惡性黑色素瘤治療進展PPT參考幻燈片

1、惡惡性黑色素瘤治性黑色素瘤治療進療進展展1 背景：背景：v黑色素瘤是一種獨特的癌癥，大多數(shù)表現(xiàn)為色素性并發(fā)生于皮膚表面，大多數(shù)黑色素瘤是患者本人首先發(fā)現(xiàn)。然而現(xiàn)今仍存在重要的診斷障礙。常見的痣和其他良性色素性病變降低了黑色素瘤患者行皮膚活檢病損的陽性預測值。黑色素瘤的病理學診斷有時很有挑戰(zhàn)性，并且缺乏明確的分子診斷和預后分層因素，這會導致顯著的過度診斷風險。2 臨床診斷臨床診斷：v臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查。盡管黑色素瘤診斷復雜，但最近數(shù)個床旁技術的發(fā)展起到輔助診斷作用。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術，包含一種皮損顏色可視化的手持設備，而肉眼難以察覺其中的結構和模式?？?/p>

2、改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準確率，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢。v此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實時捕獲不確定的皮損信息，實現(xiàn)痣的監(jiān)測，這項技術相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點的黑色素瘤實現(xiàn)基線監(jiān)測。3 皮膚鏡：皮膚鏡：圖 1 皮膚鏡實現(xiàn)皮膚病變表面下特點可視化。a. 13 mm7 mm 皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩。b. 皮膚鏡顯示帶狀網格樣外觀，為黑色素細胞痣診斷特點。c. 5 mm3 mm 對稱的皮損臨床圖片，中心暗色。d. 皮膚鏡顯示周邊局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標識。插圖突出表現(xiàn)了偽足，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學檢查證實是原位

3、發(fā)生于復合型黑色素細胞痣的黑色素瘤。4 v數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于醫(yī)務人員的隨訪檢查，以此幫助識別新發(fā)或有改變的病損。皮膚鏡、連續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影通常以互補的方式一起使用。針對高風險黑色素瘤患者的回顧性分析顯示結合使用這些技術可早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，并減少良性皮膚病變活檢率。5 v組織標本的突變分析為黑色素瘤的重要信號通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制劑（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突變的黑色素瘤。新興分子診斷手段

4、還包括市售的基因表達分析（Myriad myPathTM Melanoma，美國麥利亞德基因公司），其鑒別黑色素瘤和痣的敏感性為 90%，特異性為 91%。需要進一步、大樣本獨立研究確定這種技術的診斷準確性及其臨床應用。6 局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤的治療局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤的治療v手術切除是臨床區(qū)域淋巴結不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標準治療方案（即局部黑色素瘤，患者區(qū)域淋巴結陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）。在計劃手術時需要考慮兩個方面：黑色素瘤的切緣及區(qū)域淋巴結清掃方法。7 外科切緣原則外科切緣原則v腫瘤厚度 臨床推薦切除邊緣 v原位 0.5cm v1.0mm 1.0cmv1.01

5、-2mm 1-2cmv2.01-4mm 2.0cm v4mm 2.0cm v外科醫(yī)生需要在手術難度更大的廣泛切除與生存率較低的小范圍切除之間進行權衡。一項入組900余例厚度超過2mm的皮膚黑色素瘤患者的隨機對照試驗顯示，手術切緣為2cm者的5年總生存率和無復發(fā)生存率均與切緣為4cm者相似，提示采用2cm的切緣就足夠安全了。8 v臨床區(qū)域淋巴結陰性患者的淋巴結清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定。總的來說，隱匿的區(qū)域淋巴結轉移風險在5%-50%不等，前者發(fā)生于原發(fā)性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 時，后者發(fā)生于潰瘍性、原發(fā)性黑色素瘤腫瘤厚度大于 4 mm 時。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結（所

6、謂的前哨淋巴結），而這些淋巴結最有可能存在轉移性病變，故提倡部分患者行前哨淋巴結活檢（SNB）。9 v一般建議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度 1 mm 的患者行前哨淋巴結活檢（ SNB ）。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結轉移的整體風險低，故該系列患者 SNB 通常為一種選擇性方案。盡管針對這些患者應用 SNB 的討論在不斷進行，但一個合理的討論結果是：原發(fā)腫瘤厚度 0.75 mm 的患者應用 SNB。v針對淋巴結陽性患者的亞組分析顯示，中間厚度（1.2 mm-3.5 mm）原發(fā)性黑色素瘤的 SNB 陽性患者立即接受淋巴結清掃術（CLND）比組織學確定淋巴結復發(fā)后再行 CLND 的

7、患者更有生存優(yōu)勢。10 v2015年的ASCO黑色素瘤口頭報告專場上，報道了一項有望改變黑色素瘤臨床實踐的研究DECOG。該研究首次證明許多黑色素瘤患者并不需要擴大淋巴結手術。研究結果的發(fā)布可能會減少這一被我們長期以來認為是最優(yōu)治療手段的應用。v這項隨機研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結活檢（在淋巴結中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術切除黑色素瘤周圍的淋巴結不會改善生存。這項研究可能會改變臨床實踐，終結長期以來關于這種被稱為完全淋巴結清掃（CLND）作用的爭議。11 DECOG研究：研究：v手術切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機分配到觀察組和CLND （完全淋巴結清掃）組。密切監(jiān)測觀察組

8、患者的疾病復發(fā)跡象，對他們每三個月進行一次淋巴結超聲檢查，每六個月行CT/MRI或PET掃描。v患者中位隨訪時間35個月。在觀察組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。但是，兩組間的三年，五年無復發(fā)生存，無遠處轉移生存，和黑色素瘤特異性生存均無統(tǒng)計學差異。v這項研究的部分結果與以往研究相悖，對于前哨淋巴結陽性的患者后續(xù)如何處理仍不明朗。12 vCLND （完全淋巴結清掃）是一種擴大的外科手術，該過程涉及到切除全組淋巴結。該手術會帶來很大的副作用，包括感染、神經損傷和淋巴結水腫。據(jù)作者報道，20%以上的患者會發(fā)生淋巴結水腫，且在510%的患者會長期持續(xù)。v

9、該研究被認為是結束常規(guī)推薦前哨淋巴結陽性患者行完全淋巴結清掃時代的開端。13 v今年ASCO會議中英國學者報告了一項1cm切緣和3cm切緣對于厚度1 mm黑色素瘤患者的對照研究。隨訪時間歷時8.8年，入組了1000例腫瘤厚度1mm的早期患者，分別入組1cm擴切組(453例)和3 cm擴切組(447例)，結果顯示3cm擴切組在局部復發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1cm擴切組。這項研究雖再次驗證了寬切緣的重要性，但是否3cm要優(yōu)于現(xiàn)有的標準處理模式中的2cm?需要進一步的對照研究。14 vAJCC 分期 IICIIIC 的黑色素瘤患者存在轉移性死亡高風險，迫切需要有效的輔助治療。然而，僅對這些高危

10、患者提供輔助治療會忽視中低危組的潛在致命病例。鑒于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者數(shù)量較低，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量 IFN 是這組患者目前為止唯一的治療方式。除了 IFN 輔助治療，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對轉移性黑色素瘤的作用有限。15 遠處轉移性黑色素瘤遠處轉移性黑色素瘤v對于內臟或非內臟器官遠處轉移的患者，需接受組織學確診并行完整的分期研究。再次分期檢查通常包括腦部 MRI（或有靜脈對照的 CT 掃描），還有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉移部位的影像學數(shù)據(jù)。組織學標本至少應分析 BRAFV600 是否存在突變或缺失

11、。NRAS 或 KIT 突變的檢測也越來越多；包含數(shù)十至數(shù)百個癌癥相關基因的下一代測序會為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。16 黑色素瘤分子靶向治療的未來黑色素瘤分子靶向治療的未來v對于 BRAF 突變陽性的晚期黑色素瘤，BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合用藥比 BRAF 抑制劑單藥治療效果好，有效率達 75%，患者PFS 顯著延長，達 12 個月，且毒副作用更低。未來聯(lián)合用藥可能成為 BRAF 突變陽性晚期黑色素瘤的標準治療。v另一項報告檢測了 100 多例聯(lián)合用藥治療失敗的組織標本，探討了聯(lián)合用藥耐藥的原因，然而患者突變的位點不同，沒有特異性改變，因此克服耐藥問題還是要通過精準的靶向治療

12、。17 v作為單藥治療，BRAF 抑制劑較 MEK 抑制劑優(yōu)先用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤患者。BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療相比, BRAF 抑制劑單藥治療的優(yōu)勢已在三個 III 期臨床試驗得以證實。2014 年美國批準達拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗證性數(shù)據(jù)會促使 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機構的批準。v雖然 KIT 突變罕見于惡性黑色素瘤（約 1%），但它們在黏膜和肢端黑色素瘤中更常見。KIT 抑制劑如伊馬替尼、達沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應率達 15%-20%。

13、18 遠處轉移的局部治療：遠處轉移的局部治療：v 晚期轉移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不選擇外科手術。然而，對于軟組織或單個內臟器官的局限性轉移，多學科治療小組應討論確定腫瘤特性（如腫瘤動力學）后的轉移灶完整切除是否可行。然而，對于大多數(shù)患者來說，遠處轉移灶手術是姑息性治療，僅在罕見情況下是治愈性的。姑息性手術或放療常見的適應證是腦轉移瘤、小腸轉移后出血或梗阻、有癥狀的病變（皮膚、皮下組織、淋巴結或骨）。孤立轉移（包括大腦）患者偶可獲得術后長期控制。19 v在今年的ASCO會議中，幾乎每個會場都能聽到有關免疫治療在各大實體腫瘤中的最新進展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會議報道的每日新聞頭條。但

14、毫無疑問，黑色素瘤在所有實體瘤中，對免疫治療最為敏感療效也最好。v 控制免疫系統(tǒng)在癌癥領域迅速崛起。免疫系統(tǒng)是對抗感染的有力回擊。不過，人體內也有很多“剎車片”阻擋免疫系統(tǒng)攻擊我們自身的組織。癌癥正常組織的變異，它利用這些“剎車片”阻止免疫系統(tǒng)對其攻擊，為自己打開了庇護通路。20 v目前黑色素瘤免疫治療有兩大藥PD-1 抗體（nivolumab、Pembrolizumab）、CTLA-4 抗體（nivolumab），PD-1 抗體單藥 Pembrolizumab 用于初治的晚期黑色素瘤有效患率達 50% 以上，有效患者的 PFS 將近 1 年。vNivolumab 和 ipilimumab 均

15、是單克隆抗體，分別阻斷了不同的免疫檢驗點，PD-1 和 CTLA-4。這兩種治療方法，同為檢驗點抑制劑，從本質上提高了免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的能力。黑色素瘤免疫治療再續(xù)黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話神話” 21 病例：病例：一位患有轉移性黑色素瘤的49歲女病人，左胸下有一個具大有蒂的壞死性腫瘤，在進行一個劑量的試驗性結合免疫治療3周后，腫瘤消失了。“紐約一分鐘”是一個美國標語，意味著非常短暫或極度壓縮的時間：22 腫瘤消失的程度和速度難以置信腫瘤消失的程度和速度難以置信結合了兩個免疫檢查點阻斷劑PD-1抑制劑（nivolumab，按3mg每公斤體重的劑量）和CTLA-4抑制劑（ipilimumab，按1

16、mg每公斤體重的劑量）。聯(lián)合免疫治療使生存達到新高度聯(lián)合免疫治療使生存達到新高度23 治療前后的黑色素瘤患者CT掃描根據(jù)BBC的報道，英國醫(yī)生針對945名病人進行的一項臨床試驗顯示，服用“Ipilimumab和Nivolumab”藥物的病人中，58%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤面積在1年內至少縮小了1/3。24 黑色素瘤免疫治療再續(xù)黑色素瘤免疫治療再續(xù)“神話神話” v 今年的ASCO會議的一項PD-1單抗(nivolumab)聯(lián)合CTLA-4單抗(ipillimumab)的臨床研究結果延續(xù)了這樣的神話v研究入組了945例經治的晚期黑色素瘤患者，隨機接受ipilimumab、 nivolumab 或

17、兩藥聯(lián)合治療。v兩藥聯(lián)合、nivolumab、ipilimumab 三組的緩解率分別為57.6%、 43.7%、 19%。聯(lián)合組平均腫瘤負荷退縮率（反應程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負荷增加了5%。25 全身治療全身治療v北美、歐洲和澳大利亞已批準易普利姆瑪用于不能手術切除的或轉移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，給藥 4 次，每次間隔 3 周）。然而，因 3-4 級不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯(lián)合達卡巴嗪沒有被廣泛使用。vFDA 批準易普利姆瑪帶有黑框警告，提示可能有嚴重的、致命的、免疫

18、介導的不良反應，最常見的是小腸結腸炎、肝炎、皮炎和神經內分泌疾?。ㄈ绱贵w炎、甲狀腺炎）。藥品包裝上建議出現(xiàn)這種嚴重反應后，永久終止輸注，全身大劑量應用皮質激素治療。26 v雖然聯(lián)合用藥的有效率顯著高于單藥，但毒副反應也明顯增高。由于副作用，聯(lián)合用藥方案無法作為一線治療方案。此毒副作用風險如何克服？是先用單藥還是一開始就聯(lián)合用藥？這都是未來亟待解決的問題。 目前看來，單藥應用更有前景，聯(lián)合用藥可能是單藥失敗后才會考慮。v免疫治療藥物已經為黑色素瘤治療帶來了革命性變化，現(xiàn)在我們看到了免疫聯(lián)合治療的威力。但是我們也應該看到，nivolumab 與ipilimumab聯(lián)合也帶來了更大的副作用，這可能抵消一部分患者的收益。醫(yī)生和患者經需要謹慎選擇，權衡利弊。27 v另外，今年ASCO會議報道pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終結果：總體有效率為34%(其中未經過ipillimumab治療組的為38%)，總體PFS為5.6月，中位起效時間為2.8月(1.6-19.3月)，80%有效患者的PFS已超過15個月。v該兩項研究顯示免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應明顯增高。免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢，另外免疫治療的起效時間仍然是個難題，嚴重考驗著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經濟實力。28 其他療法其他療法v即使所