由于耐受反應逐漸減輕甚至消失多出現(xiàn)在治療的前幾周，在后續(xù)的治療中由于耐受反應逐漸減輕甚至消失而無需特殊處理而無需特殊處理僅少許患者出現(xiàn)重度副反應時需要停藥或者對癥處理僅少許患者出現(xiàn)重度副反應時需要停藥或者對癥處理 間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應較少出現(xiàn)，間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應較少出現(xiàn)，但是一旦出現(xiàn)造成的損傷難以恢復，治療棘手但是一旦出現(xiàn)造成的損傷難以恢復，治療棘手 分子靶向藥物副反應的處理（總結(jié)）分子靶向藥物副反應的處理（總結(jié)）醫(yī)學】分子靶向藥物副反應 近十年來，建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制基礎(chǔ)上的靶向治療成為近十年來，建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制基礎(chǔ)上的靶向治療成為腫瘤治療的重要手段，使得腫瘤治療療效取得顯著進