安徽醫(yī)大精品課程生物化學第八章核苷酸代謝ppt課件

1、Metabolism of Nucleotides體外實驗資料：體外實驗資料： 19091934年，美國生物化學家年，美國生物化學家Owen證明，核酸證明，核酸的分解單位是核苷酸。的分解單位是核苷酸。 1961年，美國生化學家年，美國生化學家Juan Oro模擬大氣放電，模擬大氣放電，在有氰化氫參與的反響體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺在有氰化氫參與的反響體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。嘌呤生成。 1963年，年，Ponnamperuma在類似的實驗中也得到了在類似的實驗中也得到了腺嘌呤。后來，他又與腺嘌呤。后來，他又與Ruth Mariner、Carl Sagan將腺嘌呤與核糖銜接成為腺苷；再銜接磷酸

2、，得到將腺嘌呤與核糖銜接成為腺苷；再銜接磷酸，得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。體內(nèi)實驗資料：體內(nèi)實驗資料： 早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學家就曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學家就曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)動物會排泄動物會排泄3種不同的含氮廢物，即種不同的含氮廢物，即NH3、尿素和尿、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。 在在1950年間，年間，John M. Buchanan和和G. Robert Greenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析證明，嘌呤分子的原子尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自門冬

3、氨酸，來自門冬氨酸，N3和和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸方式在體內(nèi)合成的。含氮堿，而是以核苷酸方式在體內(nèi)合成的。這些發(fā)現(xiàn)促進了對核苷酸代謝相關(guān)疾病的認識這些發(fā)現(xiàn)促進了對核苷酸代謝相關(guān)疾病的認識1964年，科學家確定年，科學家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌綜合征與次黃嘌呤呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT缺陷有關(guān)。至今缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝妨礙與很多遺傳性、已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解

4、代謝妨礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已開展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。的類似物已開展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸RNA及及DNA單核苷酸單核苷酸核酸的消化核酸的消化水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶胰核酸酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶核糖核酸酶核糖核酸酶RNase脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase)胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶nucleotidase磷酸單酯酶磷酸單酯酶H2O磷酸磷酸核苷核苷堿基堿基戊糖或戊

5、糖戊糖或戊糖-1-磷酸磷酸單核苷酸單核苷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase核苷酶核苷酶(nucleosidase)水解或磷酸解水解或磷酸解 核苷水解酶核苷水解酶nucleoside hydrolaseH2OH3PO4 參與核酸的組成參與核酸的組成 參與能量代謝并且是最直接的供能物質(zhì)參與能量代謝并且是最直接的供能物質(zhì) 衍生物是許多生物合成中的活潑中間物質(zhì)衍生物是許多生物合成中的活潑中間物質(zhì) 參與代謝和生理調(diào)理參與代謝和生理調(diào)理 組成輔酶組成輔酶尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMPAnabolism of Nucleotidesl

6、從頭合成途徑從頭合成途徑l(de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway)l補救合成途徑補救合成途徑l(salvage synthesis pathway)(salvage synthesis pathway) 利用磷利用磷酸核糖、酸核糖、氨基酸、氨基酸、一碳單一碳單位及位及CO2等等簡單物簡單物質(zhì)為原質(zhì)為原料，經(jīng)料，經(jīng)過一系過一系列酶促列酶促反響，反響，合成核合成核糖核苷糖核苷酸的途酸的途徑徑利用體內(nèi)游離利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡核苷，經(jīng)過簡單的反響，合單的反響，合成核糖核苷酸成核糖核苷酸的過程的過程一嘌呤核糖

7、核苷酸的從頭合成一嘌呤核糖核苷酸的從頭合成GMPAMP嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2Asp甲?；柞；惶紗挝灰惶紗挝籊ly甲?；柞；惶紗挝灰惶紗挝籊ln酰胺基酰胺基過程過程1. 在在PRPP根底上逐漸合成根底上逐漸合成嘌呤環(huán)，首先合成嘌呤環(huán)，首先合成IMP2. 再由再由IMP AMP和和GMPIMP生成生成反響反響過程過程R-5-P5-磷酸核糖磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸在在Gln Gln 、Gly Gly 、一碳單位、一碳單位、CO2CO2及及AspAsp的逐漸參與下的逐漸參與下IMP AMP GMPH2N-1

8、-R-5-P5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶 從頭合成的調(diào)理從頭合成的調(diào)理R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)理

9、方式：反響調(diào)理和交叉調(diào)理調(diào)理方式：反響調(diào)理和交叉調(diào)理嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸過過 程程1. 先合成嘧啶環(huán)，再與在先合成嘧啶環(huán)，再與在PRPP相連，首先合成相連，首先合成UMP2. 再由再由UMP CMPCPS-ICPS-II肝肝細細胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細細胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細細胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細細胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源

10、變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別CMP的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiCMP嘧啶核嘧啶核苷酸從苷酸從頭合成頭合成的調(diào)理的調(diào)理三核糖核苷酸的補救合成途徑三核糖核苷酸的補救合成途徑腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT

11、)次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)等等參與補救合成的酶參與補救合成的酶堿基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶堿基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 核苷激酶核苷激酶腺嘌呤腺嘌呤 + PRPP + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + PRPP + PRPPIMP + PPiH

12、GPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + PRPP + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP嘧啶嘧啶 + PRPP + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + PPi + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + ATP + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADPl節(jié)省能量和一些原料的耗費節(jié)省能量和一些原料的耗費l某些組織器官，如腦、骨髓等只能某些組織器官，如腦、骨髓等只能進展補救合成進展補救合成在核苷二磷酸程度上進展在核苷二磷酸程度上進

13、展N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸復(fù)原酶，核糖核苷酸復(fù)原酶，Mg2+復(fù)原型硫氧化復(fù)原型硫氧化復(fù)原蛋白復(fù)原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化復(fù)原蛋白化復(fù)原蛋白SS硫氧化復(fù)原蛋白復(fù)原酶硫氧化復(fù)原蛋白復(fù)原酶FAD脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成dTMP的生成的生成五五 核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥

14、嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤等氨甲蝶呤等次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸FGARPRPP谷氨酰胺谷氨酰胺Gln=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸GAR=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸FGAM5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸AICAR=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸FAICARIMP次黃嘌呤次黃嘌呤HPRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤腺嘌呤AGMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸Catabolism of Nucleotides核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物尿酸尿酸嘌呤核苷酸的分解嘌