藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品制劑研發(fā)影響及原始記錄常見問(wèn)題討論

1、輔料、其他成分干擾輔料、其他成分干擾降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物劑量、包裝、穩(wěn)定性劑量、包裝、穩(wěn)定性藥品制劑研究的特點(diǎn)藥品制劑研究的特點(diǎn) 制劑學(xué)特點(diǎn)制劑學(xué)特點(diǎn)1432建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮的問(wèn)題建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮的問(wèn)題200820072006 200520042003 200220012000 常見研究誤區(qū)以及供參常見研究誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì) 新版藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品制新版藥典動(dòng)態(tài)對(duì)藥品制劑質(zhì)量研究的影響劑質(zhì)量研究的影響 研發(fā)原始記錄中常見問(wèn)研發(fā)原始記錄中常見問(wèn)題及改進(jìn)建議題及改進(jìn)建議 主要討論內(nèi)容主要討論內(nèi)容藥用輔料的增修訂情況及要求藥用輔料的增修訂情況及要求1 1、新增附錄附錄、新增附錄附錄 藥

2、用輔料藥用輔料 對(duì)藥用輔料進(jìn)行定義、分類，對(duì)其生產(chǎn)、貯存、對(duì)藥用輔料進(jìn)行定義、分類，對(duì)其生產(chǎn)、貯存、應(yīng)用等提出原則性要求應(yīng)用等提出原則性要求 2 2、正文收載的藥用輔料、正文收載的藥用輔料 共收載共收載132132個(gè)品種（新增個(gè)品種（新增6262個(gè)、修訂個(gè)、修訂5252個(gè)）個(gè)） 0505版收載的三氯甲烷為二類毒性有機(jī)溶劑，刪除版收載的三氯甲烷為二類毒性有機(jī)溶劑，刪除3 3、注射用輔料質(zhì)量、未收載的藥用輔料、注射用輔料質(zhì)量、未收載的藥用輔料 附加標(biāo)準(zhǔn)附加標(biāo)準(zhǔn) 輔料對(duì)測(cè)定的干擾輔料對(duì)測(cè)定的干擾1 1、避免使用、避免使用 2 2、排除輔料干擾方法要明確、排除輔料干擾方法要明確3 3、不排除可以默認(rèn)為

3、雜質(zhì)、不排除可以默認(rèn)為雜質(zhì) 輔料影響的排除輔料影響的排除 無(wú)影響無(wú)影響 有影響，可定位有影響，可定位 有影響，難定位有影響，難定位 制劑通則變化幾個(gè)重點(diǎn)提示制劑通則變化幾個(gè)重點(diǎn)提示修訂的修訂的1212種制劑通則（共種制劑通則（共2020種）種）注射劑注射劑 片劑片劑 眼用制劑眼用制劑酊劑酊劑 膠囊劑膠囊劑 丸劑丸劑 顆粒劑顆粒劑 糖漿劑糖漿劑氣霧劑氣霧劑 粉霧劑粉霧劑 噴霧劑噴霧劑 凝膠劑凝膠劑 鼻用制劑鼻用制劑 搽劑搽劑 涂劑涂劑 涂抹劑涂抹劑片劑制劑通則變化幾個(gè)重點(diǎn)提示片劑制劑通則變化幾個(gè)重點(diǎn)提示 1 1）含片定義：系指含于口腔中緩慢溶）含片定義：系指含于口腔中緩慢溶化化（解）（解）產(chǎn)生產(chǎn)

4、生（持（持久）久）局部局部或全身或全身作用的片劑作用的片劑 含片的溶化性照崩解時(shí)限檢查法（附錄含片的溶化性照崩解時(shí)限檢查法（附錄 A A）檢查，除）檢查，除另有規(guī)定外，另有規(guī)定外，1010分鐘內(nèi)不應(yīng)全部崩解或溶化。分鐘內(nèi)不應(yīng)全部崩解或溶化。 20052005年版：含片照崩解時(shí)限檢查法（附錄年版：含片照崩解時(shí)限檢查法（附錄 A A）檢查，）檢查，除另有規(guī)定外，除另有規(guī)定外，3030分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。 但標(biāo)準(zhǔn)正文中仍然是：但標(biāo)準(zhǔn)正文中仍然是： 其他其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄 A A）。）。片劑制劑通則變化幾個(gè)重點(diǎn)提示 2 2）分散片

5、的）分散片的【分散均勻性分散均勻性】：檢查法：取供試品檢查法：取供試品片，置片，置250ml250ml燒杯中，加燒杯中，加的水的水100ml100ml，振搖，振搖3 3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩。 2005 2005年版：年版： 取供試品取供試品 片，置片，置的的水中，振搖水中，振搖3 3分分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩。鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩。眼用制劑通則變化重點(diǎn)提示眼用制劑通則變化重點(diǎn)提示 1 1）定義：系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的）定義：系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)無(wú)菌菌制劑。制劑。 2 2）基本分類等文字修改）基本分類等文字修改 3 3）【滲透壓摩

6、爾濃度滲透壓摩爾濃度】【】【無(wú)菌無(wú)菌】均為必檢項(xiàng)目均為必檢項(xiàng)目 刪去了刪去了【微生物限度微生物限度】檢查檢查 產(chǎn)品的工藝處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)環(huán)境的升級(jí)、供檢樣產(chǎn)品的工藝處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)環(huán)境的升級(jí)、供檢樣品的數(shù)量都要隨之改變品的數(shù)量都要隨之改變注射劑品種收載及增修訂品種數(shù)量注射劑品種收載及增修訂品種數(shù)量 未修訂品種未修訂品種 注射劑品種增修訂項(xiàng)目注射劑品種增修訂項(xiàng)目 增訂增訂HPLCHPLC鑒別鑒別：6464個(gè)品種個(gè)品種 增訂增訂TLCTLC鑒別鑒別： 1111個(gè)品種個(gè)品種 增訂增訂IRIR鑒別鑒別： 6+16+1個(gè)品種個(gè)品種(+1(+1原有原有) ) 增訂增訂細(xì)菌內(nèi)毒素檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：8686個(gè)品

7、種個(gè)品種 熱原改細(xì)內(nèi)：熱原改細(xì)內(nèi)：2727個(gè)品種個(gè)品種增加增加降壓物質(zhì)降壓物質(zhì)的品種：的品種：3 3個(gè)個(gè)增加增加過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)的品種：的品種：4 4個(gè)個(gè)增加增加異常毒性異常毒性的品種：的品種：9 9個(gè)個(gè)增訂增訂滲透壓滲透壓：2525個(gè)品種個(gè)品種增加增加顏色顏色或或溶液的顏色溶液的顏色的品種：的品種：9 9個(gè)個(gè)增加增加澄清度澄清度或或溶液的澄清度溶液的澄清度的品種：的品種：7 7個(gè)個(gè)頭孢類增訂頭孢類增訂高分子聚合物高分子聚合物的品種：的品種：6 6個(gè)（老品種）個(gè)（老品種）增訂增訂5-5-羥甲基糠醛羥甲基糠醛的品種：的品種：7 7個(gè)個(gè) 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 1 1

8、）除另有規(guī)定外，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。）除另有規(guī)定外，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。 之前為靜脈輸液的一般要求，新版要求此項(xiàng)為之前為靜脈輸液的一般要求，新版要求此項(xiàng)為靜脈輸液靜脈輸液品種必設(shè)必檢項(xiàng)目，包括氯化鈉注射液品種必設(shè)必檢項(xiàng)目，包括氯化鈉注射液 （例外：葡萄糖注射液不檢（例外：葡萄糖注射液不檢） 【滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度】 除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各品種項(xiàng)下規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測(cè)注射用注射液按各品種項(xiàng)下規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測(cè)定法（附錄定法（附錄 G G）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 【滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度】的表

9、述形式的表述形式 例例1 1：己酮可可堿葡萄糖注射液（等滲）：己酮可可堿葡萄糖注射液（等滲） 滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度 取本品，依法測(cè)定（附錄 G）毫滲透壓摩爾濃度應(yīng)為260320mOsmol/kg。 例例2 2：甘油果糖氯化鈉注射液（高滲）：甘油果糖氯化鈉注射液（高滲） 滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度 取本品，依法檢查（附錄 G），本品的滲透壓摩爾濃度比應(yīng)為6.57.5。 滲透壓摩爾濃度檢查項(xiàng)的研究與標(biāo)準(zhǔn)制訂滲透壓摩爾濃度檢查項(xiàng)的研究與標(biāo)準(zhǔn)制訂 注意儀器的線性范圍注意儀器的線性范圍 濃溶液可以適當(dāng)稀釋但結(jié)果不能簡(jiǎn)單乘以稀濃溶液可以適當(dāng)稀釋但結(jié)果不能簡(jiǎn)單乘以稀 釋倍數(shù)釋倍數(shù) 出具報(bào)告要注明稀

10、釋情況！出具報(bào)告要注明稀釋情況！ 小容量注射液增訂滲透壓的目的？小容量注射液增訂滲透壓的目的？ 膠體滲透壓膠體滲透壓 滴眼液的滲透壓滴眼液的滲透壓 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 2 2）注射劑所用的原輔料應(yīng)從來(lái)源及工藝等生產(chǎn)）注射劑所用的原輔料應(yīng)從來(lái)源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求注射用的質(zhì)量要求（熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌等應(yīng)符合要求）熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌等應(yīng)符合要求）。 純度要高、雜質(zhì)要少、生物純度要高、雜質(zhì)要少、生物負(fù)荷要負(fù)荷要低低 從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細(xì)菌

11、內(nèi)毒素原或細(xì)菌內(nèi)毒素Click to edit title style雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制微粒控制微?？刂瓢踩园踩钥刂瓶刂谱⑸鋭┧玫脑o料應(yīng)從注射劑所用的原輔料應(yīng)從來(lái)源及來(lái)源及工藝等工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)增項(xiàng)增項(xiàng)雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較供注射用原料質(zhì)控重點(diǎn)應(yīng)在制劑申供注射用原料質(zhì)控重點(diǎn)應(yīng)在制劑申報(bào)資料中體現(xiàn)！報(bào)資料中體現(xiàn)！供注射用原料可見異物檢查供注射用原料可見異物檢查 頭孢他啶：頭孢他啶： 取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜

12、濾膜濾過(guò)）濾過(guò)）溶解，依法檢查（附錄溶解，依法檢查（附錄 H H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。 頭孢地嗪鈉：頭孢地嗪鈉： 取本品取本品5 5份，每份份，每份2.02.0g g，分別加，分別加微粒檢查用水微粒檢查用水溶解，依法溶解，依法檢查（附錄檢查（附錄 H H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應(yīng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑應(yīng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不溶物生不溶物有些品種如喹諾酮類藥物對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生有些品種如喹諾酮類藥物對(duì)金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑腐蝕

13、，易有金屬屑有些品種如胰島素等提取的生化大分子易有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀產(chǎn)生蛋白沉淀有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊引發(fā)不合格的部分原因引發(fā)不合格的部分原因控制生產(chǎn)環(huán)境和過(guò)程中的污染控制生產(chǎn)環(huán)境和過(guò)程中的污染- -外源異物外源異物考察藥物與容器的兼容性考察藥物與容器的兼容性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑/ /添加添加物的穩(wěn)定性物的穩(wěn)定性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物深刻理解深刻理解“藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)藥品的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”認(rèn)真做好認(rèn)真做好處方

14、研究處方研究/ /工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察察！可見異物檢查的目的可見異物檢查的目的供注射用原料不溶性微粒檢查供注射用原料不溶性微粒檢查 頭孢他啶：頭孢他啶： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜濾過(guò)）溶解濾膜濾過(guò)）溶解制成制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上以上的微粒不得過(guò)的微粒不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。 頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉： 取本品取本品3

15、 3份，加份，加微粒檢查用水微粒檢查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的的溶液，依法檢查（附錄溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上以上的微粒不得過(guò)的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求劑能符合注射劑的要求由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶由于光阻法測(cè)定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒

16、檢查供試品供試品溶液濃度溶液濃度制劑最多有制劑最多有1111個(gè)規(guī)格，個(gè)規(guī)格，均按均按每每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以以上的微粒不得過(guò)上的微粒不得過(guò)60006000粒，含粒，含25m25m以上微粒不得過(guò)以上微粒不得過(guò)600600粒；粒； 強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制強(qiáng)化不溶性微粒等項(xiàng)目控制供注射用原料不溶性微粒檢查供注射用原料不溶性微粒檢查可見異物可見異物/ /不溶性微粒檢查不溶性微粒檢查 原始記錄問(wèn)題原始記錄問(wèn)題 不詳細(xì)不詳細(xì) 無(wú)趨勢(shì)無(wú)趨勢(shì) 缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析 原始記錄建議原始記錄建議注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變

17、化重點(diǎn)提示 3 3）供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)）供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項(xiàng)下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。在品種項(xiàng)下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。 除植物油外，其他還有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等除植物油外，其他還有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 20102010年版藥典中收載了幾十個(gè)非水性溶劑注射劑，僅有年版藥典中收載了幾十個(gè)非水性溶劑注射劑，僅有幾個(gè)在標(biāo)準(zhǔn)中增訂了非水性溶劑的含量測(cè)定幾個(gè)在標(biāo)準(zhǔn)中增訂了非水性溶劑的含量測(cè)定注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 比如：比如：依托咪酯注射液依托咪酯注射液為依托咪酯加為依托咪酯加1 1，2-2-丙二醇制丙二醇制成的滅菌水溶液。

18、標(biāo)準(zhǔn)中增訂成的滅菌水溶液。標(biāo)準(zhǔn)中增訂“1 1，2-2-丙二醇丙二醇”檢查檢查項(xiàng)，采用項(xiàng)，采用GCGC法測(cè)定含量，規(guī)定法測(cè)定含量，規(guī)定“每每1ml1ml中含中含1 1，2-2-丙丙二醇應(yīng)為二醇應(yīng)為315mg315mg385mg”385mg”。 硝酸甘油注射液硝酸甘油注射液為硝酸甘油的滅菌無(wú)水乙醇溶液。標(biāo)為硝酸甘油的滅菌無(wú)水乙醇溶液。標(biāo)準(zhǔn)中增訂準(zhǔn)中增訂：“乙醇量乙醇量”檢查項(xiàng)。按一部附錄檢查項(xiàng)。按一部附錄 M M方方法測(cè)定，規(guī)定法測(cè)定，規(guī)定“應(yīng)為應(yīng)為90.0% 90.0% 110.0%110.0%（ml/mlml/ml）”增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含不飽和脂肪酸的

19、品種增加含不飽和脂肪酸的品種增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值檢查檢查多烯酸乙酯（多烯酸乙酯（P P272272） 含有含有不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成進(jìn)一步生成醛類醛類等化合物，而甲氧基苯胺值（等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱也稱p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推薦的一種對(duì)此類推薦的一種對(duì)此類降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄2.5.36收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說(shuō)明其劣變程度越

20、嚴(yán)重。值越高，說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重。 測(cè)定原理：測(cè)定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺與與醛醛反應(yīng)生成醇胺，反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的醇胺脫水生成的醛亞胺醛亞胺可采用紫外可采用紫外-可見分光可見分光光度法在光度法在350nm波長(zhǎng)處測(cè)定。波長(zhǎng)處測(cè)定。 增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意： 甲氧基苯胺試劑為無(wú)色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時(shí)甲氧基苯胺試劑為無(wú)色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時(shí)應(yīng)應(yīng)避免接觸皮膚避免接觸皮膚，一旦失誤，需用水沖洗，一旦失誤，需用水沖洗1515分鐘以上。甲分鐘以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定，氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定，需當(dāng)天配制使用需當(dāng)天配制使用。

21、以異。以異辛烷作空白做基線校正時(shí)，如果測(cè)得的甲氧基苯胺冰醋辛烷作空白做基線校正時(shí)，如果測(cè)得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過(guò)了酸溶液的吸光度超過(guò)了0.20.2，則需重新配制試劑。，則需重新配制試劑。 供試品溶液中加入供試品溶液中加入0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應(yīng)注意應(yīng)注意避光避光，在，在350nm350nm波長(zhǎng)處的吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢波長(zhǎng)處的吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢增加，需準(zhǔn)確放置增加，需準(zhǔn)確放置1010分鐘后測(cè)定，盡量減小誤差。分鐘后測(cè)定，盡量減小誤差。 本試驗(yàn)受水分影響較大，樣品及試劑中水分的存在會(huì)導(dǎo)本試驗(yàn)受水分影響較大，樣品及試劑中水分的存在會(huì)

22、導(dǎo)致反應(yīng)不完全，測(cè)定值偏低，當(dāng)樣品中水分含量超過(guò)致反應(yīng)不完全，測(cè)定值偏低，當(dāng)樣品中水分含量超過(guò)0.1%0.1%時(shí)，可按時(shí)，可按10g10g樣品加樣品加1 12 g2 g無(wú)水硫酸鈉無(wú)水硫酸鈉的比例脫除水的比例脫除水分后測(cè)定。另外，應(yīng)取用分后測(cè)定。另外，應(yīng)取用新開啟包裝新開啟包裝的供試品。的供試品。注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 4 4）配制注射劑時(shí)）配制注射劑時(shí)所用附加劑所用附加劑使用濃度不得使用濃度不得引起毒性或明顯引起毒性或明顯（過(guò)度）（過(guò)度）的刺激。的刺激。 注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說(shuō)明書中應(yīng)標(biāo)明其名注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說(shuō)明書中應(yīng)標(biāo)明其名稱，抑菌劑還應(yīng)標(biāo)明濃度；注

23、射用無(wú)菌粉末，應(yīng)稱，抑菌劑還應(yīng)標(biāo)明濃度；注射用無(wú)菌粉末，應(yīng)標(biāo)明注射用溶劑標(biāo)明注射用溶劑（加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所加（加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無(wú)菌粉末，應(yīng)標(biāo)明所用溶劑）抑菌劑的名稱與濃度；注射用無(wú)菌粉末，應(yīng)標(biāo)明所用溶劑）例如：例如：鹽酸林可霉素注射液鹽酸林可霉素注射液中添加中添加苯甲醇苯甲醇p 人類紅血球懸浮液接觸到濃度低于人類紅血球懸浮液接觸到濃度低于80 mM 80 mM （約為（約為8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml）的苯甲醇時(shí)，在）的苯甲醇時(shí)，在3737，6060分鐘內(nèi)極少或不會(huì)發(fā)生分鐘內(nèi)極少或不會(huì)發(fā)生溶血。當(dāng)苯甲醇濃度高

24、于溶血。當(dāng)苯甲醇濃度高于80 mM 80 mM 時(shí)，溶血作用則會(huì)增加。時(shí)，溶血作用則會(huì)增加。p 對(duì)于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下者、因基因多態(tài)性而顯性表對(duì)于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下者、因基因多態(tài)性而顯性表達(dá)醇類脫氫酶達(dá)醇類脫氫酶2 2（ADH2ADH2）為）為3 3個(gè)等位異構(gòu)體個(gè)等位異構(gòu)體ADH2ADH21; 1; ADH2ADH22; ADH22; ADH23 3者均很容易因血漿中苯甲醇的濃度蓄積者均很容易因血漿中苯甲醇的濃度蓄積增高并使其毒性隨之增加。增高并使其毒性隨之增加。注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑中添加物（如防腐劑）的控制p 人類紅血球懸浮液接觸到濃度低于人類紅血球懸浮液接觸到濃度

25、低于80 mM 80 mM （約為（約為8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml）的苯甲醇時(shí)，在）的苯甲醇時(shí)，在3737，6060分鐘內(nèi)極少或不會(huì)發(fā)生分鐘內(nèi)極少或不會(huì)發(fā)生溶血。當(dāng)苯甲醇濃度高于溶血。當(dāng)苯甲醇濃度高于80 mM 80 mM 時(shí)，溶血作用則會(huì)增加。時(shí)，溶血作用則會(huì)增加。p 對(duì)于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下等個(gè)體很容易因血漿中苯甲對(duì)于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下等個(gè)體很容易因血漿中苯甲醇的濃度蓄積增高并使其毒性隨之增加。醇的濃度蓄積增高并使其毒性隨之增加。注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑中添加物（如防腐劑）的控制p體外試驗(yàn)顯示：凡是含有超過(guò)體外試驗(yàn)顯示：凡是含有超過(guò)9.45mg/m

26、l9.45mg/ml苯甲醇苯甲醇的鹽酸林可霉素注射液在加入到的鹽酸林可霉素注射液在加入到2%2%普通級(jí)家兔血普通級(jí)家兔血紅細(xì)胞混懸液中后，在紅細(xì)胞混懸液中后，在2.52.5小時(shí)小時(shí)3 3小時(shí)內(nèi)，至少小時(shí)內(nèi)，至少會(huì)引起血紅細(xì)胞變性。會(huì)引起血紅細(xì)胞變性。4 4小時(shí)后則會(huì)出現(xiàn)溶血，尤小時(shí)后則會(huì)出現(xiàn)溶血，尤以含有以含有20mg/ml20mg/ml苯甲醇的鹽酸林可霉素注射液為苯甲醇的鹽酸林可霉素注射液為甚，凡是甚，凡是未加苯甲醇未加苯甲醇者則均者則均不會(huì)不會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞變性出現(xiàn)紅細(xì)胞變性和溶血現(xiàn)象和溶血現(xiàn)象。注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑中添加物（如防腐劑）的控制 所有抑菌劑都具有一定的毒性，制劑

27、中抑菌劑的量應(yīng)為所有抑菌劑都具有一定的毒性，制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低的有效劑量，且最終包裝容器中的抑菌劑有效濃度最低的有效劑量，且最終包裝容器中的抑菌劑有效濃度應(yīng)低于對(duì)人體的有害濃度。應(yīng)低于對(duì)人體的有害濃度。 中國(guó)藥典中國(guó)藥典20102010版首次在附錄中收載了版首次在附錄中收載了“抑菌劑效力檢抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則查法指導(dǎo)原則”，用于測(cè)定滅菌、非滅菌制劑中抑菌用于測(cè)定滅菌、非滅菌制劑中抑菌劑的活性，以評(píng)價(jià)最終產(chǎn)品的抑菌效力，同時(shí)也用于劑的活性，以評(píng)價(jià)最終產(chǎn)品的抑菌效力，同時(shí)也用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)在制劑研發(fā)階段進(jìn)行抑菌劑的篩選。指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)在制劑研發(fā)階段進(jìn)行抑菌劑的篩選。 為保證添加到制劑中的抑

28、菌劑的量在規(guī)定范圍，為保證添加到制劑中的抑菌劑的量在規(guī)定范圍，20102010年版藥典一些品種參照年版藥典一些品種參照USPUSP等國(guó)外藥典一般將其含量等國(guó)外藥典一般將其含量控制為控制為其處方量的其處方量的80%80%120120。注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑中添加物（如防腐劑）的控制 p美國(guó)美國(guó)FDAFDA繼繼19821982年發(fā)布了禁止給新生兒使用苯甲醇年發(fā)布了禁止給新生兒使用苯甲醇或應(yīng)調(diào)整配方的警示之后，又于或應(yīng)調(diào)整配方的警示之后，又于20082008年年1212月在其月在其工業(yè)指南中要求生產(chǎn)廠商必須依照規(guī)定，將苯甲工業(yè)指南中要求生產(chǎn)廠商必須依照規(guī)定，將苯甲醇等非活性成分按其在

29、處方中作用的顯著性的順醇等非活性成分按其在處方中作用的顯著性的順序列出并明確標(biāo)示于藥品標(biāo)簽上。序列出并明確標(biāo)示于藥品標(biāo)簽上。p20102010年版藥典中鹽酸林可霉素注射液（二部年版藥典中鹽酸林可霉素注射液（二部P P729729）增訂苯甲醇檢查項(xiàng)，規(guī)定增訂苯甲醇檢查項(xiàng)，規(guī)定“每每1ml1ml中含苯甲醇不得中含苯甲醇不得過(guò)過(guò)9.45mg”9.45mg”。注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑中添加物（如防腐劑）的控制注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 5 5）容器用膠塞）容器用膠塞要有足夠的彈性和穩(wěn)定性，要有足夠的彈性和穩(wěn)定性， 倒置試驗(yàn)結(jié)果顯示：多個(gè)頭孢類抗生素粉針品種可與丁

30、基膠倒置試驗(yàn)結(jié)果顯示：多個(gè)頭孢類抗生素粉針品種可與丁基膠塞中成分相互作用形成不溶性物質(zhì)塞中成分相互作用形成不溶性物質(zhì) 比如：比如：注射用頭孢唑啉鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢注射用頭孢唑啉鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢拉定拉定 溫度越高，溶液渾濁越快，溶液的澄清度超過(guò)溫度越高，溶液渾濁越快，溶液的澄清度超過(guò)號(hào)就易引起號(hào)就易引起過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)包材釋放物包材釋放物（BHTBHT對(duì)頭孢曲松鈉澄清度的影響）對(duì)頭孢曲松鈉澄清度的影響）包材釋放物頭孢曲松鈉溶液的澄清度過(guò)敏包材釋放物頭孢曲松鈉溶液的澄清度過(guò)敏 溶液澄清度不合格樣品中皮膚被溶液澄清度不合格樣品中皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)的動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)的陽(yáng)性率陽(yáng)性率

31、(31.6%)(31.6%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出合格樣品的過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性遠(yuǎn)超出合格樣品的過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性率率(0%)(0%)。過(guò)敏反應(yīng)主要集中在過(guò)敏反應(yīng)主要集中在濁度濃于濁度濃于2 2 號(hào)號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比濁液的樣品中，澄清度介于標(biāo)準(zhǔn)比濁液的樣品中，澄清度介于1 1 號(hào)和號(hào)和2 2 號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比濁液之間的樣品均未號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比濁液之間的樣品均未引起過(guò)敏反應(yīng)。因此，溶液的澄清度引起過(guò)敏反應(yīng)。因此，溶液的澄清度檢查規(guī)定檢查規(guī)定“不得比不得比1 1 號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液更號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液更濃濃”是必要的、合理的、有科學(xué)依據(jù)是必要的、合理的、有科學(xué)依據(jù)的。的。2009年湖北所評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果年湖北所評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通

32、則變化重點(diǎn)提示 6 6）除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的）除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的檢視。檢視。 因?yàn)樽⑸鋭┏鰪S檢驗(yàn)可見異物會(huì)有因?yàn)樽⑸鋭┏鰪S檢驗(yàn)可見異物會(huì)有漏檢漏檢，或某些品種，或某些品種在出廠后還會(huì)產(chǎn)生在出廠后還會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性內(nèi)源性可見異物，需要臨用前在自可見異物，需要臨用前在自然光下進(jìn)行目視檢查（避免陽(yáng)光直射），如有異物，然光下進(jìn)行目視檢查（避免陽(yáng)光直射），如有異物，不得使用。不得使用。注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 7 7）必要時(shí)必要時(shí)應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物

33、質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等 因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素因?yàn)橛行┧幬锍煞謴?fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素動(dòng)物來(lái)源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì)動(dòng)物來(lái)源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì) 異常毒性：有可能污染異常毒性：有可能污染生物毒性生物毒性物質(zhì)的品種物質(zhì)的品種（發(fā)酵）（發(fā)酵） 過(guò)敏反應(yīng)：有可能污染過(guò)敏反應(yīng)：有可能污染異源蛋白異源蛋白或未知過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的品種或未知過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的品種 降壓物質(zhì)：有可能污染降壓物質(zhì)：有可能污染組胺、類組胺樣組胺、類組胺樣物質(zhì)的品種物質(zhì)的品種（腐?。ǜ瘮。┳⑸鋭┌踩詸z查注射劑

34、安全性檢查增設(shè)安全性監(jiān)控項(xiàng)目增設(shè)安全性監(jiān)控項(xiàng)目用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無(wú)法控制的生物來(lái)源品種均增加了來(lái)源品種均增加了異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)等動(dòng)物試等動(dòng)物試驗(yàn)：如驗(yàn)：如硫酸魚精蛋白硫酸魚精蛋白等等硫酸魚精蛋白硫酸魚精蛋白 魚精蛋白主要存在于魚類的成熟精巢組織中，與魚精蛋白主要存在于魚類的成熟精巢組織中，與DNADNA緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一緊密結(jié)合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一種小而簡(jiǎn)單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在種小而簡(jiǎn)單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在1 1萬(wàn)以下，萬(wàn)以下，由由3030個(gè)左右的氨基酸組成，其中個(gè)左右

35、的氨基酸組成，其中2/ 32/ 3以上是精氨酸，以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。幾乎不含芳香族氨基酸。 吸光度吸光度 參照參照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增訂。根據(jù)本品組成，增訂。根據(jù)本品組成，如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在260260 280nm280nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果的波長(zhǎng)范圍內(nèi)吸光度應(yīng)很小，但考察結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所規(guī)定的所規(guī)定的0.10.1。 增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控 結(jié)合藥品的制法和工藝特點(diǎn)，以及雜質(zhì)的結(jié)

36、合藥品的制法和工藝特點(diǎn)，以及雜質(zhì)的特殊性特殊性設(shè)立設(shè)立特色有針對(duì)性特色有針對(duì)性檢測(cè)項(xiàng)目。檢測(cè)項(xiàng)目。 人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原檢查：如檢查：如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁促性素、絨促性素、烏司他丁等等重組品種增加重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性菌體蛋白殘留量、外源性DNADNA殘留殘留量、生物活性檢測(cè)，量、生物活性檢測(cè)，如如重組人生長(zhǎng)激素、重組人重組人生長(zhǎng)激素、重組人胰島素胰島素等。等。對(duì)含有皂甙的植物提取注射劑等增加對(duì)含有皂甙的植物提取注射劑等增加溶血與凝聚溶血與凝聚檢查：如檢查：如去乙酰毛花苷注射液去乙酰毛花苷注射液等。等。按照凡例要求，在標(biāo)準(zhǔn)中增

37、訂按照凡例要求，在標(biāo)準(zhǔn)中增訂【制法要求制法要求】 來(lái)源于來(lái)源于人尿人尿或或動(dòng)物組織動(dòng)物組織，采用，采用提取工藝提取工藝制備制備的的供注射用供注射用的原料藥或直接的原料藥或直接與傷口接觸與傷口接觸的制的制劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加【制法要求制法要求】，重申，重申其生產(chǎn)過(guò)程的安全性要求。其生產(chǎn)過(guò)程的安全性要求。 供供其他劑型其他劑型用原料（如口服制劑）暫未在質(zhì)用原料（如口服制劑）暫未在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂量標(biāo)準(zhǔn)中制訂【制法要求制法要求】，而由，而由凡例凡例作作統(tǒng)統(tǒng)一規(guī)范一規(guī)范?！局品ㄒ笾品ㄒ蟆康谋硎鲂问降谋硎鲂问?例例1 1：肝素鈉（動(dòng)物組織提取）：肝素鈉（動(dòng)物組織提?。?本品應(yīng)從檢疫

38、合格的本品應(yīng)從檢疫合格的豬或牛腸粘膜豬或牛腸粘膜中提取，生產(chǎn)過(guò)程均應(yīng)中提取，生產(chǎn)過(guò)程均應(yīng)符合現(xiàn)行版符合現(xiàn)行版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。生產(chǎn)工藝要要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活經(jīng)病毒滅活驗(yàn)證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)驗(yàn)證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)確保不被外來(lái)物質(zhì)污染。確保不被外來(lái)物質(zhì)污染。 例例2 2：尿促性素（人尿提取）：尿促性素（人尿提?。?本品應(yīng)從健康人群的尿中提取，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合現(xiàn)行版本品應(yīng)從健康人群的尿中提取，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合現(xiàn)行版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。本品在生產(chǎn)過(guò)程中需經(jīng)適要求。本品在生產(chǎn)過(guò)程中需經(jīng)適宜的工藝方法處理，以使任何

39、病毒如肝炎病毒和人免疫缺宜的工藝方法處理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等滅活。陷病毒等滅活。 例例3 3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑）：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑） 本品應(yīng)從檢疫合格的?；蜇i血中提取，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合現(xiàn)本品應(yīng)從檢疫合格的牛或豬血中提取，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合現(xiàn)行版行版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。要求。 2-2-乙基己酸乙基己酸 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄方法增訂為附錄2010201

40、0年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉西林鈉等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘誤：勘誤： -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定；方法增訂為附錄方法增訂為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉西林鈉等。等。

41、勘誤：勘誤：高聚物高聚物凝膠色譜法（凝膠色譜法（20102010年版新增的年版新增的1919個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）原料原料 制劑制劑 頭孢唑肟鈉頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉美洛西林鈉 注射用美洛西林鈉注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉苯唑西林鈉 注射

42、用苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素 高聚物高聚物2010版：品種增加版：品種增加,方法多元化方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間 2、 商品凝膠柱商品凝膠柱TSK-GEL G2000SWXL ：頭孢地嗪（北京所）：頭孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所) 4、柱切換、柱切換（中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的（中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的統(tǒng)一統(tǒng)一高

43、聚物高聚物鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較較Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 0.8ml/min頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)分析圖譜頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)分析圖譜Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 0.8ml/min1 - 頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質(zhì) 標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)湫晚?xiàng)目典型項(xiàng)目- -無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查方法無(wú)菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，無(wú)菌檢查是藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的重要項(xiàng)目之一，但具體檢查方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自但具體檢

44、查方法以前標(biāo)準(zhǔn)中均不給出，由檢驗(yàn)者自己摸索?？股仃?yáng)性菌選用不注意抗菌譜，存在試己摸索?？股仃?yáng)性菌選用不注意抗菌譜，存在試驗(yàn)的有效性、一次成功率等問(wèn)題驗(yàn)的有效性、一次成功率等問(wèn)題對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確定樣品使用的最適對(duì)每個(gè)品種均要求經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確定樣品使用的最適宜宜方法方法（直接接種法？薄膜過(guò)濾法），最佳（直接接種法？薄膜過(guò)濾法），最佳溶解方溶解方式式、最佳、最佳沖洗液沖洗液、沖洗方式?jīng)_洗方式、敏感的、敏感的陽(yáng)性對(duì)照菌陽(yáng)性對(duì)照菌等等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)立項(xiàng)表述詳細(xì)。供注射用原料無(wú)菌檢

45、查供注射用原料無(wú)菌檢查供注射用原料無(wú)菌檢查供注射用原料無(wú)菌檢查 頭孢呋辛鈉：頭孢呋辛鈉： 取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)碳酸鈉溶液（經(jīng)0.45m0.45m濾膜濾過(guò)）溶解制濾膜濾過(guò)）溶解制成成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣樣品中含品中含10m10m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒以上的微粒不得過(guò)不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。 頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉： 取本品取本品3 3份，加份，加微粒檢查用水微粒檢查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中

46、含50mg50mg的溶的溶液，依法檢查（附錄液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微以上的微粒不得過(guò)粒不得過(guò)60006000個(gè)，含個(gè)，含25m25m以上的微粒不得過(guò)以上的微粒不得過(guò)600600個(gè)。個(gè)。無(wú)菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例無(wú)菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例氧氟沙星氯化鈉注射液：氧氟沙星氯化鈉注射液： 無(wú)菌無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用0.1%無(wú)菌蛋無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于500ml），每管培），每管培養(yǎng)基中加入養(yǎng)基中加入0.1mol/L硫酸錳溶液硫酸錳溶液1ml，以大腸埃希菌為，

47、以大腸埃希菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 H），應(yīng)符合規(guī)定。），應(yīng)符合規(guī)定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 無(wú)菌無(wú)菌 取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過(guò)濾法處理，用0.1%0.1%無(wú)菌蛋無(wú)菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于100ml100ml），以金黃色），以金黃色葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依法檢查（附錄 H H），應(yīng)），應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定。注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 純度要高、雜質(zhì)要少、生物純度要高、雜質(zhì)要少、生物負(fù)荷要負(fù)荷要低低 從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)

48、和量、熱從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素原或細(xì)菌內(nèi)毒素 重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無(wú)抑菌性、制劑有注射劑型重點(diǎn)品種為營(yíng)養(yǎng)性、無(wú)抑菌性、制劑有注射劑型 注射劑用原料注重?cái)?shù)量注射劑用原料注重?cái)?shù)量 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物限度檢查原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 胰島素（制劑為注射劑）胰島素（制劑為注射劑） 取本品取本品0.2g,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g中含中含細(xì)菌數(shù)不得過(guò)細(xì)菌數(shù)不得過(guò)300個(gè)。個(gè)。 胰酶（制劑為口服制劑，來(lái)源于動(dòng)物提?。┮让福ㄖ苿榭诜苿?，來(lái)源

49、于動(dòng)物提?。?取本品取本品,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g供試品中細(xì)菌數(shù)不供試品中細(xì)菌數(shù)不得過(guò)得過(guò)10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)100個(gè)。并不得個(gè)。并不得檢出大腸埃希菌；每檢出大腸埃希菌；每10g供試品中不得檢出供試品中不得檢出沙門菌。沙門菌。原料藥微生物限度檢查原料藥微生物限度檢查增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控增設(shè)有效項(xiàng)目指標(biāo)加強(qiáng)安全性監(jiān)控成分復(fù)雜、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高成分復(fù)雜、雜質(zhì)無(wú)法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加的品種增加溶液的顏色，溶液的顏色，如如糜蛋白酶糜蛋白酶等。等。溶液顏色檢查的目的 自身自身性質(zhì)性質(zhì) 純度純度 雜

50、質(zhì)雜質(zhì)含量含量- -簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查簡(jiǎn)易、直觀、快速、綜合的對(duì)有色雜質(zhì)進(jìn)行檢查穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的安全性要求高安全性要求高用儀器定量測(cè)雜質(zhì)困難用儀器定量測(cè)雜質(zhì)困難檢查顏色檢查顏色的品種的品種適宜進(jìn)行溶液的顏色檢查的原料建立方法時(shí)要考慮的問(wèn)題建立方法時(shí)要考慮的問(wèn)題溶劑溶劑濃度濃度穩(wěn)定性穩(wěn)定性臨床安全性需要臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平同類產(chǎn)品水平溶液的溶液的顏色顏色制訂限度時(shí)要考慮的問(wèn)題制訂限度時(shí)要考慮的問(wèn)題主成分主成分純度純度雜質(zhì)的雜質(zhì)的含量含量穩(wěn)定性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)臨床安全性需要臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力工藝生產(chǎn)

51、能力同類產(chǎn)品水平同類產(chǎn)品水平顏色的顏色的限度限度應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)-舉例溶液的顏色溶液的顏色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)無(wú)色；如顯色，與同體積的比色液（取棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水，混勻）比較（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 A第一法），不得更深。色差計(jì)法應(yīng)用舉例說(shuō)明：說(shuō)明：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按EPEP檢查，規(guī)定檢查，規(guī)定“與與B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（EPEP第第5 5版版2.2.22.2.2溶液的顏色）比較不得更深溶液的顏色）比較不得更深”。因。因EPEP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國(guó)藥典不同，如按此標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國(guó)藥典不同，如按此檢

52、查會(huì)有困難，故采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果檢查會(huì)有困難，故采用色差計(jì)進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定，結(jié)果EPEP的的B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（E E* *=3.58=3.58）與中國(guó)藥）與中國(guó)藥典典BR3BR3號(hào)（號(hào)（E E* *=3.19=3.19）和）和BR4BR4號(hào)（號(hào)（E E* *=4.46=4.46）的中值）的中值（3.823.82）較為接近，約相當(dāng)于）較為接近，約相當(dāng)于BR3.5BR3.5號(hào)。因號(hào)。因BR3BR3號(hào)是取號(hào)是取棕紅色貯備液棕紅色貯備液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水，水，BR4BR4號(hào)是取棕紅色貯備號(hào)是取棕紅色貯備液液2.0ml2.0ml加加

53、8.0ml8.0ml水配制而成，所以本次復(fù)核將棕紅色水配制而成，所以本次復(fù)核將棕紅色貯備液貯備液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水配制了專用比色液，該比色液水配制了專用比色液，該比色液的的E E* *為為3.643.64，與，與EPEP B5B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變質(zhì)控原有水平，又方便在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)。國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)。 應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)-舉例藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例 由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分子藥

54、物，使用傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)子藥物，使用傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的質(zhì)控需要，控需要，20102010年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。 首次運(yùn)用首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì)注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì) 注射用鹽酸頭孢吡肟：注射用鹽酸頭孢吡肟： 方法方法1-1-毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）毛細(xì)管電泳法檢查特定雜質(zhì)毛細(xì)管電泳法檢查特定雜質(zhì)抑肽酶由上海藥檢所起草，參考抑肽酶由上海藥檢所起草，參考USPUSP增訂增

55、訂去丙氨酸去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶酶和去丙氨酸抑肽酶檢查項(xiàng)檢查項(xiàng)色譜條件：石英毛細(xì)管分離柱，毛細(xì)管溫度：色譜條件：石英毛細(xì)管分離柱，毛細(xì)管溫度：3030，電極液：磷，電極液：磷酸二氫鉀溶液；分離壓：酸二氫鉀溶液；分離壓：12KV12KV；波長(zhǎng)：；波長(zhǎng)：214nm214nm結(jié)果：去丙氨酸抑肽酶結(jié)果：去丙氨酸抑肽酶RTRT為為0.990.99，去丙氨酸，去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽酶抑肽酶RTRT為為0.980.98，兩相關(guān)物間分離度，兩相關(guān)物間分離度1.401.40，去丙氨酸，去丙氨酸- -抑肽酶與抑肽酶間分抑肽酶與抑肽酶間分離度離度1.241.

56、24、抑肽酶拖尾因子、抑肽酶拖尾因子1.81.8Minutes1516171819202122232425AU-0.006-0.004-0.0020.0000.0020.0040.0060.00818.35418.55418.792抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝膠電泳圖凝膠電泳圖 本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。 采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如圖所示，都只有一個(gè)條帶?？赡苁且蛛拿负陀嘘P(guān)果如圖所示，都只有一個(gè)條帶?？赡苁且蛛拿负陀嘘P(guān)物質(zhì)的分

57、子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離物質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例首次運(yùn)用首次運(yùn)用柱串聯(lián)技術(shù)柱串聯(lián)技術(shù)- -抑肽酶抑肽酶 參照參照USP32USP32用三根用三根TSKTSK柱串聯(lián)檢查高分子蛋白質(zhì)。采柱串聯(lián)檢查高分子蛋白質(zhì)。采用分子排阻色譜法，用三根色譜柱串聯(lián)（用分子排阻色譜法，用三根色譜柱串聯(lián)（TSK-TSK-G4000SWXLG4000SWXL柱）柱溫柱）柱溫3535，流速，流速1.0ml/min,1.0ml/min,二聚體二聚體RT0.9RT0.9，與主峰分離度，與主峰分離度1.41.4，主峰拖尾因子，主峰拖尾因子0.91

58、0.91。min01020304050mAU 020406080 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMM20090304000012.D) 28.522 30.036藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例柱串聯(lián)技術(shù)柱串聯(lián)技術(shù)適用于適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質(zhì)的難分離物質(zhì)，通過(guò)將一根，通過(guò)將一根SCXSCX（陽(yáng)離子交換陽(yáng)離子交換）短柱與一根）短柱與一根MGMGC C1818長(zhǎng)柱串長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。原理：原理：有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶有

59、電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于SCXSCX短柱的離子交換短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入C18C18長(zhǎng)柱中，從長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于而成功分離；然后由于MGCMGC1818長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶

60、負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開了作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開了 如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開，還可在陽(yáng)離子交換如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開，還可在陽(yáng)離子交換短柱與短柱與C C1818長(zhǎng)柱前接一根長(zhǎng)柱前接一根NHNH2 2短柱短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。 藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例首次運(yùn)用首次運(yùn)用肽圖分析技術(shù)肽圖分析技術(shù)： 根據(jù)蛋白質(zhì)、多肽的分子量大小以及氨基酸組成特根據(jù)